Симпони®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СІМПОНІ®

(SIMPONI®)

Состав

действующее вещество: golimumab;

1 мл раствора содержит голимумабу 100 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол(E 420); L- гистидин; L- гистидина моногидрохлориду моногидрат; полисорбат 80; вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: Бесцветный или свитло-жовтий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа(ФНП‑α). Код АТХ L04AB06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Голімумаб является человеческим моноклональным антителом, которое формирует высокоаффинные стабильные комплексы с растворимыми и трансмембранными биоактивными формами фактора некроза опухолей альфа(ФНП-α) человека, который предупреждает связывание ФНП-α с собственными рецепторами. Связывание человеческого ФНП из голимумабом приводит к нейтрализации индуктируемой ФНП-α экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии Е-селектину, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа(VCAM - 1) и молекул межклеточной адгезии(ICAM - 1) эндотелиальными клетками человека. In vitro ФНП-індукована секреция интерлейкину- 6(IL - 6), интерлейкину- 8(IL - 8) и гранулоцито-макрофаго-колониестимулювального фактора(GM - CSF) эндотелиальными клетками человека также ингибувалася голимумабом.

На фоне терапии СІМПОНІ® отмечалось уменьшение уровня С-реактивного белка(CRP) по сравнению с группами плацебо, что приводило к значительному уменьшению в сыворотке крови уровня IL - 6, ICAM - 1, матриксной металопротеинази- 3(MMP - 3) и фактору роста эндотелия сосудов(VEGF), в сравнении с контрольной группой. Было продемонстрировано снижение уровней ФНП у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозивним спондилитом и уровней IL - 6 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались при первом обследовании после введения первой дозы препарата СІМПОНІ® (4-ю неделю) и хранились до 24 недели.

Иммуногенность

Антитела к голимумабу были выявлены в 5 % пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозивним спондилитом, которые получали препарат СІМПОНІ® в течение 52 недель в исследованиях ІІІ фазы. Почти все антитела нейтрализовались in vitro. Частота образования антител была сравнимой у пациентов с разными ревматическими заболеваниями. У пациентов, которые получали сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали препарат СІМПОНІ® без метотрексату(3 % и 8 % соответственно).

В исследовании применения голимумабу пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения до 52 недели антитела оказывались в 7 % пациентов.

Антитела к голимумабу оказывались у 3 % пациентов с язвенным колитом, которые получали голимумаб в течение 54 недель во время ІІ и ІІІ фазы клинических исследований. У пациентов, которые получали сопутствующую терапию иммуномодуляторами(азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом), частота образования антител к голимумабу была ниже, чем у пациентов, которые принимали препарат СІМПОНІ® без иммуномодуляторов(1 % и 3 % соответственно).

Для идентификации антител к голимумабу во время исследований полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита использовали имуноферментативний анализ, специфический к голимумабу. Учитывая высшую чувствительность и улучшенную специфичность к голимумабу, ожидалось, что антитела к голимумабу будут оказываться чаще при использовании, специфического к голимумабу, имуноферментативного анализу чем при использовании обычного имуноферментативного анализа. Во время фазы ІІІ исследования полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита(пЮИА) в течение 48 недель, антитела к голимумабу были выявлены с помощью имуноферментативного анализа, специфического к голимумабу, в 40 % пациентов, которые получали голимумаб, в большинстве из которых титры были ниже, чем 1 : 1000. Влияние на концентрацию голимумабу в сыворотке крови наблюдалось при титрах > 1: 100, тогда как влияние на эффективность наблюдалось при титрах > 1: 1000, хотя количество детей с титрами > 1: 1000 была малой(n=3D8). В 39 % детей, у которых были выявленные антитела к голимумабу, были также выявлены нейтрализующие антитела. Высшая частота выявления антител к голимумабу с использованием имуноферментного анализа, специфического к голимумабу, не имела явного влияния на концентрацию действующего вещества, эффективность и безопасность лекарственного средства(преимущественно из-за того, что титры были низкими), потому не являет собой нового сигнала из безопасности.

Присутствие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. Небольшое количество пациентов с антителами к голимумабу не позволяет точно оценить связь между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.

Поскольку анализ иммуногенности есть продукт- и метод-специфичним, сравнение уровня антител при лечении другими препаратами не является корректным.

Фармакокинетика.

Всасывание. После одноразового подкожного введения голимумабу здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее время достижения максимальной концентрации(Tmax) в сыворотке крови представляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумабу здоровым добровольцам Cmax представляла 3,1 ± 1,4 мкг/мл(среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумабу было подобным после одноразового подкожного введения в дозе 100 мг в участок плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51 %. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумабу после подкожного введения, абсолютная биодоступность голимумабу в дозе 50 мг или 200 мг будет подобными.

Распределение. После одноразового внутривенного введения препарата средний объем распределения представлял 115 ± 19 мл/кг.

Выведение. Системный клиренс голимумабу представлял 6,9 ± 2,0 мл/день/кг. Конечный период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозивним спондилитом или язвенным колитом был подобным и складывал 12 ± 3 дни.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозивним спондилитом, которые получали голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесного состояния до 12 недели. При одновременном применении метотрексату из голимумабом подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели средняя минимальная остаточная концентрация в равновесном состоянии складывала 0,6 ± 0,4 мкг/мл(± стандартное отклонение) у пациентов с активным ревматоидным артритом, невзирая на терапию метотрексатом, приблизительно 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и близко 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозивним спондилитом. Равновесная сывороточная концентрация голимумабу у пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения была сравнимой с такой у пациентов с анкилозивним спондилитом после применения 50 мг подкожно каждые 4 недели.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозивним спондилитом, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная остаточная концентрация голимумабу в равновесном состоянии была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов, которые получали голимумаб из метотрексатом. У ограниченного количества пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение голимумабом подкожно в течение 6-месячного периода, одновременное применение метотрексату снижало мнимый клиренс голимумабу на 36 %. Однако популяционный фармакокинетичний анализ показал, что соединенное применение НПЗП, пероральных кортикостероидов или сульфасалазину не влияет на мнимый клиренс голимумабу.

После введения индукционных доз 200 мг и 100 мг голимумабу на 0 и 2 недели соответственно, и в дальнейшем поддерживающих доз 50 мг и 100 мг подкожно каждые 4 недели пациентам с язвенным колитом, сывороточные концентрации голимумабу достигали равновесного состояния приблизительно на 14-й неделе после начала терапии. При применении 50 мг или 100 мг голимумабу подкожно каждые 4 недели равновесная остаточная концентрация в сыворотке крови представляла 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с язвенным колитом, которым применяли дозы 50 мг и 100 мг голимумабу подкожно каждые 4 недели, одновременное применение иммуномодуляторов не имело значительного влияния на равновесные концентрации голимумабу.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождалось снижением минимальной остаточной концентрации в равновесном состоянии.

Линейность. У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумабу была пропорциональной дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг после одноразового внутривенного введения. После одноразового подкожного введения здоровым добровольцам доз в диапазоне от 50 мг до 400 мг наблюдалась дозопропорцийна фармакокинетика.

Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетичному анализе выявленная тенденция к увеличению мнимого клиренса голимумабу при повышении массы тела.

Деть. Фармакокинетика голимумабу оценивалась при участии 173 детей, больных на полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит, в возрасте от 2 до 17 лет. В исследовании пЮИА у детей, которые получали голимумаб в дозе 30 мг/м2 площади поверхности тела(максимум 50 мг) подкожно каждые 4 недели, равновесные концентрации голимумабу были сравнимыми в разных возрастных группах, а также были сопоставимыми или несколько выше, чем концентрации, которые наблюдались у взрослых пациентов, больных ревматоидным артритом, которые получали голимумаб в дозе 50 мг каждые 4 недели.

Популяционное фармакокинетичне/фармакодинамичне моделирования и симуляции у детей из пЮИА подтвердили наличие связи между сывороточной концентрацией голимумабу и клинической эффективностью, а также то, что применение голимумабу в дозировании 50 мг каждые 4 недели детям из пЮИА с массой тела не менее 40 кг обеспечивает концентрации, которые являются сопоставимыми с такими у взрослых пациентов, и продемонстрировали у них эффективность.

Клинические характеристики

Показание

Ревматоидный артрит

СІМПОНІ® в комбинации из метотрексатом показан для:

· лечение ревматоидного артрита в активной форме, от среднего к тяжелой степени у взрослых, в которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию БМПРП, в том числе метотрексатом;

· лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые раньше не получали терапию метотрексатом.

Было продемонстрировано, что СІМПОНІ® в комбинации из метотрексатом уменьшает частоту прогресса повреждения суставов по данным рентгенографии, а также улучшает их функционирование.

Ювенильный идиопатический артрит

Поліартикулярний ювенильный идиопатический артрит

СІМПОНІ® в комбинации из метотрексатом показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей с массой тела не менее 40 кг, в которых отмечается неудовлетворительный ответ на предыдущую терапию метотрексатом.

Псориатический артрит

СІМПОНІ®, как монотерапия или в комбинации из метотрексатом, показанный для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, в которых раньше отмечался неудовлетворительный ответ на терапию БМПРП. СІМПОНІ® снижает частоту прогресса патологии периферических суставов, что было продемонстрировано с помощью рентгенографии у пациентов, которые имеют подтипы заболевания с симметричным поражением большинства суставов, а также улучшает физическое функционирование.

Анкілозивний спондилит

Анкілозивний спондилит

СІМПОНІ® показан для лечения тяжелого активного анкилозивного спондилита у взрослых, в которых раньше отмечался неудовлетворительный ответ на традиционную терапию.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения

СІМПОНІ® показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения у взрослых с объективными признаками воспаления, на что указывает повышенный уровень С-реактивного белка та/або результаты магнитно-резонансной томографии(МРТ), в случае неудовлетворительного ответа на терапию нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или непереносимости данного вида терапии, у таких пациентов.

Язвенный колит

СІМПОНІ® показан для лечения активной формы язвенного колита средней или тяжелой степени у взрослых, в которых отмечается неудовлетворительный ответ на традиционную терапию, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин(6-МП) или азатиоприн, или есть непереносимость или медицинские противопоказания к применению этих видов терапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к голимумабу или к другим компонентам лекарственного средства. Туберкулез в активной форме или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность(классу ІІІ/ІV за NYHA) (см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились.

Одновременное приложение с другими биологическими лекарственными средствами

Одновременное приложение с другими биологическими лекарственными средствами для лечения тех же заболеваний, для лечения которых применяется СІМПОНІ®, включая анакинру и абатацепт, не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Живые вакцины/терапевтические инфекционные вещества

Одновременное применение живых вакцин или терапии другими возбудителями инфекций из СІМПОНІ® не рекомендованное(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Метотрексат

Невзирая на то, что сопутствующее применение метотрексату приводит к высшим равновесным минимальным концентрациям СІМПОНІ® у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозивним спондилитом, эти данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы СІМПОНІ® или метотрексату(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенности применения

Инфекции

Пациентов нужно тщательным образом обследовать на инфекции, включая туберкулез, к, под время и после лечения СІМПОНІ®. Поскольку выведение голимумабу может длиться до 5 месяцев, мониторинг необходимо продолжать в течение этого периода. Дальнейшее лечение СІМПОНІ® нужно остановить в случае развития серьезной инфекции или сепсиса(см. раздел "Противопоказания").

Не следует проводить терапию СІМПОНІ® у пациентов с клинически значимыми и активными формами инфекций. Необходимо проявлять осторожность при решении вопроса о применении СІМПОНІ® у пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивных инфекций в анамнезе. Необходимо рекомендовать пациентам по возможности избегать влияния факторов риска развития инфекций.

Пациенты, которые принимают блокаторы ФНП, в большей степени склонные к развитию серьезных инфекций. Сообщалось о случаях бактериальных(в т. ч. сепсис и пневмония), микобактериальних(в т. ч. туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистичных инфекций, включая летальные случаи, у пациентов, которые получали лечение СІМПОНІ®. Некоторые из этих серьезных инфекций отмечались у пациентов, которые получали сопутствующую иммуносупрессивную терапию, что на фоне основного заболевания, могло повысить склонность до развития инфекций. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов и проводить полную диагностическую оценку при появлении симптомов развития новой инфекции. Терапию СІМПОНІ® необходимо прекратить при развитии у пациента новой серьезной инфекции или сепсиса, начать соответствующую противомикробную или противогрибковую терапию и проводить ее к достижению контроля заболевания.

У пациентов, которые проживали или путешествовали к регионам, в которых инвазивные грибковые инфекции(например, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз) являются эндемическими, следует тщательным образом оценить соотношение риска и пользы перед началом терапии СІМПОНІ ®. У пациентов, в группы риска при развитии серьезного системного заболевания следует подозревать инвазивную грибковую инфекцию. Таким пациентам следует проводить диагностику и применять эмпирическую противогрибковую терапию после консультации со специалистом, который имеет опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Туберкулез

Сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, которые получали терапию СІМПОНІ®. В большинстве случаев туберкулез был позалегеневим, в локальной или дисеминований форме.

Перед началом терапии СІМПОНІ® следует провести обследование пациентов для исключения активных и неактивных(латентных) форм туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза, в том числе сведений о заболевании на туберкулез, возможные контакты с больными туберкулезом и предыдущей та/або сопутствующей иммуносупрессивной терапией. Обязательным является проведение всем пациентам к началу терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии грудной клетки. Следует учитывать, что у тяжелых больных и имуноскомпрометованих пациентов может быть получена ложноотрицательная туберкулинова проба.

В случае установления диагноза активной формы туберкулеза начинать терапию СІМПОНІ® нельзя(см. раздел "Противопоказания").

При подозрении на наличие латентной формы туберкулеза необходимо проконсультироваться с фтизиатром. Во всех ситуациях, описанных ниже, необходимо тщательным образом оценивать соотношения пользы и риска терапии препаратом СІМПОНІ®.

Если установлен диагноз неактивной(латентной) формы туберкулеза, перед началом терапии СІМПОНІ® необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение.

Если пациент имеет несколько значительных факторов риска развития туберкулеза или негативный результат теста на латентную форму туберкулеза, необходимо рассмотреть вопрос о назначении противотуберкулезной терапии перед началом лечения СІМПОНІ®. Применение противотуберкулезной терапии также может быть необходимым перед началом лечения СІМПОНІ ® пациентам, в которых раньше отмечалась латентная или активная форма туберкулеза и нет подтверждения о проведенном полном и адекватном курсе противотуберкулезного лечения.

Сообщалось о случаях развития активной формы туберкулеза у пациентов, которые получали СІМПОНІ® под время и после проведения лечения латентной формы туберкулеза. За пациентами, которые лечатся СІМПОНІ®, следует тщательным образом наблюдать на предмет признаков и симптомов активной формы туберкулеза, включая пациентов, результаты обследования на латентную форму которых были негативными, а также пациентами, которые проходят лечение латентной формы туберкулеза, или раньше проходили противотуберкулезное лечение.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача при появлении симптомов, которые напоминают туберкулез(например постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет), под время или после лечения СІМПОНІ®.

Реактивація вируса гепатита B(HBV)

Есть сообщение о реактивацию гепатиту В у пациентов, которые получают терапию антагонистами ФНП, включая СІМПОНІ®, и являются хроническими носителями вируса(то есть имеют позитивную реакцию на поверхностный антиген вируса). Некоторые из случаев были летальными.

Перед началом лечения СІМПОНІ® необходимо провести обследование на наличие вируса гепатита В. Пациентам с позитивными результатами анализа на вирус гепатита В рекомендовано обратиться к врачу с опытом лечения гепатита В.

У носителей вируса гепатита В, которые нуждаются терапии с использованием СІМПОНІ®, следует проводить тщательный мониторинг признаков и симптомов активного гепатита В в течение периода лечения и нескольких месяцев после его окончания. Данных относительно лечения пациентов, которые являются носителями вируса гепатита В, с применением антивирусной терапии в комбинации с ФНП-антагоністом для предотвращения реактивации вируса гепатита В, нет. Пациентам, в которых наблюдается реактивация вирусу гепатита В, нужно прекратить лечение СІМПОНІ® и начать эффективную антивирусную и поддерживающую терапию.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

Потенциальная роль терапии блокаторами ФНП в развитии злокачественных опухолей неизвестна. Согласно имеющимся данным, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, которые получают терапию антагонистами ФНП. Необходимо с осторожностью принимать решение относительно применения ФНП-блокувальної терапии пациентам с злокачественным новообразованием в анамнезе или относительно продолжения терапии пациентов, в которых развились злокачественные новообразования.

Злокачественные опухоли у детей

Во время постмаркетингового наблюдения относительно применения ФНП-блокаторів зафиксированы случаи злокачественных новообразований, некоторые из которых были летальными у детей, подростков и молодых людей(в возрасте до 22 лет), которые принимали ФНП-блокатори(терапия была начата у детей возрастом ≤ 18 годы). Приблизительно половину случаев представляли лимфомы. Иные случаи были связаны с разнообразными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, которые связаны с иммуносупрессией. Роль ФНП-блокаторів в развитии злокачественных новообразований не может быть исключена.

Лимфома и лейкемия

В контролируемых фазах клинических исследований всех ФНП-блокаторів, включая СІМПОНІ®, случаи лимфомы наблюдались чаще среди пациентов, которые получали терапию блокаторами ФНП в сравнении с контрольной группой пациентов. В клинических исследованиях СІМПОНІ® IIb и III фазы частота развития лимфом у пациентов, которые получали терапию СІМПОНІ®, была выше, чем ожидаемая частота в общей популяции. В постмаркетинговый период отмечались случаи лейкемии у пациентов, которые получали терапию антагонистами ФНП. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, которые страдают долговременным, высокоактивным зажигательным заболеванием, которое усложняет проведение оценки риска.

В постмаркетинговый период сообщалось об одиночных случаях гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы у пациентов, которые получали лечение ФНП-блокаторами(см. раздел "Побочные реакции"). Этот редкий вид Т-клітинної лимфомы обычно имеет очень агрессивный ход с летальными последствиями. Большинство таких случаев возникали у подростков и молодых мужчин, которые одновременно с СІМПОНІ® применяли азатиоприн или 6-меркаптопурин(6-МП) для лечения зажигательного заболевания кишечнику. Следует тщательным образом взвесить все риски одновременного применения азатиоприну и 6-МП из СІМПОНІ®. Нельзя исключить риска развития гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы у пациентов, которые лечатся ФНП-блокаторами.

Другие злокачественные новообразования

В контролируемых фазах клинических исследований СІМПОНІ®, в которых участвовали пациенты с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозивним спондилитом и язвенным колитом, частота развития злокачественных опухолей(кроме лимфомы и немеланоматозних злокачественных опухолей кожи), была подобной в группе терапии СІМПОНІ® и контрольной группе.

Дисплазия/карцинома толстой кишки

Неизвестно, или лечение голимумабом влияет на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все пациенты с язвенным колитом, которые имеют повышенный риск дисплазии/рака кишечника(например пациенты с долговременным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом) или пациенты с дисплазией или раком толстой кишки в анамнезе должны регулярно проходить обследование на предмет дисплазии перед началом и в течение терапии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию. Следует тщательным образом взвесить все риски и преимущества лечения СІМПОНІ®, а также необходимость продолжать лечения пациентов, в которых на фоне терапии диагноз дисплазии толстой кишки устанавливается впервые.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение СІМПОНІ® пациентам с тяжелой персистувальной астмой, злокачественные опухоли чаще отмечались у пациентов, которые получали терапию СІМПОНІ®, сравнительно с пациентами из контрольной группы(см. раздел "Побочные реакции"). Значимость этих данных неизвестна.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого блокатора ФНП, - инфликсимабу, у пациентов с умеренными и тяжелыми хроническими обструктивными заболеваниями легких(ХОЗЛ), злокачественные опухоли(особенно опухоли легких, председателя и шеи) чаще отмечались у пациентов, которые получали терапию инфликсимабом, сравнительно с пациентами контрольной группы. У всех пациентов в анамнезе отмечалось интенсивное курение. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при применении любого антагониста ФНП пациентам из ХОЗЛ, а также пациентам с повышенным риском злокачественных опухолей через интенсивное курение.

Рак кожи

Были полученные сообщения о случаях меланомы и опухоли Меркеля у пациентов, которые получали терапию ФНП-блокаторами, включая СІМПОНІ® (см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам рекомендовано периодически проводить обследование кожи, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

Застойная сердечная недостаточность

На фоне терапии блокаторами ФНП(включая СІМПОНІ®) отмечались случаи декомпенсации застойной сердечной недостаточности, а также новые случаи застойной сердечной недостаточности. Некоторые случаи имели летальное следствие. В клиническом исследовании другого антагониста ФНП отмечались случаи декомпенсации застойной сердечной недостаточности и повышения смертности через застойную сердечную недостаточность. Применение СІМПОНІ® пациентам с застойной сердечной недостаточностью не изучалось. СІМПОНІ® необходимо применять с осторожностью пациентам с легкой сердечной недостаточностью(классу I/II NYHA). Необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов и прекратить терапию СІМПОНІ® при прогрессе симптомов сердечной недостаточности или их первичному развитию(см. раздел "Противопоказания").

Неврологические эффекты

Применение блокаторов ФНП, включая СІМПОНІ®, ассоциировали с появлением или обострением клинических симптомов та/або радиографическими признаками демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз и периферические демиелинизирующие нарушения. У пациентов с демиелинизирующими расстройствами, в том числе в анамнезе, необходимо тщательным образом оценить соотношения пользы и риска терапии блокаторами ФНП. При появлении симптомов данных нарушений необходимо решить вопрос о прекращении терапии СІМПОНІ® (см. раздел "Побочные реакции").

Хирургические вмешательства

Есть некоторый опыт применения препарата пациентам, которым проводились хирургические процедуры, включая артропластику. Необходимо учитывать длительный период полувыведения голимумабу в случае планирования любых хирургических процедур. Пациентам, которые нуждаются проведения хирургической операции во время лечения препаратом, следует находиться под наблюдением через возможное возникновение инфекций.

Иммуносупрессия
Не исключенная роль блокаторов ФНП, включая СІМПОНІ®, во влиянии на иммунологические механизмы, которые защищают от инфекций и злокачественных опухолей, поскольку ФНП является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунного ответа.

Аутоімунні процессы

Относительный дефицит ФНП-α, вызван анти-ФНП-терапією, может повлечь развитие аутоимунного процесса. Если у больного возникают симптомы, которые напоминают вовчаковий синдром, а также оказываются антитела к двуспиральной ДНК, лечение надо прекратить(см. раздел "Побочные реакции").

Гематологические реакции

Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, апластичной анемиях и тромбоцитопениях у пациентов, которые получали блокаторы ФНП, включая СІМПОНІ®. Все пациенты должны сразу обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов, которые свидетельствуют о дискразии крови(таких как длительная лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность). Необходимо прекратить применение СІМПОНІ® пациентам с подтвержденными существенными гематологическими расстройствами.

Одновременное применение ингибитора ФНП и анакинри

Наблюдались серьезные инфекции и нейтропения в ходе клинических испытаний при сопутствующем применении анакинри и етанерсепту(ингибитору ФНП), что не мало терапевтических преимуществ сравнительно с монотерапией етанерсептом. Учитывая характер нежелательных реакций, которые наблюдались на фоне такой комбинированной терапии, подобные токсичные эффекты могут наблюдаться при применении анакинри в комбинации с другими блокаторами ФНП. Поэтому не рекомендуется применять СІМПОНІ® в комбинации из анакинрой.

Одновременное применение ингибитора ФНП и абатацепту

В ходе клинических испытаний сопутствующее применение ФНП-блокувальних агентов и абатацепту ассоциировалось с повышением риска возникновения инфекций, включая тяжелые инфекции, сравнительно с монотерапией ФНП-блокувальними агентами, без повышения клинической пользы. Не рекомендуется применять СІМПОНІ® в комбинации из абатацептом.

Одновременное приложение с другими биологическими лекарственными средствами

Информации относительно одновременного применения голимумабу с другими биологическими лекарственными средствами, которые используют для лечения тех же состояний, что и голимумаб, недостаточно. Не рекомендовано применять СІМПОНІ® одновременно с биологическими терапевтическими лекарственными средствами через возможность повышения риска возникновения инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход из одного биологического базисного модифицирующего протиревматичного препарата на другой

Во время перехода из одного биологического препарата на другой следует тщательным образом наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку перекрестная биологическая активность повышает риск побочных реакций, включая инфекции.

Вакцинации/ терапия возбудителями инфекций

Пациенты, которые получают терапию СІМПОНІ®, могут проводить вакцинацию, за исключением вакцинации живыми вакцинами(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Применения в период беременности или кормления груддю"). Доступные лишь ограничены данные результатов вакцинации или вторичного инфицирования живыми вакцинами пациентов, которые получают анти-ФНП-терапію. Использование живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая дисеминовани.

Применение терапии другими возбудителями инфекций, такими как живые ослабленные бактерии(например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака) может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая дисеминовани. Не рекомендуется назначать терапию возбудителями инфекции одновременно с СІМПОНІ®.

Аллергические реакции

Из опыта писляреестрацийного приложения после введения СІМПОНІ® отмечались случаи серьезных системных реакций гиперчувствительности(включая анафилактические реакции). Некоторые из этих реакций отмечались после первого введения СІМПОНІ®. При развитии анафилактической реакции или других серьезных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить терапию СІМПОНІ® и начать соответствующее лечение.

Чувствительность к латексу

Колпачок иглы ручки для инъекций изготовлен из сухого натурального каучука, который содержит латекс, и может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Особенности применения некоторым категориям пациентов.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

В исследованиях ІІІ фазы при участии пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозивним спондилитом и язвенным колитом, не было отличий в нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях и серьезных инфекциях между пациентами в возрасте 65 лет, которые получали лечение препаратом СІМПОНІ®, и младшими пациентами. Однако, следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста, особенно через возможное развитие инфекции. В исследованиях применения голимумабу больным аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения не было пациентов в возрасте от 45 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек и печенки

У пациентов с нарушениями функции почек или печенки специфических исследований СІМПОНІ® не проводилось. Пациентам с нарушением функции печенки СІМПОНІ® необходимо применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Вакцинация

Перед началом применения лекарственного средства СІМПОНІ® пациентам детского возраста рекомендовано выполнить за возможности все прививки согласно местному календарю профилактических прививок.

Пациенты с непереносимостью фруктозы

СІМПОНІ® содержит сорбитол(E 420). Пациенты с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны принимать СІМПОНІ®.

Выбор препарата

Зарегистрированы два дозирования СІМПОНІ® для подкожного введения - 50 мг и 100 мг. Перед введением лекарственного средства важно удостовериться, что избрана правильная доза как указан в разделе "Способ применения и дозы". Следует быть осторожными, чтобы избежание передозировки или введение недостаточной дозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины детородного возраста.

Женщины детородного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции к, во время лечения и в течение 6 месяцев по завершению лечения голимумабом.

Беременность.

Данных относительно применения голимумабу во время беременности недостаточно. В результате притеснения ФНП, введения голимумабу во время беременности может влиять на иммунный ответ в новорожденного. В исследованиях на животных не отмечалось прямых или опосредствованных признаков влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Применение голимумабу во время беременности не рекомендовано. Применение голимумабу возможно лишь в случае тщательной оценки соотношения польза/риск.

Голімумаб проникает через плаценту. После лечения женщины ФНП-блокаторами в период беременности антитела оказывались в сыворотке младенцев к 6-месячному возрасту. Таким образом, эти младенцы имеют повышенный риск развития инфекций. Введение живых вакцин младенцам, которые в утробе матери подлежали влиянию голимумабу, не рекомендуется в течение 6 месяцев после последней инфузии матери голимумабу во время беременности(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кормление груддю.

Неизвестно или екскретуеться голимумаб в молоко человека или абсорбируется после приема внутрь. Женщины должны воздерживаться от кормления груддю под время и в течение 6 месяцев после прекращения лечения голимумабом.

Фертильность.

Исследование фертильности у животных на фоне введения голимумабу не проводилось. Исследования фертильности с использованием аналогичных антител, которые избирательно подавляют функциональную активность ФНП мышей, не выявили эффекта на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

СІМПОНІ® может иметь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и при работе с другими механизмами. После применения СІМПОНІ® может возникать головокружение(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Терапию СІМПОНІ® необходимо начинать и проводить под надзором квалифицированных врачей, которые имеют опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозивного спондилита, аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения или язвенного колита.

Дозирование

Ревматоидный артрит. Назначают по 50 мг путем подкожной инъекции один раз на месяц, в один и тот же день месяца. СІМПОНІ® необходимо применять в комбинации из метотрексатом.

Псориатический артрит, анкилозивний спондилит или аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения. Применяют по 50 мг путем подкожной инъекции один раз на месяц, в один и тот же день месяца.

Для всех показаний, отмеченных выше, клинический ответ обычно достигается в течение 12-14 недель после начала лечения(после введения 3-4 доз препарата). Необходимо повторно рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии для пациентов, в которых отсутствует терапевтический эффект в течение указанного периода лечения.

Пациенты с массой тела больше 100 кг

Для всех показаний, отмеченных выше, у пациентов с массой тела больше 100 кг, в которых не был достигнут позитивный клинический ответ после введения 3-4 доз препарата, возможное повышение дозы голимумабу до 100 мг 1 раз в месяц. Однако необходимо учесть повышение риска нежелательных реакций на лекарственный препарат при применении в дозе 100 мг, сравнительно с дозой 50 мг. Если после введения 3-4 дополнительных доз препарата(по 100 мг) не отмечается позитивного терапевтического эффекта, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии для таких пациентов.

Язвенный колит.

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Назначают начальную дозу СІМПОНІ® 200 мг, следующую - 100 мг на неделе 2. Пациентам, в которых наблюдается адекватный ответ, назначают 50 мг на неделе 6 и в дальнейшем каждые 4 недели. Пациентам, которые имеют неадекватный ответ, возможное повышение дозы до 100 мг на неделе 6 и в дальнейшем каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела 80 кг или больше

Назначают начальную дозу 200 мг, следующую 100 мг на неделе 2, потом по 100 мг каждые 4 недели.

В течение поддерживающего лечения можно постепенно снижать дозу кортикостероидов согласно клиническим рекомендациям.

Доступные данные демонстрируют, что клинический ответ обычно достигается на 12-14-ом неделях лечения(после введения 4 доз). При отсутствии терапевтического эффекта следует рассмотреть вопрос относительно продолжения терапии СІМПОНІ® до этого времени.

Пропуск введения препарата.

Если пациент пропустил дежурное введение СІМПОНІ® в запланированный день, то пропущенную дозу следует ввести сразу после того, как пациент вспомнил об этом. Не нужно вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропуск дозы. Введение следующей дозы должно быть проведено согласно указаниям ниже:

· если после пропуска введения препарата прошло менее 2 недель, то пациент должен ввести пропущенную дозу препарата и в дальнейшем придерживаться предыдущего графика введения препарата;

· если после пропуска введения препарата прошло больше 2 недель, то пациент должен ввести пропущенную дозу препарата и в дальнейшем придерживаться нового ежемесячного графика, начиная с даты этой инъекции.

Пациенты пожилого возраста( ≥ 65 годы).

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек та/або печенки.

Исследование препарата у пациентов этой группы не проводилось. Рекомендации относительно дозирования препарата отсутствуют.

Поліартикулярний ювенильный идиопатический артрит. Детям с массой тела не менее 40 кг, назначают по 50 мг путем подкожной инъекции один раз на месяц, в один и тот же день месяца,.

Способ применения

Для подкожного введения. По решению врача и после проведения учебы методики подкожных инъекций, пациенты могут самостоятельно вводить СІМПОНІ® со следующим контролем врача за необходимостью. Пациентов следует проинструктировать относительно необходимости введения препарата в полном объеме и в соответствии с детальной инструкцией из техники введения.

Инструкция из самостоятельного введения СІМПОНІ®

Если пациент хочет проводить инъекции самостоятельно, с ним должен провести тренировку медицинский персонал относительно подготовки инъекции и ее проведения. Если тренировка не проведена, следует обратиться к врачу.

Предварительно наполненная ручка из автоинʼектором

1. Подготовка ручки к использованию.

• Не стряхивайте ручку для инъекций.
• Не снимайте защитную крышку ручки, пока это не будет нужно за инструкцией.

Проверьте срок пригодности, указанный на ручке(или коробке). Приведенный срок трактуется как последний день указанного месяца и года. Если срок пригодности миновал, нельзя использовать ручку для инъекций.

Проверьте защитную крышку ручки. Не используйте лекарственное средство в случае повреждения наклейки контроля первого открытия.

Подождите 30 минуты для нагрева ручки к комнатной температуре.

Перед применением препарата следует достать его из холодильника и коробки, и оставить ручку для инъекций на 30 минуты при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Не следует нагревать ручку никоим образом(в микроволновой печи, в горячей воде). Крышку не снимать.

Подготовка другого оборудования.

Во время ожидания нагрева ручки подготовьте все другие средства, которые могут вам понадобиться для проведения инъекции(ватный диск, дезинфекцийний раствор).

Проверка раствора для инъекций.

Разглядите раствор через окошко наблюдения. Удостоверьтесь, что раствор на вид прозрачен или слегка опалесцентний(имеет перламутровый блеск), бесцветный или свитло-жовтого цвета. Жидкость может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц, что допустимо для растворов, которые содержат белок. Вы можете заметить также пузырек воздуха внутри контейнера. Не используйте лекарственное средство, если жидкость содержит осадок или другие твердые включения. В таком случае обратитесь к врачу.

2. Выбор места инъекции.

• Рекомендованным местом для инъекции при самостоятельном введении является передняя средняя часть бедра.
• Альтернативным местом введения препарата является нижняя часть живота, ниже пупка, но не ближе, чем 5 см к пупку.
• Не вводите лекарственный препарат в участки, где кожа является нежной, имеет кровоподтеки, покраснения, лущения, затвердения, шрамы или растяжки.

Выбор места инъекции при участии помощника.

Если инъекцию проводит ваш помощник, можно также использовать внешнюю поверхность верхней части плеча.

Все указанные участки могут быть использованы для инъекции независимо от типа и размера тела.

Подготовление места введения.

• Тщательным образом вымойте руки мылом и теплой водой.
• Перед проведением инъекции продезинфикуйте руки и протрите место инъекции ватным диском, смоченным дезинфикуючим раствором(например, спиртом).
• Оставьте место инъекции к высыханию перед введением. Не дуйте и не касайтесь продезинфикованой участки кожи.

3. Введение лекарственного средства.

Не следует снимать защитную крышку, пока вы не будете готовы проводить инъекцию препарата. Инъекцию необходимо провести не позже чем через 5 минуты после снятия крышки.

Снятие защитной крышки.

После готовности к проведению инъекции, легко поверните крышку для удаления наклейки контроля первого открытия. Снимите колпачок и выбросьте его.

Не следует возвращать крышку на место опять, поскольку это может повредить иглу внутри ручки. Не используйте ручку, если она упала после того, как крышка была снята.

Прижмите ручку к избранному месту введения.

Удобно возьмите ручку в руку. Не нажимайте на кнопку в этот момент. Изберите один из двух способов введения : рекомендованный способ без защипывания участка кожи(рисунок 1) или, по желанию, с защипыванием кожи с целью создания более твердой поверхности для инъекции(рисунок 2). Не нажимая на кнопку, легко прижмите открытый конец ручки к коже под прямым углом(рисунок 3).

Рисунок 1 Рисунок 2

Рисунок 3

Нажмите кнопку для введения лекарственного средства(рис. 4).

Продолжая держать ручку соответствующим образом, нажмите часть кнопки, которая выступает. Вы не сможете нажать на кнопку, если ручка размещена неверно относительно поверхности кожи и пока муфта безопасности не сдвинется.

После нажатия кнопка останется в таком положении, дальнейшее давление на кнопку можно прекратить. Первое гласное "щелкание"("клик") указывает на то, что игла введена и инъекция начата. Укол иглы вы можете не почувствовать.

Не следует поднимать ручку над кожей Если вы поднимете ручку, вы можете не получить полную дозу препарата

Рисунок 4

Продолжайте держать ручку на коже, пока не услышите второе "щелкание"("клик").

Продолжайте держать ручку соответствующим образом, пока не услышите второе "щелкание". Обычно введение дозы лекарственного средства длится 3-6 секунды, но может занять до 15 секунд. Второе "щелкание"("клик") значит, что инъекция закончилась и игла вернулась к ручке. Поднимите ручку из места инъекции.

Примечание: Если у вас есть изъяны слуха, отчислите 15 секунды от момента нажатия на кнопку, а потом поднимите ручку с места инъекции.

4. После инъекции.

Используйте ватный диск или тампон. Просушите место инъекции с помощью ватного диска или тампона в случае появления небольшого количества крови или жидкости и заклейте пластырем. Не трите кожу в месте инъекции.

Проверьте окошко наблюдения. После инъекции проверьте окошко наблюдения и убедитесь, что появился желтый индикатор. Если желтый индикатор не появился или если вы считаете, что не получили инъекцию лекарственного средства, обратитесь за помощью к врачу. Не вводите вторую дозу без консультации с врачом.

Сразу же после использования необходимо выбросить ручку в контейнер для мусора.

Выбросьте ручку в контейнер сразу после проведения инъекции.

Если вы чувствуете, что что-то пошло не так с системой введения, или если вы не уверены, что правильно провели инъекцию, обратитесь к своему врачу.

Предварительно наполненный шприц с устройством UltraSafe

1. Подготовка шприца к использованию.

Держите предварительно наполненный шприц ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО за корпус.

Не следует:

• держать шприц за любые другие части кроме корпуса;
• оттягивать поршень назад;
• стряхивать предварительно наполненный шприц;
• заблаговременно снимать защитный колпачок из иглы;
• касаться зажима активации предохранителя иглы(обозначены * на схематическом изображении шприца) для предупреждения преждевременного закрытия иглы предохранителем.

Проверьте срок пригодности, указанный на шприце, глядя сквозь окошко наблюдения. Если вы не видите срок пригодности, возьмите шприц за корпус и поверните колпачок иглы к появлению срока пригодности в окошке наблюдения. Срок пригодности также приведен на внешней картонной коробке. Приведенный срок трактуется как последний день указанного месяца и года. Если срок пригодности миновал, нельзя использовать шприц для инъекций.

Подождите 30 минуты для нагрева шприца к комнатной температуре.

Перед применением препарата следует достать его из холодильника и коробки, и оставить шприц для инъекций на 30 минуты при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Не следует нагревать шприц никоим образом(в микроволновой печи, в горячей воде). Защитный колпачок не снимать.

Подготовка другого оборудования.

Во время ожидания нагрева шприца подготовьте все другие средства, которые могут вам понадобиться для проведения инъекции(ватный диск, дезинфекцийний раствор).

Проверка раствора для инъекций.

Разглядите раствор через окошко наблюдения. Удостоверьтесь, что раствор на вид прозрачен или слегка опалесцентний(имеет перламутровый блеск), бесцветный или свитло-жовтого цвета. Жидкость может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц, что допустимо для растворов, которые содержат белок. Не используйте лекарственное средство, если жидкость содержит осадок или другие твердые включения. В таком случае обратитесь к врачу.

2. Выбор места инъекции.

• Рекомендованным местом для инъекции при самостоятельном введении является передняя средняя часть бедра.
• Альтернативным местом введения препарата является нижняя часть живота, ниже пупка, но не ближе, чем 5 см к пупку.
• Не вводите лекарственный препарат в участки, где кожа является нежной, имеет кровоподтеки, покраснения, лущения, затвердения, шрамы или растяжки.

Выбор места инъекции при участии помощника.

Если инъекцию проводит ваш помощник, можно также использовать внешнюю поверхность верхней части плеча.

Все указанные участки могут быть использованы для инъекции независимо от типа и размера тела.

Подготовление места введения.

• Тщательным образом вымойте руки мылом и теплой водой.
• Перед проведением инъекции продезинфикуйте руки и протрите место инъекции ватным диском, смоченным дезинфикуючим раствором(например, спиртом).
• Оставьте место инъекции к высыханию перед введением. Не дуйте и не касайтесь продезинфикованой участки кожи.

3. Введение лекарственного средства.

Не следует снимать защитный колпачок, пока вы не будете готовы проводить инъекцию препарата. Инъекцию необходимо провести не позже чем через 5 минуты после снятия колпачка.

Снятие защитного колпачка.

Если Вы готовые к проведению инъекции, возьмите шприц за корпус одной рукой. Потяните за колпачок второй рукой и снимите его. Не касайтесь поршня иглы во время снятия крышки.

Вы можете заметить пузырек воздуха внутри контейнера и краплю жидкости на концы иглы, которые не следует удалять.

Введите лекарственное средство сразу после снятия защитного колпачка.

Не касайтесь иглы и не допускайте ее контакту с любой другой поверхностью.

Не используйте предварительно наполненный шприц, если он упал после снятия колпачка.

Расположение шприца для проведения инъекции. Возьмите предварительно наполненный шприц за корпус одной рукой между средним и указательным пальцами и расположите большой палец на верхушке головки поршня. Второй рукой осторожно зажмите предварительно продезинфиковану поверхность кожи в избранном для введения месте. Держите шприц осторожно и не оттягивайте поршень к себе.

Введение лекарственного средства. Расположите иглу под углом приблизительно 45 градусов к коже. Одним быстрым движением введите иглу в кожу на всю ее длину.

Нажимая на поршень, вводите раствор лекарственного средства, пока головка поршня полностью не расположится между крыльями предохранителя иглы. Продолжая жать на головку поршня, выньте иглу и отпустите кожу.

Медленно снимите большой палец из головки поршня; пустой шприц начнет двигаться, пока вся игла не будет закрыта предохранителем.

4. После инъекции.

Используйте ватный диск или тампон.

Просушите место инъекции с помощью ватного диска или тампона в случае появления небольшого количества крови или жидкости и заклейте пластырем. Не трите кожу в месте инъекции.

Сразу же после использования необходимо выбросить шприц в контейнер для мусора. Выбросьте шприц в контейнер сразу после проведения инъекции. Не пытайтесь опять надеть на него крышку.

В любом случае не используйте шприц повторно. Если вы чувствуете, что что-то пошло не так во время введения, или если вы не уверены, что правильно провели инъекцию, обратитесь к своему врачу.

Деть.

СІМПОНІ® применяют детям с массой тела не менее 40 кг для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита. Для всех других показаний безопасность и эффективность применения СІМПОНІ® детям не установлена.

Передозировка

В одном из клинических исследований вводились одноразовые дозы до 10 мг/кг внутривенно, при этом дозообмежувальной токсичности не наблюдалось. При передозировке рекомендуется контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций и проведения немедленной соответствующей симптоматической терапии.

Побочные реакции

Во время клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была самой частой побочной реакцией, о которой сообщалось. Наиболее серьезные нежелательные реакции, о которых сообщалось, включали серьезные инфекции(в том числе сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибку и оппортунистичные инфекции), демиелинизирующие нарушения, реактивацию вирусу гепатита В(HBV), застойную сердечную недостаточность, аутоимунни процессы(вовчакоподибний синдром), гематологические реакции, серьезные системные реакции гиперчувствительности(включая анафилактические реакции), васкулит, лимфому и лейкемию(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщалось во время писляреестрацийного применения голимумабу, приведены ниже. В рамках отмеченных классов систем и органов нежелательные реакции на лекарственный препарат разделены за частотой таким образом: очень частые(свыше 10 %), частые(1-10 %), нечастые(0,1-1 %), одиночные(0,01-0,1 %), редкие(менее 0,01 %) и неизвестно(частота не может быть определена из доступных данных). Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

* - Наблюдались на фоне применения других блокаторов ФНП.

В этом разделе средняя длительность периода наблюдения(приблизительно 4 годы) в целом представлена для всего применения голимумабу. Там, где уточняется доза голимумабу, средняя длительность периода наблюдения может быть разной(приблизительно 2 годы для дозы 50 мг, приблизительно 3 годы для дозы 100 мг), поскольку пациенты могли переходить из одного дозирования на другое.

Описание выборочных побочных реакций

Инфекции

Во время клинических исследований инфекции верхних дыхательных путей были наиболее частыми побочными реакциями на лекарственное средство, о которых сообщалось в 12,6 % пациентов в группе голимумабу в сравнении с 11,0 % в контрольной группе. В исследованиях с периодом наблюдения 4 годы, частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей представляла 34,9 случаи на 100 пацієнто-років. Инфекции наблюдались в 23,0 % пациентов, которые получали голимумаб в сравнении из 20,2 % пациентов контрольной группы, серьезные инфекции наблюдались в 1,2 % пациентов, которые получали лечение голимумабом и у 1,2 % контрольной группы. Во время исследований индукции ремиссии язвенного колита серьезные инфекции наблюдались в 0,8 % пациентов, которые получали голимумаб, в сравнении из 1,5 % пациентов, которые получали плацебо. Тяжелые инфекции у пациентов, которые получали голимумаб, включали туберкулез, бактериальные инфекции включительно с сепсисом и пневмонией, инвазивные грибковые инфекции и другие оппортунистичные инфекции. Некоторые случаи имели летальные последствия. В исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет. Среди пациентов, которые получали голимумаб в дозе 100 мг, наблюдалась высшая частота возникновения тяжелых инфекций, включая оппортунистичные инфекции и туберкулез, чем среди пациентов, которые получали голимумаб в дозе 50 мг.

Злокачественные новообразования

Лимфома. Частота развития лимфом у пациентов, которые получали лечение голимумабом, по данным клинических исследований была больше, чем ожидаемая частота в общей популяции. В исследовании со следующим наблюдением до 3 лет. Частота возникновения лимфомы была выше среди пациентов, которые получали голимумаб в дозе 100 мг, чем среди пациентов, которые получали 50 мг голимумабу. Лимфому диагностировали в 11 пациентов(в 1 пациента в группе 50 мг голимумабу и в 10 пациентов в группе 100 мг голимумабу). Большинство лимфом возникали во время исследования при участии пациентов, которые раньше получали лечение ингибиторами ФНП‑α, с большей длительностью заболевания, а также с заболеванием, резистентным к лечению(см. раздел "Особенности применения").

Другие злокачественные новообразования. В контролируемых фазах клинических исследований и во время дальнейшего наблюдения в течение 4 лет, частота развития злокачественных опухолей(кроме лимфомы и немеланоматозних злокачественных опухолей кожи), была подобной в группе терапии СІМПОНІ® и контрольной группе. По результатам дальнейшего наблюдения в течение 4 лет частота развития злокачественных опухолей(кроме лимфомы и немеланоматозних злокачественных опухолей кожи) была подобной частоте в общей популяции. В исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет немеланоматозний рак кожи диагностировали в 5 пациентов, которые получали плацебо, 10 пациентов, которые получали голимумаб в дозе 50 мг и 31 пациент, которые получали голимумаб в дозе 100 мг. Во время базисных исследований с периодом наблюдения до 3 лет злокачественные опухоли, кроме лимфомы и немеланоматозних злокачественных опухолей кожи, были диагностированы в 5 пациентов, которые получали плацебо, 21 пациента, которые получали голимумаб в дозе 50 мг, и 34 пациентов, которые получали голимумаб в дозе 100 мг(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции во время клинических исследований у пациентов с астмой

В поисковом клиническом исследовании пациенты с тяжелой персистувальной астмой получали дозу насыщения голимумабу(150 % обычной терапевтической дозы) подкожно на 0 неделе, в дальнейшем - 200 мг, 100 мг или 50 мг голимумабу через каждые 4 недели в течение 52 недель терапии. Сообщалось о 8 случаях злокачественных новообразований в группе голимумабу и отсутствие случаев в группе плацебо. Лимфома была диагностирована в 1 пациента, немеланоматозна злокачественная опухоль кожи - у 2 пациентов, в 5 пациентов - другие злокачественные новообразования. Специфического группирования за типами злокачественных новообразований не было.

В течение плацебо-контролируемого исследования частота возникновения злокачественных новообразований всех типов представляла 3,19 на 100 пацієнто-років в группе голимумабу. В данном исследовании частота лимфомы представляла 0,40, немеланоматозного рака кожи - 0,79 и других злокачественных опухолей - 1,99 на 100 пацієнто-років в группе голимумабу. В группе плацебо частота злокачественных опухолей представляла 0,00 на 100 пацієнто-років. Значимость этих данных неизвестна.

Неврологические эффекты

В клинических исследованиях со следующим периодом наблюдения до 3 лет отмечалось увеличение частоты случаев демиелинизации у пациентов, которые получали голимумаб в дозе 100 мг в сравнении с пациентами, которые получали 50 мг голимумабу(см. раздел "Особенности применения").

Повышение уровней печеночных ферментов

В клинических исследованиях ревматоидного артрита и псориатического артрита незначительные повышения уровней аланинаминотрансферази(АЛТ) (до 3-х раз от верхнего предела нормы) были подобными у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом(22,1 % до 27,4 %). В исследовании анкилозивного спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения незначительное повышение АЛТ наблюдалось у большего количества пациентов в группе голимумабу(26,9 %), чем в группе плацебо(10,6 %). Во время исследований ревматоидного и псориатического артрита и следующего периода наблюдения в течение 5 лет частота повышений уровня АЛТ была подобной в группах голимумабу в обоих исследованиях. В исследовании индукции ремиссии язвенного колита незначительное повышение уровня АЛТ(до 3-х раз от верхнего предела) наблюдалось почти у одинакового количества пациентов в группе голимумабу и контрольной группе(8,0 % и 6,9 % соответственно). В исследовании поддерживающей терапии язвенного колита со следующим периодом наблюдения в течение 2 лет частота незначительного повышения уровня АЛТ у пациентов, которые получали голимумаб, представляла 24,7 %.

В исследованиях ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита повышения уровня АЛТ больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы наблюдалось нечасто, по большей части у пациентов, которые получали голимумаб(0,4 % до 0,9 %) в сравнении с пациентами контрольной группы(0,0 %). Такой зависимости не наблюдалось среди пациентов с псориатическим артритом. Во время исследований ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозивного спондилита со следующим периодом наблюдения 5 годы, частота повышения уровня АЛТ больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы была подобной в группе голимумабу и в контрольной группе. В целом, такие повышения уровня АЛТ были бессимптомными и снижались или нормализовались в течение лечения или после прекращения лечения голимумабом, или при изменении лекарственных средств, которые применялись одновременно. В исследованиях применения голимумабу пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения о таких случаях не сообщалось(период наблюдения до 1 года). В контролируемом исследовании индукции ремиссии язвенного колита повышения уровня АЛТ больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы наблюдалось почти у одинакового количества пациентов в группе голимумабу и контрольной группе(0,3 % и 1,0 % соответственно). В исследовании поддерживающей терапии язвенного колита с периодом наблюдения 2 годы повышения уровня АЛТ больше чем в 5 разы от верхнего предела наблюдалось в 0,8 % у пациентов, которые получали голимумаб.

В течение базисных исследований ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозивного спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения у одного пациента с существующими нарушениями функции печенки, который получал голимумаб, и при одновременном применении других лекарственных средств, развился неинфекционный гепатит с желтухой с летальным следствием. Роль голимумабу как содействующего или заострявшего фактора не может быть исключена.

Реакции в месте введения

В контролируемых клинических исследованиях в группе пациентов, которые получали голимумаб, частота развития нежелательных реакций в месте введения отмечалась в 5,4 %, в сравнении с 2,0 % в контрольной группе. Наличие антител до голимумабу может повышать риск развития нежелательных реакций в месте введения. Большинство таких реакций были от легкого к умеренной степени тяжести, чаще всего сообщалось о появлении покраснения в месте инъекции. Реакции в месте введения обычно не приводили к отмене лечения препаратом.

В клинических исследованиях в ни одного из пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозивним спондилитом, аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения, тяжелой персистувальной астмой и с язвенным колитом, не возникло анафилактических реакций.

Аутоімунні антитела

В контролируемых клинических исследованиях и по результатам постмаркетингового наблюдения через год установлено, что 3,5 % пациенты, которые получали голимумаб, и 2,3 % пациенты контрольной группы стали позитивными по результатам теста и антинуклеарные антитела(ANA- позитивные) и имели титры 1: 160 и выше. Частота появления антител к двуспиральной ДНК через год представляла 1,1 %.

Деть

Поліартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Безопасность применения голимумабу изучалась в исследованиях ІІІ фазы при участии 173 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет, больных на полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит. Средняя длительность периода наблюдения представляла 2 годы. В ходе этого исследования тип и частота побочных реакций, о которых сообщалось, были сравнимыми с такими у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Не стряхивать. Хранить во внешней упаковке для защиты от света. Хранить в холодильнике при температуре от 2 ºС до 8 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 0,5 мл или 1,0 мл раствора в предварительно наполненном шприце из стекла типа 1 с резиновым наконечником и иглой, покрытой колпачком, с устройством для введения UltraSafe; по 1 шприцу в картонной коробке.

По 0,5 мл или 1,0 мл раствора в предварительно наполненном шприце из стекла типа 1 с резиновым наконечником и иглой, покрытой колпачком, в ручке из автоинʼектором; по 1 ручке в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Сілаг АГ/ Cilag AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария /

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.