Зитига®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗИТИГА®

(ZYTIGA)

Состав

действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерону ацетату 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; повидон(К29/К32); натрию лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: овальная таблетка от белого к почти белому цвету с гравировкой "AA250" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Другие антагонисты гормонов и их аналоги. Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Абіратерону ацетат in vivo метаболизуеться к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогену. В частности, абиратерон селективно ингибуе фермент 17α-гидроксилазу/C17, 20-лиазу(CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогену в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращения прегненолону и прогестерона к предшественникам тестостерону, ДГЕА и андростендиону соответственно через 17α-гидроксилювання и расщепление связи C17, 20. Притеснение CYP17 также приводит к повышению продуцирования минералокортикоидов надпочечниками(см. раздел "Особенности применения").

Андрогенчутливий рак предстательной железы отвечает на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов ЛГРГ или проведение орхиэктомии, снижают продукцию андрогенов в яичках, но не влияют на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением Зитиги® снижает сывороточный уровень тестостерону к неопределяемым показателям при одновременном приложении с агонистами ЛГРГ(или проведение орхиэктомии).

Фармакодинамика

Зитига® уменьшает уровни сывороточного тестостерону и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного притеснения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Cпецифічний антиген предстательной железы(ПАРСЕКА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования 3 фазы у пациентов потом неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанив, у пациентов, которые принимали Зитигу® (38 %), сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(10 %), отмечалось снижение уровня ПАРСЕКА не меньше чем на 50 % начального уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерону и абиратерону ацетату исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абіратерону ацетат быстро метаболизуеться in vivo к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогену.

Всасывание.

После перорального применения абиратерону ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часы.

Применение абиратерону ацетата вместе с едой сравнительно с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти до 17-кратного повышения Cmax абиратерону от среднего системного влияния абиратерону в зависимости от содержимого жиров в еде. Поэтому прием Зитиги® во время еды потенциально может привести к варьированию системного действия препарата. Следовательно Зитигу® нельзя принимать с едой. Зитигу® следует применять не меньше чем через 2 часы после еды, а также прием еды следует отложить на 1 час после приема препарата. Таблетки нужно глотать не розжовуючи и запивая достаточным количеством жидкости(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

Связывание 14C-абиратерону с белками плазмы человека представляет 99,8 %. Объем распределения равняется 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерону ацетата в виде капсул абиратерону ацетат гидролизует к абиратерону, который дальше поддается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенкой. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата(приблизительно 92 %) оказывается в форме метаболитив абиратерону. Из 15 метаболитив, которые возможно выявить, на два основные метаболити - абиратерону сульфат и N- оксид абиратерону сульфат - приходится приблизительно по 43 % общей радиоактивности.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерону из плазмы представляет приблизительно 15 часы, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального приложения 1000 мг 14C-абиратерону ацетата приблизительно 88 % радиоактивной дозы оказывалось в калении и приблизительно 5 % - в моче. Основными компонентами, которые выделяются с калом, неизменен абиратерону ацетат и абиратерон(приблизительно 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерону ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени(класс A и В за классификацией Чайлда - Пью, соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системное влияние абиратерону после одноразового перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышался приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерону продлевался приблизительно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и приблизительно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерону оценивали в 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда - Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печенки. Сравнительно со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функций печенки системное влияние(AUC) абиратерону увеличивалось на 600 %, а фракция несвязанного действующего вещества - на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не нужен.

Следует с осторожностью применять препарат Зитига® пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно преобладает потенциальные риски(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Зитигу® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Пациентам, в которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением Зитиги®, может быть нужная приостановка лечения и коррекция дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерону ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной функцией почек. Системное влияние абиратерону после одноразового перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе. При применении препарата Зитига® пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, в снижении дозы нет потребности. Однако следует с осторожностью назначать Зитигу® больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении Зитиги® таким пациентам отсутствуют.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Зитига® показан для применения в комбинации из преднизоном или преднизолоном для лечения:

· метастазирующего кастраційно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким ходом у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной блокады и которым химиотерапия клинически не показана;

· метастазирующего кастраційно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует под время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетакселу.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам.

- Тяжелая печеночная недостаточность(класс С за шкалой Чайлда - Пью) (см. разделы "Способ применения то дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Особенные меры безопасности

Благодаря механизму действия Зитига® может повлиять на развитие плода, потому беременные женщины и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние еды на абиратерону ацетат.

Применение Зитиги® с едой в значительной степени повышает всасывание абиратерону ацетата. Эффективность и безопасность применения Зитиги® с едой не установлены, потому Зитигу® нельзя применять вместе с едой(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Влияние других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетичних взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг на сутки в течение 6 дней, а потом разовую дозу 1000 мг абиратерону ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерону в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4(например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обычен [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазолу, сильного ингибитора CYP3A4, не мало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерону.

Влияние абиратерону на другие лекарственные средства.

Абіратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, с помощью которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования, которое проводилось с целью определения эффектов абиратерону ацетата(из преднизоном) на одноразовую дозу субстрата декстрометорфану CYP2D6, системная экспозиция(AUC) декстрометорфану повышалась приблизительно у 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфану, активного метаболиту декстрометорфану, повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять Зитигу® с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизуються CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, какой метаболизуеться CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, Оксикодон, трамадол(трем последним необходим CYP2D6 для образования активных аналгезуючих метаболитив).

В ходе исследования врачебных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазону с разовой дозой 1000 мг абиратерону ацетата AUC пиоглитазону увеличивалась на 46 %, и AUC каждого из активных метаболитив пиоглитазону M - III и M - IV снижались на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически важного увеличения системного влияния лекарственных средств, какие метаболизуються преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном приложении их из Зитигою®, за пациентами следует тщательным образом наблюдать относительно признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Главные метаболити абиратерону - абиратерону сульфат и N- оксид абиратерону сульфат in vitro продемонстрировали притеснение транспортера OATP1B1. Как следствие, это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, которые выводятся с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзалежних взаимодействий нет.

Лекарственные средства, которые продлевают интервал QT.

Поскольку андроген-депривацийна терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Зитигу® с лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмичные средства класса IA(например, хинидин, дизопирамид) или классу III(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и тому подобное(см. раздел "Особенности применения").

Применение из спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогену, который может привести к снижению уровня специфического антигену предстательной железы(ПАРСЕКА). Одновременное приложение из Зитигою® не рекомендуется.

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости через излишек минералокортикоидов.

Зитига® может повлечь артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме(см. раздел "Побочные реакции") в результате повышения уровня минералокортикоидов, которые являются результатом притеснения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона(АКТГ), который приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, в которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией(на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Зитигу® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований 3-и фазы с применением препарата Зитига® исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботични явления в течение последних 6 месяцы, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV степени за шкалой NYHA(исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ к IV степени(исследование при участии пациентов, которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выбросов левого желудочка ˂ 50 %. Из исследования 302 исключали пациентов с фибрилляцией передсердь и другими видами сердечных аритмий, которые нуждались медицинского вмешательства. Безопасность применения препарата Зитига® для пациентов с фракцией выбросов левого желудочка ˂ 50 % или сердечной недостаточностью ІІІ или ІV степени за шкалой NYHA(исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от ІІ к IV степени(исследование при участии пациентов, которым химиотерапия клинически не показана) не установлена(см. раздел "Побочные реакции").

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности(например сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности(например, с помощью эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии препаратом Зитига®. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. На протяжении лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости(увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц, отклонение следует корректировать. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом Зитига® (см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что нуждалось отмены лечения или корректировки дозы препарата(см. раздел "Побочные реакции"). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением препарата Зитига®, а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а потом - ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, которые указывают на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхний порог нормы больше чем в 5 разы, лечение Зитигою® следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печенки. Возобновить лечение с применением сниженной дозы препарата Зитига® можно лишь при условии нормализации функции печенки у пациента до начального уровня(см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае развития тяжелой гепатотоксичности(уровень АЛТ или АСТ в 20 разы превышает верхний предел нормы) препарат следует отменить, и в дальнейшем избегать назначения абиратерону.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не брали участия в клинических исследованиях, потому нет данных относительно применения препарата Зитига® этой популяции.

Нет данных относительно безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерону ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью(класс В или С за шкалой Чайлда - Пью). Следует с осторожностью применять препарат Зитига® пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно преобладает потенциальные риски(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Не следует применять Зитигу® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика").

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальное следствие(см. раздел "Побочные реакции").

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.

В случае отмены преднизону или преднизолона следует тщательным образом контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Зитиги® продолжается потом отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно излишка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизону или преднизолону на протяжении и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты(кастраційно-резистентний рак предстательной железы) возможное снижение плотности костной ткани. Применение Зитиги® в комбинации из глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предыдущее применение кетоконазолу.

Можно ожидать низшие показатели чувствительности к Зитиги® у пациентов, которые раньше получали кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, потому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Зитиги® с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав Зитиги® входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазой недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Зитига®. Препарат содержит больше 1 ммоль(27,2 мг) натрию в одной дозе(4 таблетки), что нужно учесть пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастазирующим кастраційно-резистентним раком простаты, включая тех, кто проходит терапию препаратом Зитига®, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии у пациентов, которые получали препарат Зитига®. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. По большей части такие явления возникали в течение первого месяца лечения и исчезали потом отмены препарата Зитига®. Следует быть осторожными при одновременном применении Зитиги® и лекарственных средств, ассоциируемых с развитием миопатии/рабдомиолизу.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Зитиги® с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива через риск снижения системного влияния абиратерону(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Даны относительно применения Зитиги® беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин

Даны о присутствии абиратерону или его метаболитив в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, то следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Препарат Зитига® не показан для применения женщинам. Абіратерону ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации.

Препарат Зитига® не применяют женщинам.

Фертильность.

Абіратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было оборотным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом другими механизмами.

Зитига® не влияет или обнаруживает слабое влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать натощак(по меньшей мере через 2 часы после еды, а также следует избегать приема еды в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимают целой, не розжовуючи и не измельчая. Рекомендовано запивать водой.

Рекомендованная доза абиратерону представляет 1000 мг(4 таблетки по 250 мг) как одноразовую суточную дозу. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерону.

Препарат применяют в комбинации из преднизоном или преднизолоном. Рекомендованная доза преднизону или преднизолону представляет 10 мг на сутки.

Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ на протяжении лечения препаратом Зитига®.

Перед началом лечения с применением абиратерону следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели на протяжении первых трех месяцев лечения, а потом - каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а потом - каждый месяц(см. раздел "Особенности применения").

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или в которых развивается гипокалиемия во время лечения Зитигою® следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 мМ.

Пациентам, в которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек, и неминералокортикоидну токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом Зитига® можно возобновлять лишь после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как Зитиги®, так и преднизону или преднизолону лечения следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить к нормализации функции печенки у пациентов, в которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность(уровень АЛТ или АСТ превышает норму больше чем в пять раз) (см. раздел "Особенности применения"). Возобновление лечения возможно после нормализации уровня функции печенки из сниженной дозы препарата - 500 мг(две таблетки) один раз на сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме сниженной дозы 500 мг на сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность(уровень АЛТ или АСТ превышает верхний предел нормы в 20 разы), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А за классификацией Чайлда - Пью в анамнезе корректировку дозы не нужно.

Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность(класс В за шкалой Чайлда - Пью) увеличивала системное влияние абиратерону, что применялся перорально в дозе 1000 мг один раз на сутки, в четыре раза. Нет данных относительно клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерону ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью(класс В или С за шкалой Чайлда - Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательным образом взвесить возможность применения препарата Зитига® пациентам со средней печеночной недостаточностью: пользу от лечения должна значительно преобладать над потенциальным риском. Зитигу® нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются коррекции дозы абиратерону. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении абиратерону данной категории пациентов.

Деть.

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка

В ходе клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки абиратероном. Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием Зитига® следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на случай аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печенки.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые отмечались при приеме абиратерону, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции сечевидильной системы.

Другие важные побочные реакции включали расстройства сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Зитига® может повлечь артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамичний следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидни побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, которые принимали Зитигу®, сравнивая с теми, кто принимал плацебо, : гипокалиемия 21 % против 11 %, артериальная гипертензия 16 % против 11 % и задержка жидкости(периферический отек) 26 % против 20 % соответственно. У пациентов, которые получали лечение препаратом Зитига®, гипокалиемия и артериальная гипертензия 3-го и 4-го уровня за шкалой токсичности побочных реакций СТС наблюдались в 4 % и 2 % пациентов соответственно. Мінералокортикоїдні реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, которые применяли ГнРГ аналог или в которых была проведенная орхиэктомия, Зитигу® применяли в дозе 1000 мг/день в комбинации из преднизоном или преднизолоном(10 мг на сутки).

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований с применением препарата Зитига®, приведены в таблице 1 за категориями частоты проявлений, : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1 000, < 1/100); редко(≥1/10 000, <1/1 000); очень редко(<1/10 000) и неизвестно(частота не может быть установлена из доступных данных).

В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 1

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшения фракции выбросов.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

Побочные реакции 3-й степени за шкалой СТСAE, что наблюдались у пациентов, которые принимали Зитигу®: гипокалиемия(3 %); инфекции сечевидильной системы, повышения уровня аланинаминотрансферази, артериальная гипертензия, повышение уровня аспартатаминотрансферази, переломы(2 %); периферический отек, сердечная недостаточность, мигающая аритмия(1 %). Побочные реакции 3-й степени за шкалой СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в < 1 % пациента. Побочные реакции 4-й степени за шкалой СТСAE, такие как периферический отек, гипокалиемия, инфекции сечевидильной системы, сердечная недостаточность и переломы, наблюдались в < 1 % пациента.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований ІІІ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботични явления в течение последних 6 месяцы, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV степени за шкалой NYHA(исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ к IV степени(исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выбросов левого желудочка ˂ 50 %. Все пациенты, которые участвовали в исследованиях(те, которые принимали абиратерон, и те, которые получали плацебо), одновременно получали лечение, которое снижает уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что ассоциировали с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы ІІІ исследований среди пациентов, которые получали абиратерон, и пациентов, которые получали плацебо, была такой: артериальная гипертензия - 14,5 % против 10,5 %, фибрилляция передсердь - 3,4 % против 3,4 %, тахикардия - 2,8 % против 1,7 %, стенокардия - 1,9 % против 0,9 %, сердечная недостаточность - 1,9 % против 0,6 %, аритмия - 1,1 % против 0,4 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина среди пациентов, которые получали абиратерону ацетат. В ходе клинических исследований повышения печеночных ферментов(повышение АСТ и АЛТ больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы и билирубина больше чем у 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалось в около 4 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения. Пациенты, в каких АСТ и АЛТ были повышены перед началом лечения, были более склонными к повышению печеночных ферментов в течение лечения. В случаях, когда уровни АСТ или АЛТ превышали верхний порог нормы больше чем в 5 разы, а уровень билирубина - больше чем в 3 разы, лечения абиратероном откладывали или прекращали. В ходе исследования при участии пациентов, которым химиотерапия клинически не показана, повышения уровней АЛТ и АСТ ІІІ или ІV степени тяжести наблюдались в 35(6,5 %) пациентов, которым применяли абиратерон. Сообщалось о прерывании лечения через повышение уровней АЛТ и АСТ в 1,7 % и 1,3 % пациентах, которым применяли абиратерон, и 0,2 % и 0 % пациенты, которые получали плацебо, соответственно; летальных последствий в виду гепатотоксичности не зафиксировано.

В ходе клинических исследований риск гепатотоксичности был снижен благодаря исключению пациентов с имеющимся гепатитом в начале и значительными отклонениями уровней печеночных ферментов. Если у пациентов в ходе исследований возникали отклонения по результатам печеночных проб, лечения прерывали и возобновляли его лишь после возвращения печеночных ферментов к исходным уровням. Пациентам, в каких АЛТ или АСТ повышались больше чем в 20 разы от верхнего предела нормы, лечения не возобновляли. Безопасность возобновления лечения у таких пациентов не установлена. Механизм гепатотоксичности не выяснен.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, с плотно закрытой крышкой, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 120 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.