Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІКСДЖЕВА®

(XGEVA®)

Состав

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 70 мг деносумабу, 1 флакон(1,7 мл) содержит 120 мг деносумабу;

вспомогательные вещества: сорбит(E 420), кислота уксусная ледяная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных к белым билковоподибних частям.

Фармакотерапевтична группа. Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05В Х04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеобласта - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокласта стимулируется RANKL - главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека(IgG2), которое с высокой афинностью и специфичностью направляется и связывается из RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL/RANK и приводя к снижению количества и послаблению функции остеокласта, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуктируемую раком.

Гігантоклітинні опухоли костей характеризуются экспрессией лиганду RANK неопластическими стромальними клетками и RANK остеокластоподибними гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклитинной опухолью костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или елиминуючи остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замищуеться непролиферативной дифференцированной щильнотканинной новой костью.

Фармакодинамічні эффекты.

В клинических исследованиях фазы ІІ среди пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, которые поражают кости, подкожное(п/ш) введение препарата Іксджева® каждые 4 недели или каждые 12 недели приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей(uNTx/Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне приблизительно 80 % для uNTx/Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бифосфонатом или от исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях фазы ІІІ среднее снижение на уровне приблизительно 80 % поддерживалось для uNTx/Cr через 3 месяцы после начала лечения в 2075 пациентов с поздней стадией рака, которые получали препарат Іксджева® и не получали внутривенно бифосфонат.

Иммуногенность.

В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к препарату Іксджева®. При применении имуноферментного анализа <1 % пациента, который получал деносумаб до 3 лет, были позитивными относительно ненейтрализирующих связывающих антител без доказательств нарушенной фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости.

Эффективность и безопасность препарата Іксджева® в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг(коррекция дозы при ухудшенной функции почек) после внутривенного введения каждые 4 недели сравнивались в трех рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, которые раньше не получали внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей, : взрослые с раком молочной железы(исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь(исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации(исследование 3). Пациенты с остеонекрозом челюсти(ОНЩ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, в которых не заживились раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в ротовой полости, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не удовлетворяли критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или больше костные события(КП). В исследованиях, которые демонстрируют большую эффективность препарата Іксджева® в сравнении с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Іксджева® в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения.

Препарат Іксджева® снижал риск развития КП и развитие множественных КП(первая и следующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости(см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, которые будут поражать кости

НД - не достигнуто; ДВ - данные отсутствуют; ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП - распространенность костных событий; ВР - отношение рисков; ЗВР - снижение относительного риска; † - скорректированные р-значення представлены из исследований 1, 2 и 3(первая КП, а также конечные точки первой и следующих КП);

* - учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли через ≥ 21 день после предыдущего события;

** - включая НДРЛ(немелкоклеточный рак легких), нирковоклитинний рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак председателя и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Графика Каплана-Мейєра для времени первой КП, которая возникла во время исследования

Примечания:

n - количество рандомизированных пациентов;

* - статистически существенно для большей эффективности;

** - статистически существенно для не меньшей эффективности;

ЗК - золедронова кислота 4 мг каждые 4 недели;

Дмаб - деносумаб 120 мг каждые 4 недели.

Прогресс заболевания и общая выживаемость.

Прогресс заболевания был аналогичным в группах препарата Іксджева® и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.

Во всех трех исследованиях общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Іксджева® и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей : пациенты с раком молочной железы(отношение рисков при 95 % ДІ 0,95 [0,81; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы(отношение рисков при 95 % ДІ 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью(отношение рисков при 95 % ДІ 0,95 [0,83; 1,08]). Ретроспективный анализ в исследовании 2(пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость для 3 типов опухолей с использованием стратификации(немелкоклеточный рак легких, миеломная болезнь и другие опухоли). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Іксджева® при немелкоклеточном раку легких(отношение рисков [95 % ДІ] 0,79 [0,65; 0,95]; n =3D 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни(отношение рисков [95 % ДІ] 2,26 [1,13; 4,50]; n =3D 180) и аналогичной в группе препарата Іксджева® и золедроновой кислоты при других типах опухолей(отношение рисков [95 % ДІ] 1,08(0,90; 1,30); n =3D 894). Это исследование не контролировалось относительно прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Іксджева® и золедроновой кислоты(отношение рисков при 95 % ДІ 0,99 [0,91; 1,07]).

Влияние на боль.

Время до уменьшения боли(то есть снижение на ≥ 2 баллы от начальных значений за шкалой оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли BPI - SF) было аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post - hoc анализе комбинированных данных медиана времени к усилению боли(>4 баллов усиления за шкалой боли) у пациентов с легкой болью или без боли на выходном уровни был больше для препарата Іксджева® в сравнении с золедроновой кислотой(198 против 143 дней) (p =3D 0,0002).

Клиническая эффективность для взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклитинну опухоль костей.

Безопасность и эффективность препарата Іксджева® исследовались в двух открытых несравнительных исследованиях фазы ІІ(исследование 4 и 5), которые включали 529 пациентов из гигантоклитинними нерезектабельними опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.

Исследование 4 включало 37 взрослых пациентов из гистологически подтвержденными нерезектабельними или рецидивирующими гигантоклитинними опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологичного исследования или отсутствие прогресса при рентгенографии.

Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7 % (95 % ДІ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Іксджева®. Все 20 пациенты(100 %), которые ответили на лечение, имели ответ по гистологическим критериям. Из 15 пациентов, которые остались, 10(67 %) не показали прогресса целевой опухолевой ячейки по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 5 включало 507 взрослых или подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклитинну опухоль костей и ячейки заболевания, которые поддаются измерению.

В когорте 1(пациенты с неоперабельной ячейкой заболевания), медиана времени к прогрессу заболевания не была достигнута, 21 из 258 пациентов, которые получали лечение, имел прогресс заболевания. В когорте 2(пациенты с операбельной ячейкой заболевания, в которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями) 209 с 228 пригодных для оценки пациентов, которые получали препарат Іксджева®, не проходили хирургического лечения до 6 месяца. В целом, из 225 пациентов, в которых было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклитинних опухолей костей(лишь за исключением метастазов в легкие), в 109 операция не была проведена, в 84 - операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось в начале. Среднее время до операции сложило 261 день.

После включения 305 пациенты в исследование 4 и 5 был проведен ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. В 190 пациентов была по меньшей мере 1 часовая точка реакции на лечение, приемлемые для оценки, и они были включены в анализ(таблица 2). В целом лечение препаратом Іксджева® достигло объективного ответа опухоли в 71,6 % (95 % ДІ 64,6; 77,9) пациентов(таблица 2), оцененной с помощью определенных методов. При этом большинство ответов регистрировались с помощью уменьшения активности фтордеоксиглюкози при ПЭТ или увеличения плотности, определенной в одХ(HU) на КТ, лишь 25,1 % пациенты имели реакцию на лечение за шкалой RECIST(критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа сложило 3,1 месяца(95 % ДІ 2,89; 3,65). Среднюю длительность ответа нельзя было оценить(у четырех пациентов отмечался прогресс заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить относительно объективного ответа на лечение, 55 пациенты прошли хирургическое лечение гигантоклитинной опухоли костей, из них в 40 пациентов была полная резекция.

Таблица 2

Объективная реакция на лечение у пациентов с гигантоклитинной опухолью костей

1ДІ - точный доверительный интервал.

2RECIST 1.1: модифицированная шкала критериев оценки ответа при солидных опухолях для оценки распространенности опухоли на основе компьютерной томографии(КТ) /магнитно-резонансной томографии(МРТ).

3EORTC: модифицированная шкала критериев Европейской организации исследования и лечения злокачественных опухолей для оценки метаболического ответа с помощью позитронно-эмиссионной томографии из фтордеоксиглюкозой(ПЭТ ФДГ).

4Щільність/размер: модифицированная шкала обратных критериев Choi для оценки размера и плотности опухоли с помощью единиц Хаусфілда на основе КТ/МРТ.

Влияние на боль.

После включения 282 пациентов в исследование 5 в объединенной группе 1 и 2 когорт сообщалось о клинически существенном уменьшении сильной боли(то есть снижение на ≥ 2 баллы от исходного уровня) в 31,4 % пациентов группы риска(то есть в тех, кто имел наихудший балл за шкалой сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50 % на 5 неделе. Это послабление боли поддерживалось во всех следующих оценках. Применение обезболивания на выходном ровные к началу лечения в когорте 1 и 2 оценивалось по семибальной шкале, где 74,8 % пациенты сообщали о том, что не применяли обезболивания или применяли его умеренно(то есть балл обезболивания ≤ 2), и 25,2 % пациенты применяли сильный опиоид(то есть балл обезболивания от 3 до 7).

Деть.

Европейское агентство лекарственных средств временно воздержалось от обязательства передать результаты исследований препарата Іксджева® во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклитинних опухолей костей(см. раздел "Способ применения и дозы" для получения информации относительно применения у детей).

В исследовании 5 препарат Іксджева® оценивался в подгруппе из 18 подростков(в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклитинними опухолями костей с зрелой костной системой. Зрелость определялась за завершенным дозреванием по меньшей мере 1 трубчатой кости(например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и массы тела ≥ 45 кг. Объективный ответ наблюдался для четырех из шести приемлемых для оценки подростков в промежуточном анализе исследования 5. Согласно исследовательской оценке, все 18 подростков имели частичный ответ, стабилизацию заболевания или даже полный ответ(полный ответ у 2 пациентов, частичный, - 8 пациенты, стабилизация - 8 пациенты). Европейское агентство лекарственных средств отложило передачу окончательных результатов этого исследования.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После подкожного введения биодоступность складывала 62 %.

Биотрансформация. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и естественный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков к отдельным аминокислотам.

Выведение. У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение сывороточной концентрации деносумабу почти в 2 разы, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцы в соответствии с фармакокинетикой, не зависимой от времени. У пациентов с гигантоклитинними опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели из погрузочной дозы на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделей средний минимальный уровень колебался на меньше, чем 9 %. У пациентов, которые прекратили получать 120 мг каждые 4 недели, средний период полувыведения сложил 28 дни(диапазон 14-55 дни).

Анализ популяционной фармакокинетики не указал на клинически существенные изменения системного влияния деносумабу в равновесном состоянии в зависимости от возраста(18-87 годы), расы/этнической группы(исследованные пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы), пола или типов солидных опухолей. Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного влияния и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамични эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателя массы тела.

Линейность/нелинейность. Деносумаб отображал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорцийне увеличение влияния для доз 60 мг(или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность, вероятнее всего, связанная с важным путем выведения, опосредствованным мишенью, которая напитывается, при низких концентрациях.

Почечная недостаточность. В исследованиях деносумабу у пациентов(60 мг, n =3D 55 и 120 мг, n =3D 32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумабу; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Іксджева® мониторинг почечной функции не нужен.

Печеночная недостаточность. Не проводилось специальных исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью. В целом, моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумабу.

Пациенты пожилого возраста. Между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами в целом не наблюдалось отличий относительно безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования при участии пациентов, которые получают препарат Іксджева®, с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей и в возрасте от 65 лет выявили аналогичную эффективность и безопасность как у старших пациентов, так и у младших пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Деть. Фармакокінетичний профиль у детей не оценивался.

Данные доклинических исследований из безопасности.

Поскольку биологическая активность деносумабу у приматов специфическая, для оценки фармакодинамичних свойств деносумабу на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши(технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG - Fc и RANK - Fc.

В моделях мышей с костными метастазами эстроген рецепторпозитивного и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG - Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG - Fc сочетал с гормональной терапией(тамоксифен) или химиотерапией(доцетаксел), отмечалось дополнительное притеснение роста костных ячеек рака молочной железы, предстательной железы или рака легких соответственно. В модели мыши с индуктируемой опухолью молочной железы RANK - Fc снижал опосредствованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумабу не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал к генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумабу не оценивался в долговременных исследованиях на животных.

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системному ответу, более высокие в 2,7-15 разы, чем рекомендованная доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, дозы деносумабу, которые приводили к системному ответу, более высокие в 9 разы, чем рекомендованная доза для человека, не вызывали токсичного действия у матери или вреда для плода в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались.

В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб в течение беременности с системным влиянием, в 12 разы выше, чем доза для человека, отмечалось увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к уменьшению прочности костей, сниженный гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, которая не приводила к возникновению нежелательных эффектов, которые наблюдались, не была установлена. Через 6 месяцы после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращения к норме, не отмечалось влиянию на проризування зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей(связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для матери к родам; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом, замедления ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.

У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL(технология knock - in mice) и поддавались транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли в сравнении с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного влияния.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с притеснением дозревания молочных желез(лобуло-альвеолярний развитие желез во время беременности) и демонстрировали нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, послабления роста костной ткани, нарушения зон роста и отсутствие проризування зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушения зон роста и отсутствие проризування зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично оборотными потом отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, которые получали деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 разы(доза 10 и 50 мг/кг) выше клинической дозы, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять проризування зубов.

Клинические характеристики

Показание

Предупреждение костных событий(патологический перелом, облучение костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.

Лечение взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклитинну опухоль костей, которая не может быть удалена или если хирургическая резекция, вероятнее всего, приведет к тяжелым последствиям.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Нелеченая гипокальциемия тяжелой степени(см. раздел "Особенности применения").

Поражение после стоматологических или хирургических вмешательств в ротовой полости, что не заживляются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Іксджева® применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случаях предыдущего лечения бифосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумабу(N- телопептид мочи с поправкой на креатинин, uNTx/Cr) при одновременном применении химиотерапии та/або гормональной терапии или при предыдущем внутривенном введении бифосфонату.

Особенности применения

Добавление кальцию и витамину D. Добавление кальцию и витамину D необходимо для всех пациентов, за исключением случаев гиперкальциемии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гіпокальціємія. Существующую гипокальциемию необходимо корректировать к началу лечение препаратом Іксджева®. Гіпокальціємія может возникнуть в любое время в течение лечения препаратом Іксджева®. Мониторинг уровней кальция следует проводить перед введением начальной дозы препарата Іксджева®, в течение двух недель после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемию(см. раздел "Побочные реакции" для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска появления гипокальциемии или в иных случаях в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты должны сообщать о симптомах, которые указывают на гипокальциемию. Если гипокальциемия возникает во время лечения препаратом Іксджева®, может возникнуть потребность в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинге уровней кальция.

В период писляреестрацийного приложения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемию(включая летальные случаи) (см. раздел "Побочные реакции"), при этом большинство случаев возникали в течение первых недель от начала лечения, но могли возникать и позже.

Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв) или пациенты на диализе принадлежат к группе риска развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего подъема уровня паратиреоидного гормона увеличивается с увеличением степени почечной недостаточности. Постоянный мониторинг уровней кальция особенно важен для этих пациентов.

Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти(ОНЩ) возникал у пациентов, которые получали препарат Іксджева®. В клинических исследованиях частота ОНЩ была выше при более длительном влиянии препарата(см. раздел "Побочные реакции").

ОНЩ также диагностировался после лечения препаратом Іксджева®, при этом большинство случаев возникали в течение 5 месяцев после введения последней дозы.

При оценке риска развития ОНЩ у пациента следует иметь в виду такие факторы риска :

· эффективность лекарственного средства, которое вызывает торможение костной резорбции(высший риск в случае применения сильнодействующих лекарственных средств), путь введения(высший риск в случае парентерального введения) и суммарная доза лекарственных средств, которые применяли для торможения костной резорбции;

· рак, сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатия, инфекция), тютюнопалиння;

· сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия председателя и шеи;

· плохая гигиена ротовой полости, заболевания пародонта, зубные протезы, которые плохо прилегают, наличие стоматологического заболевания, инвазийне стоматологическое вмешательство, например удаление зуба.

Для пациентов с факторами риска ОНЩ необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза-риск перед началом терапии препаратом Іксджева®.

Рекомендуется стоматологический обзор с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальная оценка соотношения польза-риск перед началом применения препарата Іксджева®. Препарат Іксджева® нельзя начинать применять пациентам с активными заболеваниями зубов или челюстей, которые требуют хирургического вмешательства, или пациентам, которые еще не выздоровели после хирургического вмешательства в ротовой полости.

Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену ротовой полости, проходить периодические стоматологические обзоры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, такие как подвижность зубов, боль или отек, язвы, которые не заживляются или прорываются, во время лечения препаратом Іксджева®. Пациенты должны ознакомиться с инструкцией для применения лекарственного средства для получения информации относительно симптомов ОНЩ.

Во время лечения препаратом Іксджева® пациенты по возможности должны избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, в которых развился ОНЩ во время лечения препаратом Іксджева®, стоматологическое хирургическое вмешательство может ухудшить заболевание. План ведения отдельных пациентов из ОНЩ должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ. Временное прекращение лечения препаратом Іксджева® необходимо рассматривать к моменту завершения болезни и в случае возможности уменьшать провоцирующие факторы.

Атипичные переломы бедра. Об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов, которые получали препарат Іксджева® (см. раздел "Побочные реакции"). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или при ее отсутствии в субтрохантерний или диафизарному участку бедра. Специфические результаты рентгенологического исследования характеризуют эти явления. Также об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями(такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных фармацевтических средств(например бифосфонатив, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бифосфонатив, часто являются билатеральными; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, которые получают деносумаб, с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Нужно рассмотреть отмену препарата Іксджева® для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра во время оценки пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск. Во время лечения препаратом Іксджева® пациентам необходимо рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, кульшовому суставе или паховом участке. Пациенты с такими симптомами должны проверяться на наличие неполного перелома бедра.

Другие патологии. Пациенты, которые получают препарат Іксджева®, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, которые содержат деносумаб(в связи с остеопорозом).

Пациенты, которые получают препарат Іксджева®, не должны одновременно применять бифосфонати.

Злокачественность гигантоклитинной опухоли или прогресса метастазированием возникает нечасто и является известным риском у пациентов с гигантоклитинной опухолью костей. Необходимо проводить контроль пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолиза. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественности у пациентов с гигантоклитинной опухолью костей, которые получают препарат Іксджева®.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Препарат Іксджева® содержит сорбит. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять препарат Іксджева®.

Гіперкальціємія после прекращения применения препарата у пациентов с костной системой, которая растет. сообщалось о клинически существенную гиперкальциемию у пациентов, что возникала через промежуток времени от недель до месяцев после прекращения применения препарата, у пациентов которые на время начала лечения препаратом Іксджева® имели костную систему, которая растет. Пациентов нужно контролировать относительно симптомов и признаков гиперкальциемии, а также проводить соответствующее лечение.

Применение в период беременности и кормления груддю

Беременность. Отсутствующие достаточные данные относительно применения препарата Іксджева® у беременных женщин. Репродуктивная токсичность была показана в исследовании на яванских макаках, которые получали экспозицию AUC деносумабом во время беременности в 12 разы выше, чем его экспозиция при дозировании для человека(см. подразделение "Данные доклинических исследований из безопасности").

Препарат Іксджева® не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются методами контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременностей в процессе лечения препаратом Іксджева® и по меньшей мере в течение 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Іксджева® вероятнее всего будут сильнее во время второго и третьего триместру беременности, поскольку моноклональные антитела более свободно проходят через плаценту в линейном порядке с развитием беременности, при этом наибольшее количество проходит во время третьего триместру.

Грудное выкармливание. Неизвестно, или выводится деносумаб с грудным молоком человека. Исследования на мышах с нокаутним геном показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на дозревание молочных желез, приводя к нарушенной лактации после родов(см. подразделение "Данные доклинических исследований из безопасности"). Необходимо принять решение об отказе от грудного выкармливания или отказе от препарата Іксджева®,, учитывая пользу грудного выкармливания для новорожденного/ребенка, который находится на грудном выкармливании, и польза лечения препаратом Іксджева® для женщины.

Репродуктивная функция. Даны относительно влияния деносумабу на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямых или непрямых вредных влияний на репродуктивную функцию(см. подразделение "Данные доклинических исследований из безопасности").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Іксджева® не имеет влияния или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Необходимое ежедневное добавление к рациону питания по меньшей мере 500 мг кальция и 400 МО витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии(см. раздел "Особенности применения").

Предупреждение костных событий у взрослых с метастазами солидных опухолей в кости. Рекомендованная доза препарата Іксджева® для предупреждения костных событий представляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в участок бедра, брюшной стенки или плеча.

Гігантоклітинна опухоль костей. Рекомендованная доза препарата Іксджева® для лечения гигантоклитинной опухоли костей представляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в участок бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг на 8 и 15 дни лечение в течение первого месяца лечения.

Пациенты в исследовании фазы ІІ, которым была проведена полная резекция гигантоклитинной опухоли костей, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции согласно протоколу исследования.

Необходимо проводить оценку пациентов с гигантоклитинной опухолью костей на регулярной основе, чтобы определить, или продолжают они извлекать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, которое контролируется препаратом Іксджева®, эффект от прерывания или временного прекращения лечения не оценивался, однако ограниченные даны для этих пациентов не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы(см. подразделение "Фармакокинетика"). Опыт применения пациентам на диализе или пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина <30 мл/хв) ограничен(см. раздел "Особенности применения" для получения рекомендаций относительно проверки уровня кальция).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность деносумабу не исследовались у пациентов с печеночной недостаточностью(см. подразделение "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста(возраст ≥ 65 годы). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста(см. подразделение "Фармакокинетика").

Способ применения. Для подкожного введения. Препарат Іксджева® следует применять под надзором врача.

Перед введением препарата Іксджева® раствор необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых билковоподибних частей. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет. Не стряхивать. Во избежание дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть к комнатной температуре(до 25 °C). Препарат вводится медленно. Вводить все содержимое флакона. Для введения деносумабу рекомендуется игла калибра 27. Не вводить иглу в флакон повторно.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Лечение подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклитинну опухоль костей, которая не может быть удалена или если хирургическая резекция, вероятнее всего, приведет к тяжелым последствиям, : доза аналогична дозе для взрослых.

Препарат Іксджева® не рекомендуется для применения детям возрастом менее 18 лет, кроме подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклитинну опухоль костей.

Безопасность и эффективность препарата Іксджева® не оценивались у детей возрастом менее 18 лет, за исключением подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклитинну опухоль костей.

Притеснение лиганду RANK/RANK(RANKL) (лиганд рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа В) в исследованиях на животных сочетало с притеснением роста костей и отсутствием проризування зубов, и эти изменения были частично оборотными после прекращения притеснения RANKL(см. подразделение "Данные доклинических исследований из безопасности").

Передозировка

Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат Іксджева® вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности.

Общий профиль безопасности является однообразным при всех утвержденных показаниях.

Часто сообщалось о гипокальциемию, что возникала после введения препарата Іксджева®, главным образом в течение первых двух недель. Гіпокальціємія могла быть тяжелой и симптоматической(см. раздел "Описание отдельных побочных реакций"). Как правило, снижение уровней кальция в сыворотке крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальцию и витамину D. Самой частой побочной реакцией при применении препарата Іксджева® была скелетно-мышечная боль.

Безопасность препарата Іксджева® оценивалась в:

· 5931 пациент с поздними стадиями злокачественных опухолей с привлечением костей, данные о которых были получены в клинических исследованиях с активным контролем, которые изучали эффективность и безопасность препарата Іксджева® в сравнении с золедроновой кислотой для предупреждения возникновения костных событий;

· 523 пациентов с гигантоклитинной опухолью костей в клинических исследованиях в одной группе, которые определяли эффективность и безопасность препарата Іксджева®.

Побочные реакции, определенные в этих клинических исследованиях и в во время писляреестрацийного приложения, представлены в таблице 3.

Табличный перечень побочных реакций.

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в трех клинических исследованиях фазы ІІІ и двух клинических исследованиях фазы ІІ(см. таблицу 3), : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000) и очень редко(< 1/10000). В каждой группе за частотой возникновения и классом системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, которые будут поражать кости, или с гигантоклитинной опухолью костей

1 См. подразделение "Описание отдельных побочных реакций".

2 См. подразделение "Другие особенные группы пациентов".

Описание отдельных побочных реакций.

Гіпокальціємія. В трех клинических исследованиях фазы ІІІ с активным контролем за участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемию сообщалось в 9,6 % пациентов, которые получали препарат Іксджева®, и в 5,0 % пациентов, которые получали золедронову кислоту. Снижение 3 степени уровней сывороточного кальция возникало в 2,5 % пациентов, которые получали препарат Іксджева®, и в 1,2 % пациентов, которые получали золедронову кислоту. Снижение 4 степени уровней сывороточного кальция возникало в 0,6 % пациентов, которые получали препарат Іксджева®, и в 0,2 % пациентов, которые получали золедронову кислоту(см. раздел "Особенности применения").

В двух клинических исследованиях фазы ІІ с одной группой среди пациентов с гигантоклитинной опухолью костей о гипокальциемию сообщалось в 5,7 % пациентов. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.

В период писляреестрацийного приложения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемию(включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгацию интервала QT, тетанию, судороги и нарушения психического состояния(включая кому) (см. раздел "Особенности применения"). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию и ригидность мышц, мышечные посмикування, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти(ОНЩ). Пациенты с ОНЩ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активными заболеваниями зубов или челюстей, которые требуют хирургического вмешательства, ранами после стоматологического вмешательства/вмешательства в ротовой полости, которые не зажили, или пациенты с любыми запланированными инвазивными стоматологическими вмешательствами исключались из клинических исследований.

В первичных фазах лечения трех активно контролируемых клинических исследований фазы ІIІ среди пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЩ был подтвержден в 1,8 % пациентов, которые получали препарат Іксджева® (среднее влияние 12,0 месяцы; диапазон 0,1 - 40,5), и в 1,3 % пациентов, которые получали золедронову кислоту. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным ОНЩ в большинстве(81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена ротовой полости та/або установления зубных протезов. К тому же большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию. Исследования среди пациентов с раком молочной железы или простаты включали расширенную фазу лечения препаратом Іксджева® (среднее общее влияние 14,9 месяца; диапазон 0,1 - 67,2). ОНЩ был подтвержден в 6,9 % пациентов с раком молочной железы или простаты во время расширенной фазы лечения. Откорректирована для показателя пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЩ сложила 1,1 % во время первого года лечения, 3,7 % во время второго года и 4,6% в дальнейшие годы. Медиана времени к возникновению ОНЩ сложила 20,6 месяца(диапазон: 4-53).

В двух клинических исследованиях фазы ІІ с одной группой пациентов с гигантоклитинной опухолью костей ОНЩ возник в 2,3 % (12 с 523) пациентов, которые получали препарат Іксджева® (среднее общее влияние 20,3 месяца; диапазон 0-83,4). Откорректирована для показателя пациент-год частота возникновения случаев ОНЩ сложила 0,2 % в течение первого года лечения и 1,7 % в течение второго года. Медиана времени к возникновению ОНЩ сложила 19,4 месяца(диапазон 11-40). По продолжительности влияния существует недостаточно данных для оценки риска ОНЩ через 2 годы лечения у пациентов с гигантоклитинной опухолью костей.

В фазе ІІІ плацебо контролируемого клинического исследования с удлинением фазы лечения для оценки применения препарата Іксджева® с целью предупреждения метастазов в кости у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы(пациенты, для которых препарат Іксджева® не показан для применения) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечение, откорректированная для показателя пациент-год частота подтвержденного ОНЩ представляла 1,1 % в течение первого года лечения, 3,0 % - в течение второго года и 7,1 % - в следующие годы.

Реакции повышенной чувствительности, связанные с приемом препарата. В условиях писляреестрацийного приложения у пациентов, которые получали препарат Іксджева®, сообщалось о явлениях повышенной чувствительности, включая редкие явления анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, которые получали деносумаб, редко сообщалось об атипичных переломах бедра(см. раздел "Особенности применения").

Скелетно-мышечная боль. В условиях писляреестрацийного приложения о скелетно-мышечной боли, включая тяжелые случаи, сообщалось у пациентов, которые получали препарат Іксджева®. В клинических исследованиях о скелетно-мышечной боли очень часто сообщалось в группах деносумабу и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата исследование это приводило нечасто.

Деть. Препарат Іксджева® изучался в открытом исследовании, которое включало 18 подростков с зрелой костной системой, которые имели гигантоклитинну опухоль костей. На основе этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным профилю для взрослых.

Другие особенные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина <30 мл/хв) или пациентов на диализе наблюдался высший риск развития гипокальциемии при отсутствии кальциевых добавок. Риск развития гипокальциемии во время лечения препаратом Іксджева® растет с увеличением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании при участии пациентов без поздней стадии рака в 19 % пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина <30 мл/хв) и у 63 % пациентов, которые были на гемодиализе, возникала гипокальциемия, невзирая на прием кальциевых добавок. Общая частота возникновения клинически существенной гипокальциемии сложила 9 %.

Сопутствующие подъемы уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, которые получали препарат Іксджева® и имели почечную недостаточность тяжелой степени или были на диализе. Мониторинг уровней кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью(см. раздел "Особенности применения").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность продолжать наблюдать за соотношением пользы и риска применения лекарственного средства. Необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему.

Несовместимость

Поскольку исследования относительно совместимости с другими средствами не проводились, это лекарственное средство нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После исключения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Срок пригодности после исключения из холодильника - 30 дни.

Упаковка. По 1,7 мл(70 мг/мл) раствора для инъекций в флаконе, который изготовлен из стекла типа И(отвечает требованиям Европейской фармакопеи) из фторполимерной ламинируемой эластомерной пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышкой.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Амджен Европа Б.В./Amgen Europe B.V.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды/

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, the Netherlands.