Рениаль®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕНІАЛЬ®

(RENIAL)

Состав

действующее вещество: еплеренон;

1 таблетка содержит еплеренону в перечислении на 100 % вещество 25 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; гипромелоза; натрию лаурилсульфат; тальк; магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, макрогол 400; полисорбат 80; титану диоксид(Е 171); железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки бежевого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с надписью "25" или "50" с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтична группа.

Калійзберігаючі диуретики. Антагонисты альдостерону. Еплеренон.

Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Еплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам сравнительно с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Еплеренон препятствует связыванию рецепторов из альдостероном - важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая участвует в регулировании артериального давления и задействован в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение еплеренону приводит к стойкому повышению уровня ренину и альдостерону в сыворотке крови, которая совпадает с притеснением пути негативного обратного влияния альдостерону на секрецию ренину. Повышение активности ренину в плазме и уровней альдостерону в крови, что возникают в результате, не приводит к притеснению действия еплеренону.

Имеются даны, что добавление еплеренону к стандартной схеме лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью(класс II - IV за классификацией NYHA) приводит к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерону. Аналогично и другие данные подтверждают повышение уровней альдостерону и блокирование рецепторов до минералокортикоидов.

Есть информация, что еплеренон снижает риск летального следствия преимущественно за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Отсутствующие даны относительно влияния еплеренону на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

Фармакокинетика. Поглощение и распределение. Абсолютная биодоступность еплеренону неизвестна. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается приблизительно через 2 часы. Максимальная концентрация в плазме(Cmax) и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее пропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения. Еда не влияет на абсорбцию препарата. Еплеренон связывается с белками плазмы приблизительно на 50 % и главным образом связывается из альфа-1-кислими гликопротеинами. Мнимый объем распределения еплеренону в равновесном состоянии расценивают как таковой, что равняется 50 ± 7 л. Еплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Метаболизм и выведение. Метаболизм еплеренону преимущественно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено никаких активных метаболитив еплеренону. Меньше чем 5 % дозы еплеренону выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата приблизительно 32 % дозы были выведены из организма с калом, и приблизительно 67 % - с мочой. Период полувыведения еплеренону представляет около 3‑5 часов. Мнимый клиренс из плазмы равняется приблизительно 10 л/часами

Применение особенным группам пациентов.

Возраст, пол и раса. Значительных отличий в фармакокинетике еплеренону при приеме в дозе 100 мг у мужчин и женщин выявлено не было. У пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax(22 %) и AUC(45 %) сравнительно с более молодыми пациентами(18-45 годы). У пациентов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax более низкая на 19 %, а AUC - на 26 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии повышаются на 38 % и 24 % соответственно. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели ниже на 26 % и 3 % соответственно. Корреляции между клиренсом еплеренону в плазме и клиренсом креатинина не установлены. Еплеренон не удаляется при гемодиализе(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. При применении еплеренону в дозе 400 мг у пациентов с умеренными поражениями печенки(класс В за классификацией Чайлд-П'ю) Cmax и AUC еплеренону в равновесном состоянии повышаются на 3,6 % и 42 % соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью(классы II - IV за классификацией NYHA) значения Cmax и AUC в равновесном состоянии на 38 % и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Есть данни, что клиренс еплеренону у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показание. Дополнение к стандартному лечению с применением блокаторов беты с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности потом недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA и дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка ≤ 30 %).

Противопоказание.

- Гиперчувствительность к еплеренону или к любому из вспомогательных веществ;

- уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения;

- почечная недостаточность тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв/1,73 м2);

- печеночная недостаточность тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлд-П'ю);

- лечение калийзберигаючими мочегонными препаратами, калиевмисними добавками или мощными ингибиторами CYP3A4(например итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- одновременное применение еплеренону в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Калійзберігаючі мочегонные препараты и калиевмисни добавки. Еплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийзберигаючи мочегонные препараты и калиевмисни добавки через повышенный риск развития гиперкалиемии(см. раздел "Противопоказания"). Под воздействием калийзберигаючих мочегонных препаратов также может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендовано осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например у пациентов пожилого возраста. Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Литий. Исследований взаимодействия еплеренону с литием не проводили. Вместе с тем, имеются даны, что у пациентов, которые получают литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, наблюдаются случаи токсичного действия лития(см. раздел "Особенности применения"). Следует избегать одновременного применения еплеренону и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут повлечь нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения еплеренону и циклоспорина или такролимусу. При необходимости назначения циклоспорина и такролимусу во время лечения еплереноном рекомендовано тщательным образом контролировать уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечения НПЗП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, которые входят в группу высокого риска(пожилой возраст та/або обезвоживание). Пациентам, которые получают еплеренон и НПЗП, к началу лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать их функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприму и еплеренону повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек.

Альфа-1-блокатори(например празозин, альфузозин). При комбинировании альфа-1-блокаторів и еплеренону существует возможность усиления гипотензивного действия та/або возникновения ортостатической гипотензии. В случае одновременного приложения альфа-1-блокаторів следует контролировать клиническое состояние пациентов относительно ортостатической гипотензии.

Трициклічні антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных средств и еплеренону потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и еплеренону существует возможность послабления гипотензивного действия в результате задержки жидкости и натрия.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Еплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4, а также субстратом или ингибитором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции(AUC) дигоксина при одновременном приложении из еплереноном растет на 16 % (90 % ДІ: 4-30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетичних взаимодействий из варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетичних исследований с образцами-субстратами CYP3A4(то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетичних взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и еплеренону.

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 : при одновременном применении еплеренону и препаратов, которые подавляют активность фермента CYP3A4, возможное развитие выраженных фармакокинетичних взаимодействий. Под воздействием мощного ингибитора CYP3A4(кетоконазол 200 мг 2 разы на сутки) AUC еплеренону увеличивается на 441 % (см. раздел "Противопоказания"). Противопоказанное одновременное применение еплеренону и мощных ингибиторов CYP3A4(кетоконазолу, итраконазолу, ритонавиру, нелфинавиру, кларитромицину, телитромицину и нефазадону) (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводит к выраженным фармакокинетичних взаимодействий с повышением уровней AUC на 98-187 %. Соответственно, при одновременном назначении еплеренону и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза еплеренону не должна превышать 25 мг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение еплеренону и зверобою(мощный индуктор CYP3A4) приводит к снижению AUC еплеренону на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4(таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC еплеренону. Через риск снижения эффективности еплеренону не рекомендовано применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел "Особенности применения").

Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетичного исследования, при одновременном применении еплеренону и антацидных препаратов выраженных взаимодействий не предусматривается.

Особенности применения

Гиперкалиемия. Во время лечения еплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможное развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и во время изменения дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендовано проводить периодический контроль, особенно у пациентов, которые входят в группу риска возникновения гиперкалиемии(таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы") и пациенты с сахарным диабетом). После начала лечения еплереноном не рекомендовано использовать калиевмисни добавку через повышенный риск развития гиперкалиемии. Снижение дозы еплеренону приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Существуют данные, что дополнительное назначение гидрохлоротиазиду во время лечения еплереноном компенсирует повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении еплеренону в комбинации с ингибитором АПФ та/або блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.

Еплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек(в том числе с диабетической микроальбуминуриею) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Еплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печенки. У пациентов с легкими и умеренными нарушением функции печенки(классы А и В за классификацией Чайлд-П'ю) повышения уровня калия сыворотки крови свыше 5,5 ммоль/л не происходит. Такие пациенты нуждаются контроля уровней электролитов. Применения еплеренону для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, потому еплеренон противопоказанный к применению таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Индукторы CYP3A4. Одновременное назначение еплеренону и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литий, циклоспорин, такролимус не следует назначать во время лечения еплереноном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза. В состав препарата входит лактоза, потому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами(непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Адекватных данных относительно применения еплеренону беременным женщинам нет. Назначать еплеренон беременным следует с осторожностью.

Кормление груддю. Неизвестно, или еплеренон проникает в грудное молоко человека после перорального приложения. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, не исследован, следует принять клиническое решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения применения препарата в зависимости от важности препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния еплеренону на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводили. Еплеренон не вызывает сонливость или нарушение когнитивных функций, но во время управления автотранспортом или при работе с другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы

Препарат существует в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата представляет 50 мг.

Еплеренон можно принимать как с едой, так и независимо от приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная пидтримуюча доза еплеренону представляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу ниже). Лечение еплереноном обычно необходимо начинать через 3-14 сутки после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса(хронической) за классификацией NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса за классификацией NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови(см. таблицу ниже и раздел "Особенности применения").

Пациентам, в которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечения еплереноном(см. раздел "Противопоказания").

Уровень калия в сыворотке следует определять к началу лечения еплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови позже в течение лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.

После временной отмены еплеренону через повышение уровня калия до ³ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз на 2 дни после снижения концентрации калия до уровня ниже 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет потребности в коррекции начальной дозы препарата. В связи с вековым снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться в случае наличия сопутствующего заболевания, которое сопровождается повышением системной экспозиции препарата, в частности нарушение функций печенки легкой и умеренной степени. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции почек.

Пациенты с легким нарушением функции почек не нуждаются коррекции начальной дозы. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения") и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина 30-60 мг/мл) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз на 2 дни и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия(см. таблицу выше). Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Опыт относительно применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов еплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, которые превышают 25 мг на сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, не исследовали.

Еплеренон противопоказанный пациентам с тяжелыми поражениями почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Еплеренон не удаляется из организма с помощью диализа.

Нарушение функций печенки.

Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печенки не нуждаются коррекции начальной дозы, однако в результате повышения уровня системной экспозиции еплеренону этой категории пациентов и особенно пациентам пожилого возраста рекомендовано проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированное приложение.

В случае одновременного приложения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4(например амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение еплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть. Нет данных относительно применения еплеренону детям, потому применение лекарственного средства этой группе пациентов не рекомендованное.

Передозировка. Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой еплеренону у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Еплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Еплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать пидтримуюче лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы за системами органов и частотой возникновения.

Инфекции и инвазия : часто - инфекция; нечасто - пиелонефрит, фарингит.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : нечасто - эозинофилия.

Расстройства эндокринной системы : нечасто - гипотиреоз.

Расстройства метаболизма и пищеварения : часто - гиперкалиемия(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"); нечасто - гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Расстройства со стороны психики: нечасто - бессонница.

Расстройства нервной системы : часто - головокружение, обморок; нечасто - головная боль, гипоестезия.

Расстройства со стороны сердца: часто - инфаркт миокарда; нечасто - левожелудочковая недостаточность, фибрилляция передсердь, тахикардия.

Расстройства со стороны сосудистой системы: часто - гипотония; нечасто - тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - кашель.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : часто - диарея, тошнота, запор; нечасто - блюет, вздутие живота.

Расстройства кожи и подкожных тканей : часто - сыпь, зуд; часто - гипергидроз; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто - мышечные спазмы, боль в костно-мышечной системе; нечасто - боль в спине.

Расстройства в работе почек и мочевыводящих путей : часто - нарушение функции почек(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Расстройства со стороны печенки и желчевыводящих путей : нечасто - холецистит.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата : нечасто - астения, недомогание.

Лабораторные исследования: часто - повышение мочевины крови; нечасто - повышение уровня креатинина, снижения количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышения уровня глюкозы крови.

Срок пригодности. 3 годы из даты изготовления in bulk.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського 139.