Ремикейд®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕМИКЕЙД®

(REMICADE®)

Состав:

действующее вещество: infliximab;

1 флакон содержит 100 мг инфликсимаба;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат моногидрат; натрию дигидрофосфат дигидрат; сахароза; полисорбат 80.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок ‒ твердое тело белого цвета, без признаков растворение, свободное от посторонних включений.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресанти. Ингибиторы фактора некроза пухлини-альфа(TNFα). Код АТХ L04A B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Инфликсимаб является гибридным мышино-человеческим(IgGl) моноклональным антителом с высокой афинностью как к растворимым, так и трансмембранных форм фактора некроза опухоли α (TNFα), но не способно нейтрализовать лимфотоксин α (TNFβ).

Фармакодинамічні эффекты.

Инфликсимаб подавляет функциональную активность TNFα в широком спектре биологических проб in vitro. Инфликсимаб предотвращал развитие полиартрита в результате конституциональной экспрессии человеческого TNFα у трансгенных мышей, и в случае применения в начале болезни давал возможность вылечить пораженные суставы. In vivo инфликсимаб быстро формирует стабильные комплексы с человеческим TNFα, что сопровождается потерей биологической активности TNFα.

В суставах больных ревматоидным артритом были выявлены повышенные концентрации TNFα, что соотносились с повышенной активностью заболевания. У пациентов с ревматоидным артритом лечения инфликсимабом уменьшало инфильтрацию клеток воспаления в участки сустава, пораженные воспалением, а также экспрессию молекул, которые опосредствуют клеточную адгезию, хемоатракцию и деградацию тканей. Результатами лечения были снижения уровней интерлейкина 6(IL - 6) и С-реактивного белка(CRP) в сыворотке крови, а также повышение уровня гемоглобина у больных ревматоидным артритом. Существенного снижения числа лимфоцитов периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию сравнительно с ответом клеток нелеченых пациентов in vitro замечено не было. У больных псориазом инфликсимаб уменьшал эпидермальное воспаление и нормализовал кератиноцитну дифференциацию в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом краткосрочное применение препарата уменьшало количество Т-клітин и сосудов в синовиальний оболочке и участках кожи, пораженных псориазом.

Гистологический анализ биоптатив толстого кишечнику, полученный к лечению и через 4 недели после применения инфликсимаба, продемонстрировал существенное уменьшение TNFα. Лечение пациентов с болезнью Крона также было связано с существенным уменьшением С-реактивного белка(CRP). Общее количество лейкоцитов периферической крови после лечения инфликсимабом почти не изменялись, хотя наблюдалась тенденция к нормализации уровней лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. У пациентов, которые получали инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови(РВМС) на стимуляцию не снижался сравнительно с нелечеными пациентами, не наблюдалось значительных изменений секреции цитокинов стимулируемыми мононуклеарными клетками периферической крови. Анализ биоптатив мононуклеарных клеток собственной пластинки слизистой оболочки кишечнику показал, что лечение инфликсимабом уменьшает количество клеток, способных к экспрессии TNFα и интерферону-γ. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что лечение инфликсимабом уменьшает инфильтрацию зажигательных клеток и присутствие маркеров воспаления в пораженных участках кишечнику. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишечнику пациентов после лечения инфликсимабом.

Фармакокинетика.

Одноразовые внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1 или 3, или 5, или 10, или 20 мг/кг массы тела сопровождалось дозопропорцийним увеличением максимальной сывороточной концентрации(Смах) и площади под кривой "концентрация-время"(AUC). Объем распределения в равновесном состоянии(Vd) (среднее значение Vd ‒ от 3 до 4,1 л) не зависел от дозы и показал, что инфликсимаб распределяется преимущественно в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени не выявлены. Пути выведения инфликсимаба не определены. Неизмененного инфликсимаба в моче выявлено не было. Существенных отличий в клиренсе или объеме распределения инфликсимаба в зависимости от возраста или массы тела у пациентов с ревматоидным артритом продемонстрировано не было. Фармакокинетику инфликсимаба у пациентов пожилого возраста и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не исследовали.

После введения одноразовых доз по 3, 5 и 10 мг/кг средние значения Сmax представляли 77, 118 и 277 мкг/мл соответственно, а средний конечный период полувыведения - 8-9,5 дня. В большинстве пациентов инфликсимаб в сыворотке крови оказывался по меньшей мере в течение 8 недель после применения одноразовой рекомендованной дозы 5 мг/кг при болезни Крона и пидтримуючих доз по 3 мг/кг каждые восемь недель при ревматоидном артрите.

При многократном применении инфликсимаба(5 мг/кг на 0, 2 и 6 недели пациентам с болезнью Крона с образованием фистул, 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недели пациентам с ревматоидным артритом) отмечалась легкая кумуляция препарата в сыворотке крови после второй дозы. В дальнейшем клинически важной кумуляции инфликсимаба не наблюдалось. В большинстве пациентов с болезнью Крона с образованием фистул инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель(диапазон 4-28 недели) после применения в соответствии с режимом лечения.

Деть в возрасте от 2 месяцев до 17 лет.

Анализ фармакокинетики у данной категории пациентов по данным исследований больных язвенным колитом(N=3D60), болезнь Крона(N=3D112), ювенильный ревматоидный артрит(N=3D117) и синдром Кавасаки(N=3D16) выявил нелинейную зависимость концентрации инфликсимаба от массы тела. После применения 5 мг/кг Ремикейду® каждые 8 недели ожидаемая средняя равновесная концентрация инфликсимаба(площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии, AUCss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет была приблизительно на 20 % ниже, чем у взрослых. Ожидается, что медиана AUCss у детей в возрасте от 2 до 6 лет будет приблизительно на 40 % меньше, чем у взрослых, хотя количество пациентов, данные которых это подтверждают, ограничено.

Клинические характеристики.

Показание.

Ревматоидный артрит

Ремикейд® в комбинации из метотрексатом показан для послабления симптомов и улучшения функционального статуса взрослым пациентам:

· с заболеваниями в активной форме при неэффективности лечения базовыми протиревматичними препаратами(БПРП), которые модифицируют течение болезни, включая метотрексат;

· с заболеванием в тяжелой, активной или прогрессирующей форме, которым раньше не проводили лечения метотрексатом или другими базовыми протиревматичними препаратами(БПРП), которые модифицируют течение болезни.

У таких пациентов наблюдалось уменьшение скорости прогресса поражения суставов по результатам рентгенологического обследования.

Болезнь Крона

Ремикейд® показан взрослым пациентам для:

· лечение болезни Крона в активной форме от среднего к тяжелой степени при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению полного и соответствующего курса терапии с применением кортикостероидов та/або иммунодепрессантов;

· лечение болезни Крона в активной форме с образованием фистул при отсутствии ответа на полный и соответствующий курс стандартной терапии(включая антибиотики, дренаж и терапию иммунодепрессантами).

Болезнь Крона у детей

Лечение болезни Крона в тяжелой активной форме у детей в возрасте от 6 до 17 лет при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы и первичную диету. Применение препарата Ремикейд® проводилось только в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией.

Язвенный колит

Лечение активной формы язвенного колита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин(6-МР) или азатиоприн(AZA).

Язвенный колит у детей

Лечение активной формы язвенного колита тяжелой степени у детей в возрасте от 6 до 17 лет при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин(6-МР) или азатиоприн(AZA).

Анкілозивний спондилоартрит

Лечение активной формы анкилозивного спондилоартрита тяжелой степени у взрослых при отсутствии ответа на терапию стандартными препаратами.

Псориатический артрит

Лечение псориатического артрита в активной и прогрессирующей формах у взрослых пациентов при неэффективности лечения базовыми протиревматичними препаратами(БПРП), которые модифицируют течение болезни. Ремикейд® показан:

· в комбинации из метотрексатом;

· как монотерапию пациентам с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями к применению метотрексату.

По результатам рентгенологического обследования наблюдалось улучшение функционального статуса пациентов с псориатическим артритом и уменьшения скорости прогресса периферического поражения суставов у пациентов из полиартикулярними симметричными подтипами заболевания.

Псориаз

Лечение бляшкоподибного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к применению других видов системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА-терапію.

Противопоказание.

Наличие в анамнезе реакций повышенной чувствительности к инфликсимабу(см. раздел "Побочные реакции"), другим мышиным белкам или любым вспомогательным веществам препарата.

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сердечная недостаточность средней и тяжелой степени(NYHA III/IV) (см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими врачебными средствам и другие виды взаимодействий.

Исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводили.

У больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексату и других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и повышает уровень его концентрации в крови. Однако результаты являются неточными из-за ограниченности методов, которые используются для анализа сывороточных уровней инфликсимаба и антител против инфликсимаба.

Кортикостероиды не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Одновременное применение Ремикейду® и других биологических лекарственных средств, предназначенных для лечения тех же заболеваний, что и Ремикейд®, например, анакинри или абатацепта, не рекомендованное(см. раздел "Особенности применения").

Не рекомендуется одновременное применение Ремикейду® и проведение вакцинаций живыми вакцинами. Не рекомендуется применять живые вакцины младенцам, чьи матери лечились инфликсимабом в период беременности, в течение по меньшей мере 6 месяцы после рождения(см. раздел "Особенности применения").

Не рекомендуется одновременное применение возбудителей инфекций с терапевтической целью и Ремикейду® (см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность.

Ремикейд® может вызывать развитие острых реакций, связанных с инфузией, включая анафилактический шок, и аллергических реакций замедленного типа(см. раздел "Побочные реакции").

Реакции, связанные с инфузией, включительно с анафилактическими реакциями, могут наблюдаться во время инфузии(через несколько секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. В случае развития острой реакции, связанной с инфузией, введение препарата следует немедленно прекратить. Лекарственные средства(например, адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды), аппарат для искусственной вентиляции легких для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного приложения. Для предупреждения некоторых этих реакций(слабых или транзиторных) больному перед началом инфузии может быть введен один из антигистаминных препаратов, гидрокортизон та/або парацетамол.

У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, который повышает частоту инфузионных реакций, небольшая часть которых - серьезные аллергические реакции. Наблюдалась связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением длительности клинического эффекта от лечения. Одновременное применение иммуномодуляторов снижает образование антител и уменьшает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуномодуляторов был выраженнее у пациентов, которые лечились эпизодически, чем при пидтримуючий терапии. Пациенты, которые прекращают прием иммуносупрессоров перед началом или во время терапии Ремикейдом®, имеют потенциально больший риск образования антител. Эти антитела не всегда оказываются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций необходимо назначать симптоматическую терапию, а следующие инфузии Ремикейду® следует отменить(см. раздел "Побочные реакции").

В ходе клинических исследований наблюдались реакции гиперчувствительности замедленного типа, повышенный риск развития которых, вероятно, связанный с увеличением интервала между введениями препарата. Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при развитии отмеченных симптомов(см. раздел "Побочные реакции"). Пациенты, которым назначается повторное лечение после длительного периода, должны находиться под постоянным надзором через возможность развития реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции.

К, под время и после лечения Ремикейдом® пациентов нужно тщательным образом обследовать относительно признаков инфекций, включая туберкулез. Поскольку выведение инфликсимаба может длиться до 6 месяцев, мониторинг инфекций следует проводить все это время. Дальнейшее лечение Ремикейдом® нужно прекратить в случае развития серьезной инфекции или сепсиса.

Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении Ремикейду® пациентам с хронической инфекцией или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, включая тех, кто получает сопутствующую иммунодепрессивную терапию. Пациентам следует рекомендовать избегать влияния потенциальных факторов риска инфекции.

Фактор некроза опухоли альфа(TNFα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о необходимости TNFα в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт выявил нарушение иммунного ответа против инфекции у некоторых пациентов, которые получали инфликсимаб.

Притеснение TNFα может маскировать симптомы инфекции, например лихорадку. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений тяжелых инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций имеет очень важное значение для минимизации задержки диагностики и лечения.

Пациенты, которые принимают блокаторы TNF, являются более восприимчивыми к тяжелым инфекциям. Во время лечения инфликсимабом отмечались случаи туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивных грибковых, вирусных и других оппортунистичных инфекций. Некоторые из этих инфекций приводили к летальному следствию; самыми частыми оппортунистичными инфекциями с уровнем летальности > 5 % были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергилез.

Пациенты, в которых развивается инфекция во время лечения Ремикейдом®, нуждаются тщательного надзора и полного диагностического обследования. В случае развития тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение Ремикейдом® следует прекратить и начать соответствующее антимикробное или противогрибковое лечение.

Туберкулез.

Сообщалось об активной форме туберкулеза у больных, которые получали лечение Ремикейдом®. В большинстве случаев туберкулез был позалегеневим, в локальной или дисеминований форме.

К началу терапии Ремикейдом® каждого пациента необходимо тщательным образом обследовать для исключения туберкулеза, в том числе латентного. Обследование должно включать детальный анамнез, в том числе сведения о заболевании на туберкулез в прошлом, о возможных контактах с больными туберкулезом и о предыдущей та/або сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Обязательным является проведение всем пациентам к началу терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии грудной клетки. Следует учитывать, что у тяжелых больных и у имуноскомпрометованих пациентов может оказаться ложноотрицательная туберкулинова проба.

Лечения не следует начинать, если диагностирован активный туберкулез(см. раздел "Противопоказания").

При подозрении на латентный туберкулез необходимая консультация фтизиатра. Во всех ситуациях, отмеченных ниже, следует тщательным образом взвесить соотношение польза/риск перед началом терапии Ремикейдом®.

В случае латентного туберкулеза перед началом терапии Ремикейдом® необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение. Следует взвесить необходимость применения противотуберкулезной терапии перед началом терапии Ремикейдом® для пациентов, которые имеют несколько факторов риска развития туберкулезной инфекции, но в которых получен негативный результат теста на латентный туберкулез. Необходимость противотуберкулезного лечения перед началом терапии Ремикейдом® следует оценить также при латентном или активном туберкулезе в анамнезе, если нет подтверждения о проведенном полном и адекватном курсе противотуберкулезного лечения. Сообщалось о нескольких случаях активного туберкулеза у пациентов, которые получали Ремикейд® в течение и после лечения латентного туберкулеза.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, которые напоминают туберкулез(таких как постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет), под время или после лечения Ремикейдом®.

Инвазивные грибковые инфекции.

У пациентов, которым применяют Ремикейд®, следует подозревать инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, при развитии тяжелого системного заболевания. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, у которого есть опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Инвазивные грибковые инфекции чаще бывают дисеминованими, чем локализованными, тестирование на антигены и антитела может быть негативным у некоторых пациентов с активной инфекцией. В период установления диагноза нужное назначение эмпирической противогрибковой терапии, учитывая соотношение риска инфекции и риска назначения противогрибковой терапии.

Для пациентов, которые проживали или путешествовали к регионам, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз является эндемическим, следует тщательным образом выучить соотношение риска и пользы перед началом терапии Ремикейдом®.

Болезнь Крона с образованием фистул.

Пациентам с болезнью Крона с развитием острых гнойных фистул не следует начинать лечения Ремикейдом® к ликвидации источника возможной инфекции, особенно абсцессу(см. раздел "Противопоказания").

Реактивація вируса гепатита В(HBV).

Реактивація вируса гепатита В наблюдалась у пациентов, которые получали TNF- антагонисты, в том числе инфликсимаб, и были хроническими носителями этого вируса. Некоторые из случаев имели летальное следствие.

Перед началом лечения Ремикейдом® следует проверить пациента на наличие вируса гепатита В. Пациентам с позитивными результатами анализа рекомендовано обратиться к врачу, который имеет опыт лечения гепатита В. Носителям вируса гепатита В, которые нуждаются терапии с применением Ремикейду®, следует тщательным образом наблюдать за появлением симптомов активного гепатита В в течение периода лечения и нескольких месяцев по его завершению. Данных относительно лечения пациентов, которые являются носителями вируса гепатита В, с применением антивирусной терапии в комбинации из TNF- антагонистом для предотвращения реактивации вируса гепатита В, нет. Пациентам, в которых наблюдается реактивация вирусу гепатита В, нужно прекратить лечение Ремикейдом® и начать эффективную антивирусную и поддерживающую терапию.

Реакции со стороны гепатобилиарной системы.

В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоимунного гепатита. Были одиночные случаи печеночной недостаточности, которая нуждалась трансплантации печенки или имела летальное следствие. Пациентов с симптомами печеночной дисфункции следует обследовать относительно поражения печенки. В случае развития желтухи та/або повышения уровня АЛТ в ≥ 5 разы от верхнего предела нормы, применения Ремикейду® следует прекратить и провести тщательное исследование выявленных изменений.

Одновременное применение ингибитора TNFα и анакинри.

В клинических испытаниях сопутствующее применении анакинри и етанерцепта(ингибитора TNFα) сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении, и не мало терапевтических преимуществ сравнительно с монотерапией этанерцептом. Исходя из характера побочных реакций, которые наблюдались во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может быть следствием комбинации анакинри и другого ингибитора TNFα. Поэтому комбинация Ремикейду® и анакинри не рекомендуется.

Одновременное применение ингибитора TNFa и абатацепта.

В клинических испытаниях сопутствующее применение TNF- антагонистов и абатацепта сопровождалось повышением риска развития инфекций, включая тяжелые инфекции, сравнительно с монотерапией TNF- блокирующими агентами, без повышения клинической пользы. Одновременное применение инфликсимаба и абатацепту не рекомендуется.

Одновременное приложение с другими биологическими лекарственными средствами.

Недостаточно информация относительно одновременного применения инфликсимаба с другими биологическими лекарственными средствами, предназначенными для лечения таких же заболеваний, что и инфликсимаб. Не рекомендовано применять инфликсимаб одновременно с такими биологическими лекарственными средствами через возможность повышения риска развития инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход из одного биологического базисного препарата, который модифицирует течение ревматического заболевания, на другой.

Во время перехода из одного биологического препарата на другой следует тщательным образом наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку перекрестная биологическая активность может повышать риск побочных реакций, включая инфекции.

Живые вакцины/терапия возбудителями инфекций.

Доступные лишь ограничены данные результатов вакцинации или вторичного инфицирования живыми вакцинами пациентов, которые получают анти- TNF- терапию. Применение живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая дисеминовани. Не рекомендуется назначать прививки живыми вакцинами во время лечения Ремикейдом®.

Среди новорожденных, чьи матери применяли Ремикейд® в период беременности, сообщалось о случаях дисеминованой БЦЖ-інфекції с летальным следствием после прививки вакциной БЦЖ после рождения. По меньшей мере 6 месяцы должен миновать от роду к применению живых вакцин новорожденным, чьи матери лечились инфликсимабом в период беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Применение терапии другими возбудителями инфекций, такими как живые ослабленные бактерии(например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая дисеминовани. Не рекомендуется назначать терапию возбудителями инфекции одновременно с Ремикейдом®.

Аутоімунні процессы.

Относительный дефицит TNFα, вызван анти- TNF- терапией, может инициировать развитие аутоимунного процесса. При появлении симптомов, которые напоминают вовчакоподибний синдром, и выявлении антител к двуспиральной ДНК, лечение инфликсимабом следует прекратить(см. раздел "Побочные реакции").

Неврологические эффекты.

Применение ингибиторов TNFα, в т.о. инфликсимабу, ассоциируемое со случаями возникновение или обострение клинических симптомов та/або радиографических признаков демиелинизирующих поражений центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, демиелинизирующие поражения периферической нервной системы, в т.о. синдром Гійєна-Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/риска лечения Ремикейдом® пациентов с демиелинизирующими расстройствами, в том числе в анамнезе. При развитии таких заболеваний лечения Ремикейдом® следует прекратить.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения.

В клинических исследованиях с применением TNF- блокирующих средств высшая частота случаев развития лимфомы наблюдалась среди пациентов, которые получали TNF- блокатор, чем среди пациентов контрольной группы. В ходе клинических испытаний применения Ремикейду® за всеми утвержденными показаниями случаи развития лимфомы у пациентов, которые получали Ремикейд®, наблюдались редко, однако чаще в сравнении с общей популяцией. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, которые получали лечение TNF- блокаторами. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, которые страдают долговременным, высокоактивным зажигательным заболеванием, которое усложняет проведение оценки риска.

В клиническом исследовании применения Ремикейду® пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких(ХОЗЛ) средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, которые получали Ремикейд®, сравнительно с пациентами контрольной группы. Все пациенты, по данным анамнеза, были ожесточенными курильщиками. Следует с осторожностью принимать решение относительно лечения пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований через чрезмерное курение.

Нельзя исключить риска развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, которым проводят лечение TNF- блокаторами(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому следует с осторожностью принимать решение относительно применения TNF- блокирующей терапии пациентам с злокачественным новообразованием в анамнезе или при решении продолжать терапию пациентам, в которых развились злокачественные новообразования.

Также следует с осторожностью принимать решение относительно лечения пациентов с псориазом и долговременной иммуносупрессивной терапией или длительной PUVA- терапией в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях злокачественных новообразований, некоторые из летального следствия, у детей, и молодых людей(в возрасте до 22 лет), которые принимали TNF- блокаторы(терапия была начата у детей), включая Ремикейд®. Приблизительно половину случаев представляли лимфомы. Иные случаи были с разными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, которые получают лечение TNF- блокаторами, не может быть исключен.

В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях развития гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы у пациентов, которые лечились TNF- блокирующими агентами, включая Ремикейд®. Этот редкий тип Т-клітинної лимфомы характеризуется очень агрессивным ходом и обычно является летальным. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением TNF- блокатором. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением Ремикейду®, возникала у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев - у подростков и молодых людей мужского пола. Следует тщательным образом оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприну или 6-меркаптопурину из Ремикейдом®. Риск развития гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы у пациентов, которые лечились Ремикейдом®, не может быть исключен(см. раздел "Побочные реакции").

Были полученные сообщения о случаях меланомы и меркелиоми у пациентов, которые получали терапию TNF- блокаторами, включая Ремикейд® (см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам рекомендовано периодически проводить обследование кожи, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

В ходе ретроспективного группового исследования данных шведских реестров здравоохранения была выявлена повышенная частота возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, которые получали лечение инфликсимабом, сравнительно с женщинами, которым не применяли биологические лекарственные средства, или общим населением, включая женщин возрастом старше 60 годы. Женщинам, в т.о. в возрасте от 60 лет, которые получают лечение Ремикейдом®, следует регулярно проходить медицинские обзоры.

Все пациенты с язвенным колитом, которые имеют повышенный риск дисплазии или рака толстого кишечнику(например, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или пациенты с дисплазией или раком толстого кишечнику в анамнезе, должны проходить регулярный скрининг относительно дисплазии к и в течение течения заболевания. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с клиническими наставлениями. Полученные данные не дают возможность сделать вывод относительно влияния лечения инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака толстого кишечнику(см. раздел "Побочные реакции").

Поскольку повышение риска развития рака у пациентов с недавно диагностированной дисплазией на фоне лечения Ремикейдом® не установлено, следует тщательным образом оценивать соотношение риск/польза для каждого отдельного пациента и принимать решение относительно необходимости прекращения терапии.

Сердечная недостаточность.

Пациентам с сердечной недостаточностью легкой степени(NYHA класс И/ІІ) Ремикейд® применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным надзором, а лечение Ремикейдом® необходимо прекратить при появлении новых или ухудшении существующих симптомов сердечной недостаточности(см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Гематологические реакции.

Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении на фоне терапии TNF- блокаторами, включая Ремикейд®. Все пациенты должны безотлагательно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов гематологических нарушений(таких как длительная лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность). Необходимо прекратить применение препарата пациентам при подтверждении существенных гематологических отклонений.

]

Применение при других состояниях.

Есть ограниченный опыт применения препарата пациентам с хирургическими вмешательствами в анамнезе, включая артропластику. Необходимо учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба в случае планирования любых хирургических процедур. Пациентам, которые нуждаются проведения хирургической операции во время лечения препаратом, следует находиться под тщательным контролем относительно возникновения инфекций.

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может быть предопределена наличием фиксированной фиброзной стриктуры, которое может нуждаться хирургического лечения. Нет доказательств влияния инфликсимаба на появление или ухудшение хода данных стриктур.

Особенные категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы).

Частота развития тяжелых инфекций на фоне лечения Ремикейдом® у пациентов в возрасте от 65 лет была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Некоторые случаи имели летальные последствия. Следовательно, следует обращать особенное внимание риска развития инфекции при лечении пациентов пожилого возраста(см. раздел "Побочные реакции").

Деть.

Инфекции.

В клинических исследованиях были получены большее количество сообщений о случаях инфекций у детей сравнительно с взрослыми пациентами(см. раздел "Побочные реакции").

Вакцинация.

Рекомендовано, в случае возможности, проводить вакцинацию детей согласно календарю проведения вакцинаций к началу терапии Ремикейдом®.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения.

В постмаркетинговом периоде зафиксированные случаи злокачественных новообразований, некоторые из летального следствия, у детей и молодых людей(в возрасте до 22 лет), которые принимали TNF- блокаторы(терапия была начата у детей), включая Ремикейд®. Приблизительно половину случаев представляли лимфомы. Иные случаи были связаны с разными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у детей, которые получают TNF- блокаторы, не может быть исключен.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы во время лечения TNF- блокирующими агентами, включая Ремикейд®. Этот редкий тип Т-клітинної лимфомы характеризуется очень агрессивным ходом и обычно является летальным. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением TNF- блокатором. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением Ремикейду®, наблюдалась у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев - у подростков и молодых людей мужского пола. Следует тщательным образом оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприну или 6-меркаптопурину из Ремикейдом®. Риск развития гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы у пациентов, которые лечились Ремикейдом®, не может быть исключен(см. раздел "Побочные реакции").

КАРТА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПАЦИЕНТА

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть вопрос об использовании эффективных методов контрацепции для предупреждения беременности и продолжать их использование в течение по крайней мере 6 месяцы после окончания лечения Ремикейдом®.

Беременность.

Умеренное количество сообщений о применении инфликсимаба в период беременности с дальнейшим рождением живорожденного ребенка, в частности информация о количестве беременностей(приблизительно 1100), при которых препарат принимали в И триместре, не свидетельствует об увеличении количества случаев изъянов развития в новорожденных.

На основе обсервацийного исследования, проведенного в странах северной Европы, увеличения риска(ВР, 95 % ДІ: p- значение) кесаревого сечения(1,50, 1,14 - 1,96; р=3D0,0032), преждевременных родов(1,48, 1,05-2,09; р=3D0,024), низкой массы тела новорожденного для данного гестационного возраста(2,79, 1,54-5,04; р=3D0,0007) и малой массы тела при рождении(2,03, 1,41 - 2,94; р=3D0,0002) наблюдалось у женщин, которым применяли инфликсимаб в период беременности(из или без иммуномодуляторов/кортикостероидов, 270 беременных), в сравнении с женщинами, которые принимали только иммуномодуляторы та/або кортикостероиды(6460 беременных). Потенциальное влияние инфликсимаба та/або тяжести основного заболевания на эти результаты остается непонятным.

В результате притеснения TNFα применения инфликсимаба в период беременности может повлиять на развитие нормальной иммунной реакции в новорожденного. Исследование эмбриотоксичности у мышей с применением аналогичного антитела, которое селективно подавляет фактор некроза опухолей TNFa, не продемонстрировало признаков токсичности для беременных самок, эмбриотоксичности или тератогенности.

Имеющийся клинический опыт ограничен. Инфликсимаб в период беременности следует применять только при явной потребности.

Инфликсимаб проникает через плаценту и оказывается в сыворотке крови младенцев на протяжении 6 месяцев после рождения. Младенцы, чьи матери лечились в период беременности инфликсимабом, могут иметь повышенный риск инфекций, в т.о. серьезных дисеминованих инфекций, которые могут привести к летальному следствию. Введение живых вакцин(например вакцины БЦЖ) таким младенцам не рекомендуется в течение по меньшей мере 6 месяцы после рождения(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Также сообщалось о случаях агранулоцитоза(см. раздел "Побочные реакции").

Кормление груддю.

Неизвестно, или екскретуеться инфликсимаб в грудное молоко человека или абсорбируется после перорального приема. Поскольку иммуноглобулины человека екскретуються в грудное молоко, не рекомендовано кормить груддю в течение по меньшей мере 6 месяцы после окончания лечения Ремикейдом®.

Фертильность.

Недостаточно доклинические данные, чтобы сделать выводы относительно влияния инфликсимаба на фертильность и общую репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ремикейд® может иметь незначительное влияние на способность руководить транспортом или работать с другими механизмами. Необходимо учитывать возможность развития головокружения после применения препарата.

Способ применения и дозы.

Лечение следует проводить под контролем врачей с опытом диагностики и лечения таких заболеваний как ревматоидный артрит, зажигательные заболевания кишечнику, анкилозивний спондилоартрит, псориатический артрит и псориаз. Ремикейд® применять внутривенно. Инфузии препарата осуществляет квалифицированный медицинский персонал, который прошел учебу относительно выявления любых реакций, связанных с проведением инфузий. Все пациенты, которым применяют Ремикейд®, должны получить инструкцию для медицинского приложения и специальную карточку предупреждения пациента.

Во время лечения нужно оптимизировать дозирование лекарственных средств, например кортикостероидов и иммунодепрессантов, которые применяют одновременно с Ремикейдом®.

Взрослые

Ревматоидный артрит

Назначать по 3 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 8 недели в зависимости от течения заболевания.

Ремикейд® следует применять в комбинации из метотрексатом.

Как правило, терапевтический эффект достигается в течение 12 недель после начала лечения. В случае недостаточного ответа или при отсутствии терапевтического эффекта после 12 недель можно рассмотреть вопрос относительно поэтапного увеличения дозы приблизительно на 1,5 мг/кг к максимальной 7,5 мг/кг каждые 8 недели. В ином случае можно рассмотреть возможность применения 3 мг/кг каждые 4 недели. В случае достижения адекватного терапевтического эффекта необходимо продолжать применение подобранной дозы и частоты приема. При отсутствии ответа в течение первых 12 недели лечение или после коррекции дозы необходимо тщательным образом оценить целесообразность продолжения терапии.

Активная форма болезни Крона от среднего к тяжелой степени

Назначать 5 мг/кг путем внутривенной инфузии, после чего через 2 недели проводить повторную инфузию в той же дозе. В случае отсутствия ответа после второй дозы не следует проводить дальнейшее лечение препаратом. Нецелесообразно проводить повторное лечение инфликсимабом при отсутствии ответа в течение 6 недель после начала лечения.

У пациентов с наличием ответа лечения может конуры продолжено как:

· поддерживающая терапия - дополнительная инфузия 5 мг/кг на 6 неделе после первого введения, после чего - проведение инфузий каждые 8 недели или

· повторное назначение - инфузия 5 мг/кг при появлении признаков рецидива заболевания(см. раздел "Особенности применения").

Невзирая на недостаточность сравнительных данных, некоторые пациенты, которые сначала демонстрировали ответ на дозу 5 мг/кг, а потом ее потеряли, могут опять демонстрировать ответ при повышении дозы. Следует оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, которые не демонстрируют проявлений позитивного терапевтического эффекта после коррекции дозы.

Болезнь Крона в активной форме с образованием фистул

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первого приложения. Если после введения трех доз нет позитивного клинического эффекта, терапию Ремикейдом® следует прекратить. У пациентов с наличием ответа лечения может быть продолжено как:

· поддерживающая терапия - дополнительные инфузии по 5 мг/кг массы тела каждые 8 недели или

· повторное назначение - инфузия 5 мг/кг, если признаки или симптомы заболевания возникают опять, дальнейшая терапия дозой 5 мг/кг через каждые 8 недели.

Невзирая на недостаточность сравнительных данных, некоторые пациенты, которые сначала демонстрировали ответ на дозу 5 мг/кг, а потом ее потеряли, могут опять демонстрировать ответ при повышении дозы. Следует оценить целесообразность продолжения терапии пациентов, которые не демонстрируют проявлений позитивного терапевтического эффекта после коррекции дозы.

При болезни Крона опыт относительно повторного применения Ремикейду® в случае повторного появления симптомов заболевания ограничен и недостаточно сравнительные данные относительно преимуществ/риска продолжения лечения.

Язвенный колит

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 8 недели.

Сравнительные данные свидетельствуют о том, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 14 недель после начала лечения, то есть по получении трех доз. Следует оценить целесообразность продолжения терапии у пациентов, которые не демонстрируют проявлений позитивного терапевтического эффекта в течение этого периода времени.

Анкілозивний спондилоартрит

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 6-8 недели. В случае отсутствия ответа на 6-й неделе(то есть по получении 2 доз) дальнейшее лечение препаратом проводить не следует.

Псориатический артрит

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 8 недели.

Псориаз

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 8 недели. Если у пациента не наблюдается ответа после 14 недель(то есть по получении 4 доз), дальнейшее лечение препаратом проводить не следует.

Повторное приложение при болезни Крона и ревматоидном артрите

В случае рецидива заболевания Ремикейд® можно повторно применять в период до 16 недель после него последнего введения. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались нечасто и отмечались в течение периода до 1 года после окончания лечения препаратом(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Безопасность и эффективность повторного приложения после периодов длительностью больше 16 недель, когда Ремикейд® не применяли, не были установлены.

Повторное применение Ремикейду® при язвенном колите

На данный нет данных, которые подтверждают безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 8 недели(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Повторное приложение при анкилозивному спондилите

На данное время нет данных, которые подтверждают безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 6-8тижнів(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Повторное приложение при псориатическом артрите

На данное время нет данных, которые подтверждают безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 8 недели(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Повторное приложение при псориазе

Ограниченный опыт повторного применения Ремикейду® в одноразовой дозе при псориазе потом перерывы длительностью 20 недели свидетельствует об уменьшении эффективности и повышении частоты инфузионных реакций слабой и средней степени тяжести сравнительно с начальной схемой применения.

Ограниченный опыт повторного лечения после резкого усиления заболевания с помощью схемы повторной индукционной терапии свидетельствует о повышенной частоте инфузионных реакций, включая тяжелые, сравнительно с 8-недельной пидтримуючею терапией(см. раздел "Побочные реакции").

Повторное приложение при разных показаниях

В случае прерывания пидтримуючеи терапии и необходимости начала повторного лечения не рекомендуется применять схему повторной индукционной терапии(см. раздел "Побочные реакции"). В этой ситуации повторное применение препарата следует начинать с разовой дозы, после чего необходимо придерживаться рекомендаций относительно применения пидтримуючеи дозы, описанных выше.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Отдельных исследований применения Ремикейду® пациентам пожилого возраста(≥ 65 годы) не проводилось. Существенных отличий в распределении и выведении препарата, связанных с возрастом, в клинических испытаниях не наблюдалось. Корректировка дозы не нужна. Для получения более детальной информации о применении Ремикейду® пациентам пожилого возраста см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции".

Пациенты с нарушением функции почек та/або печенки

Применения Ремикейду® данной категории пациентов не изучали. Рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Деть.

Болезнь Крона у детей в возрасте от 6 лет

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 8 недели. В случае отсутствия ответа в течение первых 10 недели лечение дальнейшая терапия нецелесообразная.

Некоторым пациентам нужен более короткий перерыв между инфузиями с целью поддержки благоприятного клинического эффекта, тогда как для других более длительный перерыв между назначениями может быть достаточным. Пациенты, которым назначают препарат с короче, чем 8 недели интервалами, имеют повышенный риск появления побочных реакций. Следует оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, которые не демонстрируют проявлений позитивного терапевтического эффекта после изменения интервала дозирования.

Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения болезни Крона у детей в возрасте до 6 лет не установлены. Теперь доступные фармакокинетични даны описанные в разделе "Фармакологические свойства", но рекомендации относительно дозирования Ремикейду® детям в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Язвенный колит у детей в возрасте от 6 лет

Назначать по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, дальше - через каждые 8 недели. В случае отсутствия ответа в течение первых 8 недели лечение дальнейшая терапия нецелесообразная.

Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения язвенного колита у детей в возрасте до 6 лет не установлены. Теперь доступные фармакокинетични даны описанные в разделе "Фармакологические свойства", но рекомендации относительно дозирования Ремикейду® детям в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Псориаз

Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения псориаза у детей не установлены. Теперь доступные данные описанные в разделе "Фармакологические свойства", но рекомендации относительно дозирования Ремикейду® детям отсутствуют.

Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, анкилозивний спондилоартрит

Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозивного спондилоартрита у детей не установлены. Теперь доступные данные описанные в разделе "Фармакологические свойства", но рекомендации относительно дозирования Ремикейду® детям отсутствуют.

Ювенильный ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены. Теперь доступные данные описанные в разделах "Фармакологические свойства" и "Побочные реакции", но рекомендации относительно дозирования Ремикейду® детям отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек та/або печенки

Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения данной категории пациентов не изучали. Рекомендации относительно дозирования отсутствуют(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способ применения.

Ремикейд® вводить внутривенно по меньшей мере 2 часы. Всем пациентам, которые получают лечение препаратом Ремикейд®, следует оставаться под надзором врача в течение не менее 1-2 часов после проведения инфузии для своевременного выявления острых реакций, связанных с инфузией. Необходимое наличие лекарственных средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды, а также аппарату для искусственной вентиляции легких. Для уменьшения риску развития инфузионных реакций, особенно при их наличии в анамнезе, может быть проведена медикаментозная подготовка пациента с применением антигистаминных средств, кортикостероидов та/або парацетамолу, а также может быть рекомендованное уменьшение скорости инфузии.

Сокращение времени инфузии для взрослых пациентов

При лечения пациентов, которые хорошо перенесли по меньшей мере три первых двухчасовых инфузии Ремикейду® (фаза индукции) и находятся на поддерживающей терапии, возможное сокращение длительности следующей инфузии к минимальному 1 часового введения. Если в дальнейшем при ускоренном введении препарата возникает инфузионная реакция, то в случае продолжения терапии рекомендовано вернуться к более долговременной инфузии. Исследований относительно сокращения времени инфузий в дозе > 6 мг/кг не проводили(см. раздел "Побочные реакции").

Приготовление инфузионного раствора.

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Ремикейду® (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба), общий объем растворенного препарата.

2. В асептических условиях содержимое каждого флакона возобновить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра(0,8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя из флакона снять пластиковую крышку и протереть пробку 70 % спиртом. Иглу шприца ввести в флакон через центр резиновой пробки, струю воды направить по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор ротацией флакона к растворению лиофилизированного порошка. Избегать длительного и энергичного взбалтывания. Не стряхивать. При растворении может образоваться пена. Раствор должен постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветный или свитло-жовтого цвета и опалесцюючий. В нем может быть присутствующим небольшое количество нежных полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствующие непрозрачные частицы, а также раствор с измененным цветом использованию не подлежит.

3. Довести общий объем приготовленного раствора Ремикейду® до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Нельзя разводить возобновленный раствор Ремикейду® любым другим раствором. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, удалить объем, который равняется объему приготовленного раствора Ремикейду® (на воде для инъекций). После этого медленно прибавить возобновленный раньше раствор Ремикейду® в флакон или инфузионный мешочек с 0,9 % раствором натрия хлорида и осторожно перемешать.

4. Вводить инфузионный раствор в течение не меньшего времени, чем рекомендуется для конкретного терапевтического назначения. Использовать лишь набор для проведения инфузий со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низкой степенью связывания с протеинами(размер пор - 1,2 микрометра или меньше). В связи с тем, что в препарате не содержится консерванта, введение инфузионного раствора следует начинать как можно быстрее и не позже чем через 3 часы после его возобновления и разведения. Если возобновление и разведение проводили в асептических условиях, раствор можно применять в течение 24 часов при хранении его при температуре 2-8 °С. Не хранить для дальнейшего приложения неиспользованный остаток препарата.

5. Исследований физической и биохимической совместимости Ремикейду® и других лекарственных средств не проводили. Не следует вводить Ремикейд® вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.

6. Инфузионный раствор перед началом введения необходимо визуально проверить. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.

7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит.

Деть.

Ремикейд® применять лишь для лечения болезни Крона и язвенного колита у детей в возрасте от 6 лет. Эффективность и безопасность применения Ремикейду® для лечения псориаза, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозивного спондилоартрита, ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены.

Передозировка.

О случаях передозировка не сообщалась. Одноразовые дозы до 20 мг/кг массы тела непосредственно не обнаруживали токсичного эффекта.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности

Инфекции верхних дыхательных путей были самой частой побочной реакцией(ПР), о которой сообщалось в ходе клинических испытаний, с частотой 25,3 % в группе, которая получала Ремикейд®, и 16,5 % в контрольной группе пациентов. Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с применением блокаторов TNF, были реактивация вирусу гепатита В, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции(включая сепсис, оппортунистичные инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь(реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системная эритематозная волчанка/вовчакоподибний синдром, демиелинизирующие расстройства, гепатобилиарни нарушения, лимфома, гепатолиенальная Т-клітинна лимфома, лейкемия, меркелиома, меланома, злокачественные новообразования в детей, саркоидоз/саркоидоподибни реакции, кишечные или перианальные абсцессы(при болезни Крона) и серьезные инфузионные реакции(см. раздел "Особенности применения").

Возведенная таблица побочных реакций

В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде(некоторые - с летальными последствиями). Нежелательные реакции сгруппированы за системами органов и частотой. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения проявлений. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и неизвестно(частота не может быть определена из доступных данных).

* включая бычий туберкулез(дисеминована БЦЖ-інфекція), см. раздел "Особенности применения".

Инфузионные реакции.

Инфузионными реакциями в клинических исследованиях были названы любые нежелательные явления, которые возникали во время инфузии или в течение 1 часа после инфузии. В клинических исследованиях III фазы инфузионные реакции возникали в 18 % пациентов, которые получали инфликсимаб, в сравнении с 5 % пациенты, которые получали плацебо. В целом у большей части пациентов, которые получали инфликсимаб как монотерапию, чаще возникали инфузионные реакции сравнительно с пациентами, которые получали инфликсимаб с сопутствующими иммуномодуляторами. Приблизительно 3 % пациентов прекращали лечения через инфузионные реакции, однако у всех пациентов состояние улучшалось с помощью медикаментозной терапии или без нее. Среди пациентов, которые принимали инфликсимаб и имели инфузионные реакции при индукционной терапии до 6 недели, в 27 % пациентов эти реакции оставались в период поддерживающей терапии, с 7 до 54 недели. Среди пациентов, которые не имели инфузионных реакций при индукционной терапии, в 9 % пациентов реакции возникали в период поддерживающей терапии.

В ходе клинического исследования пациентам с ревматоидным артритом 3 первые инфузии назначали длительностью 2 часы. Длительность следующих инфузий могли сокращать к не менее 40 минут у пациентов, в которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66 % пациенты получили по меньшей мере 1 сокращенную инфузию длительностью 90 минуты или меньше и 44 % пациентов получили по меньшей мере 1 сокращенная инфузия длительностью 60 минуты или меньше. У пациентов, которые получали хотя бы одну сокращенную инфузию, инфузионные реакции возникали в 15 % пациентов, а серьезные инфузионные реакций наблюдались в 0,4 % пациентов.

В ходе клинического исследования пациентов с болезнью Крона инфузионные реакции возникали в 16,6 % пациентов, которые получали инфликсимаб как монотерапию, в 5 % пациентов, которые получали комбинированную терапию инфликсимабом и азатиоприном, и в 5,6 % пациентов, которые получали азатиоприн как монотерапию. Наблюдался 1 случай тяжелой инфузионной реакции среди пациентов, которые получали инфликсимаб как монотерапию(˂ 1 %).

В постмаркетинговом периоде при применении Ремикейду® отмечались анафилактические реакции, в том числе отек гортани и сильный бронхоспазм и судороги(см. раздел "Особенности применения"). Наблюдались случаи преходящей потери зрения, которые случались в течение или в пределах 2 часов после инфузии Ремикейду® (см. раздел "Особенности применения"). Также сообщалось о случаях(иногда с летальным следствием) миокардиальной ишемии/инфаркта миокарда и аритмии, некоторые из которых были в тесной часовой связи с инфузией инфликсимаба.

Инфузионные реакции при повторном применении Ремикейду®.

Во время клинических исследований у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени для оценки эффективности и безопасности долговременной поддерживающей терапии сравнительно с повторным применением цикла индукционной терапии Ремикейдом® (максимально 4 инфузии на 0, 2, 6 и 14 недели лечение) после обострения болезни у 4 % пациентов в группе повторной терапии возникали серьезные инфузионные реакции сравнительно с < 1 % в группе поддерживающей терапии. Пациенты, которые участвовали в этом исследовании, не получали ни одного сопутствующего лечения иммунодепрессантами. В этом исследовании большинство тяжелых инфузионных реакций возникали во время второй инфузии на 2-й неделе. Интервал между последней поддерживающей дозой и первой повторной инфузией представлял 35-231 день. Симптомы включали(но не ограничивались) одышку, крапивницу, отек лица и артериальную гипотензию. Во всех случаях лечения Ремикейдом® прекращалось та/або назначалась другая терапия к полному устранению симптомов.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

В ходе клинических исследований такие реакции встречались нечасто, они наблюдались после периодов отсутствия применения препарата длительностью менее 1 года. В ходе исследований псориаза реакции повышенной чувствительности замедленного типа встречались в начале курса лечения. Симптомы включали миалгию та/або артралгию с лихорадкой та/або высыпаниями, у некоторых пациентов также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки та/або головная боль.

Данных относительно повышения частоты развития реакций гиперчувствительности замедленного типа после отсутствия приема препарата длительностью больше 1 года недостаточно, однако ограниченные данные клинических исследований допускают повышение риска появления таких реакций с увеличением интервала застящего препарата(см. раздел "Особенности применения").

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона длительностью 1 год с повторными инфузиями частота возникновения реакций, подобных сывороточной болезни, представляла 2,4 %.

Иммуногенность.

У некоторых пациентов могут образовываться антитела к инфликсимабу, который повышает частоту инфузионных реакций(приблизительно в 2-3 разы). Одновременное применение иммунодепрессантов снижает образование антител и уменьшает частоту инфузионных реакций.

В клинических исследованиях при одноразовых и многократных дозах инфликсимаба в диапазоне 1-20 мг/кг антитела к инфликсимабу были выявлены в 14 % пациентов, которые получали иммуносупрессивную терапию, и у 24 % пациентов, которые не принимали имуносупресантив. В 8 % пациентов с ревматоидным артритом, которые получали рекомендованные повторные курсы терапии инфликсимаба из метотрексатом, выявлены антитела к инфликсимабу. В 15 % пациентов с псориатическим артритом, которые получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг из и без метотрексату, возникали антитела(антитела возникали у 4 % пациентов, которые получали метотрексат, и в 26 % пациентов, которые не получали метотрексат). Среди пациентов с болезнью Крона, которым применяли поддерживающую терапию, антитела к инфликсимабу оказывались в 3,3 % пациентов, которые получали имуносупресанти и в 13,3 % пациентов, которые не получали иммуносупрессивную терапию. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 разы более высокой у пациентов, которые получали лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения негативный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечались признаки сниженной эффективности лечения. Приблизительно в 28 % пациентов, больных псориазом, которые получали лечение инфликсимабом в рамках поддерживающей схемы лечения при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, возникали антитела к инфликсимабу.

Инфекции.

Туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибку, вирусные и другие оппортунистичные инфекции наблюдались у пациентов, которым применяли Ремикейд®. Некоторые из инфекций приводили к летальным последствиям; чаще всего сообщалось об оппортунистичных инфекциях с уровнем летальности > 5 %: пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергилез(см. раздел "Особенности применения").

В клинических исследованиях инфекции возникали в 36 % пациентов, которые принимали Ремикейд®, сравнительно с 25 % пациенты, которые получали плацебо.

В исследованиях ревматоидного артрита частота случаев тяжелых инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, которым применяли инфликсимаб и метотрексат, сравнительно с группой пациентов, которых лечили только метотрексатом, особенно при назначении доз выше 6 мг/кг(см. раздел "Особенности применения").

Среди спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде инфекции является самой частой серьезной побочной реакцией. Некоторые из инфекций приводили к летальным последствиям. Приблизительно 50 % сообщения о летальных случаях были связаны с инфекциями. Сообщалось о случаях туберкулеза(иногда с летальным следствием), включая милиарный и позалегеневий туберкулез(см. раздел "Особенности применения").

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания.

В ходе клинических исследований Ремикейду®, в которых участвовали 5780 пациенты, наблюдалось 5 случаи развития лимфомы и 26 случаи других злокачественных образований сравнительно с группой плацебо(1600 пациенты), в которой не возникло ни одного случая лимфомы и 1 случай другого злокачественного образования.

В долгосрочном наблюдении(5 годы) безопасности клинических исследований инфликсимаба в 3210 пациентов наблюдалось 5 случаи лимфомы и 38 случаи других злокачественных новообразований.

О случаях злокачественных новообразований, в том числе лимфом, сообщалось также в постмаркетинговом периоде(см. раздел "Особенности применения").

В ходе экспериментального клинического исследования, в котором участвовали пациенты со средней и тяжелой формой хронического обструктивного заболевания легких(ХОЗЛ) и которые были курильщиками или бывшими курильщиками, 157 взрослые пациенты лечились Ремикейдом® в таких же дозах, как при ревматоидном артрите и болезни Крона. В 9 пациентов наблюдались злокачественные образования, включая 1 лимфому. Также сообщалось о 1 случае возникновения злокачественного новообразования среди 77 пациентов контрольной группы. Большинство злокачественных образований возникали в легких, председателе и шее.

В ходе ретроспективного группового исследования была выявлена повышенная частота возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, которые лечились инфликсимабом сравнительно с пациентками, которые не получали лечения биологическими лекарственными средствами или общим населением, включая женщин в возрасте от 60 лет(см. раздел "Особенности применения").

В ходе постмаркетингового периода были сообщения о случаях гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, большинство из которых были подростками и молодыми мужчинами(см. раздел "Особенности применения").

Сердечная недостаточность.

В клиническом исследовании II фазы у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью наблюдалось повышение летальности в связи с ухудшением сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейдом®, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг(превышение рекомендованной дозы в 2 разы). В этом исследовании 150 пациенты с сердечной недостаточностью класса ІІІ- ІV за NYHA(фракция выбросов левого желудочка ≤ 35 %) получили 3 инфузии Ремикейду® в дозе 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. На 38 неделе 9 из 101 пациента, которые получали Ремикейд® (2 пациенты - в дозе 5 мг/кг и 7 пациенты в дозе 10 мг/кг), умерли сравнительно с одним летальным следствием, которое случилось среди 49 пациентов, которые получали плацебо.

В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне приема Ремикейду® при наличии или отсутствию дополнительных факторов. Кроме того, в постмаркетинговый период были сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у пациентов, которые не имели ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Изменения со стороны гепатобилиарной системы.

В ходе клинических исследований у пациентов на фоне лечения Ремикейдом® наблюдалось слабое или умеренное повышение уровней АЛТ и ACT без развития тяжелого повреждения печенки. Повышение АЛТ наблюдалось в ≥ 5 разы от верхнего предела нормы. Повышение уровня аминотрансфераз(АЛТ чаще, чем ACT) наблюдалось чаще в группе пациентов, которые получали Ремикейд®, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения Ремикейду® как монотерапии, так и при его приложении в комбинации с другими иммунодепрессантами. У большинства случаев повышения уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого количества пациентов это повышение было более длительным. В целом повышение уровней АЛТ и ACT проходило бессимптомно, при этом уменьшение или возвращение до начального уровня этих показателей происходят независимо от того, длилось или прекращалось лечение Ремикейдом® или изменялась сопутствующая терапия. В постмаркетинговой практике наблюдались случаи развития желтухи и гепатита, в некоторых случаях с признаками аутоимунного гепатита у пациентов, которые получали Ремикейд®.

Антиядерные антитела(ANА) /антитела к двуспиральной ДНК(анти - dsDNA).

По данным клинических исследований, приблизительно в половины пациентов, которые получали инфликсимаб(сравнительно с приблизительно 1/5 пациенты, которые получали плацебо) и которые не имели антиядерных антител(ANA) к лечению, наблюдалось появление антиядерных антител на фоне лечения. Антитела к двуспиральной ДНК(анти- dsDNA) начали обнаруживать приблизительно в 17 % пациентов, которые получали Ремикейд® (сравнительно с 0 % у пациентов, которые получали плацебо). При завершающем обследовании в 57 % пациентов, которые получали инфликсимаб, были выявленные антитела к двуспиральной ДНК. Сообщения о развитии вовчакоподибного синдрома остаются нечастыми(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции у детей

Побочные реакции у детей с ювенильным ревматоидным артритом(ЮРА).

В ходе клинического исследования, где участвовали 120 пациенты, были оценены безопасность и эффективность применения Ремикейду® детям возрастом 4-17 годы из ЮРА в активной форме, невзирая на лечение метотрексатом. Пациенты получали 3 или 6 мг/кг инфликсимабу как тридозову индукционную схему(0-2-6-ю или 14-16-20-ю неделю соответственно), после чего - пидтримуючу терапию каждые 8 недели в комбинации из метотрексатом.

Инфузионные реакции.

Реакции, связанные с инфузией, наблюдались в 35 % пациентов из ЮРА, которые лечились Ремикейдом® в дозе 3 мг/кг, сравнительно с пациентами, которым применяли Ремикейд® в дозе 6 мг/кг(17,5 %), причем у 4-ох пациентов(с 60) из этой группы развились тяжелые реакции на введение препарата и в 3-х - возможна анафилактическая реакция(в 2 из которых были серьезные реакции на введение препарата). В группе детей, которым применяли Ремикейд® в дозе 6 мг/кг, тяжелые реакции на введение препарата наблюдались у двух пациентов(с 57), в одного из которых возможна анафилактическая реакция. В группе пациентов, которые принимали Ремикейд® в дозе 6 мг/кг, 2 из 57 пациентов имели серьезные реакции, связанные с инфузией, один из которых - возможна анафилактический реакция(см. раздел "Особенности применения").

Иммуногенность.

Антитела к инфликсимабу продуцировались в 38 % пациентов из ЮРА, которым применяли Ремикейд® в дозе 3 мг/кг, сравнительно с 12 % пациенты, которым применяли 6 мг/кг. Титры антител были значительно выше при применении дозы 3 мг/кг, чем 6 мг/кг.

Инфекции.

Инфекции возникали в 68 % детей из ЮРА, которые получали инфликсимаб в дозе 3 мг/кг в течение 52 недель, в 65 % детей, которые получали инфликсимаб в дозе 6 мг/кг в течение 38 недель, и в 47 % детей, которые получали плацебо в течение 14 недель.

Побочные реакции у детей с болезнью Крона.

Побочные явления, которые чаще встречались у детей, чем у взрослых: анемия(10,7 %), кровь в калении(9,7 %), лейкопения(8,7 %), приливы(8,7 %), вирусная инфекция(7,8 %), нейтропения(6,8 %), переломы костей(6,8 %), бактериальная инфекция(5,8 %), а также аллергические реакции дыхательных путей(5,8 %).

Инфузионные реакции.

В целом в исследовании применения Ремикейду® детям с болезнью Крона в 17,5 % рандомизированных пациентов были случаи одной или больше инфузионные реакции. Тяжелых инфузионных реакций не наблюдалось, а у двух пациентов исследования возникли анафилактические реакции, которые не имели тяжелого характера.

Иммуногенность.

Антитела к инфликсимабу были выявлены в 2,9 % пациентов детского возраста.

Инфекции.

В ходе этого исследования были полученные сообщения об инфекциях в 56,3 % рандомизированных пациентов, которые получали лечение инфликсимабом. Об инфекциях сообщалось чаще у пациентов, которые получали инфузии каждые 8 недели, в отличие от инфузий каждые 12 недели(73,6 % и 38 % соответственно), тогда как тяжелые инфекции отмечались у трех пациентов в группе пидтримуючего лечения каждые 8 недели и у четырех пациентов в группе пидтримуючего лечения каждые 12 недели. Самыми частыми были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, а самой частой серьезной инфекцией был абсцесс. Пневмония развилась у 3 пациентов, оперизувальний лишай был выявлен у 2 пациентов.

Побочные реакции у детей с язвенным колитом.

В целом частота побочных реакций у пациентов детского возраста с язвенным колитом и взрослых пациентов была спивставной. В исследовании у детей самыми частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Самой частой побочной реакцией было ухудшение хода язвенного колита, частота которого была выше в группе пациентов, которые получали препарат каждые 12 недели, сравнительно с пациентами, которые получали препарат каждые 8 недели.

Инфузионные реакции.

В целом зарегистрирована одна и больше инфузионную реакцию в 13,3 % пациентов, в том числе в 18,2 % пациентов, которым применяли поддерживающую терапию через каждые 8 недели, и в 13 % пациентов, которым применяли поддерживающую терапию каждые 12 недели. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было. Все инфузионные реакции были умеренной или средней тяжести.

Иммуногенность.

Антитела к инфликсимабу были выявлены в 7,7 % пациентов до 54 недели наблюдение.

Инфекции.

Инфекции были зарегистрированы в 51,7 % пациентов, при этом 36,7 % пациентам понадобилось парентеральное или пероральное антимикробное лечение. Пропорция больных с инфекциями среди пациентов детского возраста с язвенным колитом была такой же, как и у пациентов детского возраста с болезнью Крона, но выше, чем у взрослых с язвенным колитом в исследованиях ACT 1 и ACT 2. Общая частота инфекций у детей с язвенным колитом была 59 % в группе, которой применяли поддерживающую терапию через каждые 8 недели, и 60,9 % в группе, которой применяли поддерживающую терапию через каждые 12 недели. Инфекции верхних дыхательных путей(12 %) и фарингит(8 %) были самыми частыми респираторными инфекциями. Серьезные инфекции были зарегистрированы в 12 % всех пациентов.

В этом исследовании большинство пациентов были в возрасте от 12 до 17 лет(75 %), другие пациенты были в возрасте от 6 до 11(25 %). Количество пациентов в каждой подгруппе были достаточно небольшим, чтобы сделать любые окончательные выводы о влиянии возраста на безопасность лекарственного средства, однако количество пациентов с серьезными побочными реакциями и прекращением лечения через серьезные побочные реакции были выше в младшей возрастной группе. Количество пациентов с инфекциями были также выше в младшей возрастной группе, но количество пациентов с серьезными инфекциями были одинаковым в обеих возрастных группах. Количественное соотношение побочных реакций и инфузионных реакций было похожим в обеих возрастных группах.

Постмаркетинговый опыт

В ходе постмаркетингового исследования тяжелые побочные явления при приеме инфликсимаба включали злокачественные новообразования, в том числе гепатолиенальные Т-клітинні лимфомы, преходящие нарушения уровня печеночных ферментов, вовчаковий синдром, а также позитивные результаты на аутоантитела(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

В ходе клинических исследований пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций была больше при одновременном применении инфликсимаба из метотрексатом пациентам в возрасте от 65 лет(11,3 %), чем пациентам в возрасте до 65 лет(4,6 %). При монотерапии метотрексатом, частота серьезных инфекций была больше(5,2 %) у пациентов в возрасте от 65 лет, чем у пациентов в возрасте до 65 лет(2,7 %) (см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности.

3 годы при температуре от 2 °C до 8 °C.

Ремикейд® можно хранить при температуре не выше 25 °С в течение одноразового периода длительностью до 6 месяцев в пределах срока пригодности, указанного на упаковке. Новую дату окончания срока хранения следует указать на упаковке. После исключения из холодильника не помещать препарат в холодильник повторно.

Химическая и физическая стабильность разведенного препарата была продемонстрирована для 24 часов при температуре 25 °С, но с точки зрения микробиологической чистоты препарат следует применить как можно быстрее в течение 3 часов после возобновления и разведения. В случае неиспользования сразу период и условия хранения возобновленного раствора к его приложению являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часы при температуре от 2 °С до 8 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Относительно условий хранения при температуре не выше 25 °С перед возобновлением раствора и условий хранения возобновленного и разведенного раствора см. раздел "Срок пригодности".

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, при проведении инфузий смешивать раствор Ремикейду® с другими препаратами не позволяется.

Упаковка.

Стеклянный флакон вместимостью 20 мл с резиновой пробкой, алюминиевой обкаткой и откидной пластиковой крышечкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Янссен Байолоджикс Б.В./Janssen Biologics B.V.

Сілаг АГ/Cilag AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ейнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нидерланды/

Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, The Netherlands.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.