Артегрис®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АРТЕГРІС®

ARTEGRIS®

Состав

действующее вещество: ралтегравир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ралтегравиру 400 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальцию гидрофосфат безводен, гидроксипропилметилцелюлоза, полоксамер, натрию стеарилфумарат, магнию стеарат;

оболочка таблетки : Опадрай® ІІ розовый, в состав которого входят, : спирт поливиниловий частично гидролизованный, полиетиленгликоль, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид черный(Е 172) и железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с гравированием "227" с одной стороны и гладкие - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ралтегравір - это ингибитор переноса цепочки интегразой, который является активным против вируса иммунодефицита человека(ВІЛ- 1). Ралтегравір ингибуе каталитическую активность интегразы - ВІЛ-кодованого фермента, необходимого для репликации вируса. Інгібування интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию геному ВИЧ в геном клетки хозяина. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего подавляется процесс интеграции и предупреждается дальнейшее распространение вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравір в концентрациях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) подавляет репликацию ВІЛ- 1(сравнительно с нелеченой, инфицированной вирусом культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лімфоцитів, которые были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом H9ІІІВ ВІЛ- 1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих митогенактивованих мононуклеаров периферической крови, инфицированных разными первичными клиническими штаммами ВІЛ- 1, включая штаммы 5не-B подтипов и резистентные к ингибиторам

обратной транскриптази и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибував 23 штаммы ВИЧ підтипу5не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность

Большинство выделенных у пациентов вирусов, которые не ответили на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая стала результатом двух или больше мутации. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155(N155 изменялась на H), аминокислоте

148(Q148 изменялась на H, K или R) или 143(Y143 изменялась на C, H или R) или одновременно с одной или несколькими дополнительными мутациями интегралы(например L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и дополнительно к другим мутациям приводят к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, которые уменьшают вероятность развитию резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, которые обеспечивают резистентность к ралтегравиру, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитора переносу цепочки интегралы елвитегравиру. Мутации аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравиру, чем к елвитегравиру, и мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к елвитегравиру, чем доралтегравиру. Вирусы, которые несут мутацию вамінокислоті148, вместе с одной или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравиру также могут иметь клинически значимую резистентность к к лутегравиру.

Клинический опыт

Свидетельства эффективности ралтегравиру базируются на анализе данных за 96 недели двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований(BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием ВІЛ- 1 инфицированных взрослых пациентов, которые получали раньше антиретровирусную терапию, и на анализе данных за 240 недели непрерывного рандомизированного двойного слепого с активным контролем исследования(STARTMRK, протокол 021) при участии ВІЛ- 1 инфицированных взрослых пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию.

Эффективность

Взрослые пациенты с опытом лечения

BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2(непрерывные багатоцентровирандомизовани двойные слепые плацебо-контролируемые исследования) - это исследования, в которых оценивается безопасность и антиретровирусная активность ралтегравиру, 400 мг, 2 разы на день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией(ОФТ) сравнительно с плацебо плюс ОФТ для ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 16 лет с документально зафиксированной резистентностью по крайней мере к одному препарату в каждом из трех классов антиретровирусной терапии(нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, ненуклеозидни ингибиторы обратной трансферази, ингибиторы протеазы). Перед рандомизацией ОФТ выбиралась исследователем на основании анамнеза предыдущего лечения пациента, а также анализа первичной генотипической и фенотипической вирусной резистентности.

Демографические характеристики(пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнимыми в группах приема ралтегравиру, 400 мг, дважды на сутки и плацебо. Пациенты имели предыдущую экспозицию в среднем до 12 антиретровирусных препаратов в среднем в течение 10 лет. Для ОФТ были применены в среднем 4 антиретровирусные терапии.

Результаты анализов на 48-й неделе и 96-й неделе

Долговременные результаты(48-й и 96-й недель) для пациентов, которые лечились рекомендованной дозой ралтегравиру, 400 мг, 2 разы на сутки в объединенных исследованиях BENCHMRK 1 и 2, приведенные в таблице 1.

Таблица 1 Результаты эффективности на 48-й и 96-й неделе

Ралтегравір достиг вирусологических ответов(применяя метод "отсутствие данных =3D неэффективность терапии") РНК ВИЧ < 50 копии/мл в 61,7 % пациентов на неделе 16-ому, в 62,1 % на неделе 48-ому и в 57,0 % на неделе 96-ому. Некоторые пациенты имели вирусный рецидив в течение 16 - 96 недель. Факторы, которые ассоциировались с неудачей, включают начальную вирусную нагрузку и ОФТ, которая не включала по крайней мере один мощный активный препарат.

Переход к приему ралтегравиру

Исследование SWITCHMRK 1 и 2(протоколы 032 и 033) оценивали ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали супресивну терапию(контроль РНК ВИЧ <50 копии/мл; стабильное лечение >3 месяцев) 200 мг лопинавиру плюс 50 мг ритонавиру, 2 таблетки 2 разы на сутки, плюс не менее 2 нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази и были рандомизированы 1: 1 в группу продолжения терапии лопинавиром плюс 2 таблетки ритонавиру 2 разы на сутки(n=3D174 и n=3D178 соответственно) или в группу замены лопинавиру плюс ритонавир 400 мг ралтегравиру 2 разы на сутки(n=3D174 и n=3D176 соответственно). Пациентов с вирусологической неэффективностью в анамнезе не исключали, и количество предыдущих антиретровирусных терапий не ограничивались.

Эти исследования были прекращены после первого анализа эффективности на 24-й неделе, потому что не смогли продемонстрировать отсутствие преимущества применения ралтегравиру относительно применения лопинавиру плюс ритонавир. В обоих исследованиях на 24-й неделе супрессия РНК ВИЧ к значениям менее 50 копий/мл наблюдалась в 84,4 % пациентов в группе ралтегравиру сравнительно с 90,6 % пациенты в группе лопинавиру плюс ритонавир(отсутствие данных =3D неэффективность терапии). В разделе "Особенности применение" указано о необходимости применения ралтегравиру с двумя другими активными препаратами.

Пациенты, которые не лечились раньше

STARTMRK(непрерывное багатоцентроверандомизоване двойное слепое с активным контролем исследование) - это исследование, в котором оценивалась безопасность и антиретровирусная активность

400 мг релтегравиру 2 разы на день сравнительно с ефавиренцом 600 мг перед сном плюс емтрицитабин плюс тенофовир для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые не лечились раньше, с концентрацией РНК ВИЧ >5000 копии/мл. Рандомизация проводилась за уровнем концентрации РНК ВИЧ при обследовании(≤50000 копии/мл; но >50000 копии/мл) и за статусом гепатита В или С(позитивный или негативный результат).

Демографические характеристики(пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнимыми в группах приема ралтегравиру, 400 мг, 2 разы на день и 60 мг ефавиренцу на ночь.

Результаты анализов на 48-й неделе и 240-й неделе

Относительно первичной конечной точки эффективности процент пациентов, которые достигли РНК ВИЧ < 50 копии/мл, на неделе 48-ому представлял 241/280(86,1 %) в группе приема ралтегравиру и 230/281(81,9 %) в группе приема ефавиренцу. Разница между лечениями(ралтегравир - ефавиренз) представляла 4,2 % с соответствующим 95 % интервалом доверия(- 1,9, 10,3), во что говорит об отсутствии преимущества ралтегравиру над ефавиренцом(p- значение для отсутствия преимущества < 0,001). На неделе 240-ому, разница между лечениями(ралтегравиру - ефавиренцу) представляла 9,5 % с соответствующим 95 % интервалом доверия(1,7, 17,3). Результаты недели 48-го и недели 240-го

для пациентов, которые принимают рекомендованную дозу ралтегравиру, 400 мг, 2 разы на день в исследовании STARTMRK, указанные в таблице 2.

Таблица 2 Результаты эффективности на 48-й и 240-й неделях

Пациенты детского возраста

IMPAACTP1066 - это открыто многоцентровое исследование фазы И/ІІ, в котором оценивались фармакокинетичний профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравиру у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании участвовали 126 дети и подростки в возрасте от 2 до 18 лет, которые лечились раньше. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а потом последовательно деть младшего возраста. Пациенты получали таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг(возраст от 6 до 18 лет) или жевательные таблетки(возраст от 2 к менее чем 12 годы). Ралтегравір получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетичну оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержимого ралтегравиру в плазме крови и минимальной

концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу ралтегравиру.

Таблица 3 Начальные характеристики и результаты эффективности на 24-й и 48-й неделях в исследовании IMPAACT P1066(2-18 годы)

Фармакокинетика.

Абсорбция

Как было продемонстрировано с участием здоровых добровольцев при применении разовой дозы ралтегравиру перорально после приема натощак, ралтегравир быстро всасывался, максимальная концентрация(tmax) достигалась приблизительно через 3 часы. Площадь под кривой "концентрация - время"(AUC) и значение Сmax увеличиваются пропорционально к дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально к дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально к дозе, в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не было установленной пропорциональности доз.

При режиме применения препарата 2 разы на день фармакокинетичний стабильное состояние достигается быстро, в течение приблизительно 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12г - о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравиру не установлена.

Ралтегравір можно принимать независимо от приема еды. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, что проводились при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема еды. Прием многократных доз ралтегравиру после еды со средним содержимым жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравиру, увеличение

относительно приема натощак представляло 13 %. Показатель C12гралтегравіру был выше на 66 %, а Cmax - более высоким на 5 % после употребления еды со средним содержимым жира в сравнении с приемом натощак. Прием ралтегравиру после употребления еды с высоким содержанием жира повышал AUC и Cmax приблизительно в 2, а C12 г - в 4,1 раза. Прием ралтегравиру после употребления еды с низким содержимым жира уменьшал AUC и Cmax на 46 % и 52 % соответственно; значительных изменений C12г не наблюдалось. Еда повышает вариабельнисть по фармакокинетичними параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельнисть наблюдалась в фармакокинетике ралтегравиру. Для C12г, что наблюдалась в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации(CV) для межличной вариабельности равнялся 212 %, а CV для внутриличной вариабельности - 122 %. Причины вариабельности могут включать за отличия в сопутствующем приеме еды и прием сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Приблизительно 83 % ралтегравиру связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от

2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникал через плацентный барьер у крыс, но не проникал в мозг в любой заметной степени.

В двух исследованиях ВІЛ- 1 инфицированного пациента, который получал 400 мг ралтегравиру 2 разы на сутки, препарат быстро оказывался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании(n=3D18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости представляла 5,8 % (диапазон от 1 % до 53,5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании(n=3D16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости представляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3 - 6 разы меньшие от свободной фракции ралтегравиру в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Мнимый конечный период полувыведения ралтегравиру представляет около 9 часов с более короткой альфа-фазой полувыведения(приблизительно 1 час), которое представляет большую часть AUC. После приема внутренне радиоактивно меченого ралтегравиру приблизительно 51 % и 32 % от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. С калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, получается в результате гидролиза ралтегравиру глюкурониду, который секретируется в желчь, что наблюдалось в доклинических исследованиях. Два компонента, ралтегравир и ралтегравиру глюкуронид, выделяются с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, что представлял около 70 % общей радиоактивности; остальной радиоактивно меченый препарат в плазме крови - ралтегравиру глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформоселективни химические ингибиторы и с ДНК-виражені УДФ-глюкуронозил трансферази(УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравиру глюкурониду. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравиру у человека является УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослые лица с генотипом *28/*28 и 27 взрослые лица с немутантным типом генотипа средний геометрический показатель(90 % ДІ) AUC представлял 1,41(0,96, 2,09), а средний геометрический показатель C12г. представлял 1,91(1,43, 2,55). Не считается нужной корректировка дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 через генетический полиморфизм.

Особенные популяции

Деть

На основании сравнительного исследования врачебных форм у здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет высшую пероральную биодоступность, чем таблетка, покрытая пленочной оболочкой 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с едой с высоким содержанием жира приводил в среднем к уменьшению AUC на 6%, уменьшение Cmax на 62% и увеличение C12г на 188% в сравнении с применением натощак. Прием жевательной таблетки с едой с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на

фармакокинетику ралтегравиру, потому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема еды.

В таблице 4 приведены фармакокинетични параметры таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг и жевательной таблетки зависимой от массы тела пациента.

Таблица 4. Фармакокінетичні параметры ралтегравиру из исследования

IMPAACTP1066 в соответствии с дозированием

При применении доз, рекомендованных для новорожденных детей возрастом менее 4 недель), профиль фармакокинетики ралтегравиру не отличается от фармакокинетичного профиля, который наблюдался у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей при введении этого препарата в одобренных дозах.

Лица пожилого возраста

Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравиру не наблюдалось на протяжении всего векового диапазона, который исследовался(от 19 до 71 года, из них 8 лица в возрасте от 65 лет).

Пол, раса и индекс массы тела(ІМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ІМТ на фармакокинетику ралтегравиру не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная часть в элиминации неизмененного ралтегравиру из организма. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетичних параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек сравнительно со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравиру неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печенки

Ралтегравір выводится главным образом путем глюкуронизации в печенке. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетичних параметров у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печенки сравнительно со здоровыми добровольцами не выявили. Влияние тяжелых нарушений функции печенки на фармакокинетични параметры ралтегравиру не изучалось.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых и детей, масса тела которых не менее 25 кг, из ВІЛ- 1 инфекцией, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу из приведенных в разделе "Состав".

Взаємодіяз другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450(CYP) и не ингибуе CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибуе транспорт, опосредствованный Р-глікопротеїном. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-глікопротеїну.

По данным исследований іn vіtro и іn vіvo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследование in vitro и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридиндифосфатглюкуронозил трансфераз(УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование показано, что некоторое притеснение УДФ-ГТ1А1 возможны in vivo, принимая во внимание эффекты, которые наблюдались во время глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически важному взаимодействию между лекарственными средствами.

Наблюдалась значительная миж- и внутрисубъектная вариабельнисть по фармакокинетичними параметрам ралтегравиру. Нижеозначенная информация о взаимодействиях между препаратами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предусмотреть эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравиру на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику етравирину, маравироку, тенофовиру, гормональных контрацептивов, метадона, мидазоламу или боцепревиру.

В некоторых исследованиях одновременное применение ралтегравиру из дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций дарунавиру в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравиру на концентрацию дарунавиру в плазме не является клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравиру

Учитывая, что ралтегравир метаболизуеться, главным образом, при участии УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью назначать ралтегравир одновременно с препаратами, которые являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1(например рифампицином). Рифампіцин снижает концентрацию ралтегравиру в плазме; влияние на эффективность ралтегравиру неизвестна. Если нельзя избежать сопутствующего приложения из рифампицином, то для взрослых можно рассматривать удваивание дозы ралтегравиру. Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно одновременного применения ралтегравиру из рифампицином пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, которые метаболизують препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестен. Менее мощные индукторы(например ефавиренз, невирапин, етравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами ралтегравиру.

Одновременное применение ралтегравиру с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1(такими как атазанавир) может увеличить концентрацию ралтегравиру в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1(наприкладиндинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменный уровень ралтегравиру, но меньшей мерой, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровень ралтегравиру в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен(см. таблицу 5). По данным клинических исследований, большинство пациентов применяли атазанавир та/або тенофовир, оба препарата, которые приводят к увеличению плазменных уровней ралтегравиру, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, который наблюдался у пациентов, которые применяли атазанавир та/або тенофовир, был обычно подобным профилю безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозирования нет.

Одновременное применение ралтегравиру с антацидными средствами, которые содержат катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравиру за счет образования хелатов, которое приводит к уменьшению уровня ралтегравиру в плазме крови. Прием антацидов, которые содержат алюминий и магний, на протяжении 6 часов после приема ралтегравиру, значительно снижает уровень ралтегравиру в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение ралтегравиру с антацидами, которые содержат алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное приложение

ралтегравиру с антацидом, который содержит карбонат кальция, уменьшает уровень ралтегравиру в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении ралтегравиру с антацидами, которые содержат карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное применение ралтегравиру с другими препаратами, которые повышают рН желудка(такими как омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравиру и привести к повышению плазменного уровня ралтегравиру(см. таблицу 5). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях фазы III, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаторы H2- гистаминових рецепторов, были сравнимыми с профилями безопасности в тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет потребности в корректировке дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2 - гистаминових рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 5 Даны о фармакокинетични взаимодействиях

Особенности применения

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не вылечивает ВИЧ-заболевания и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии существенно понижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения ралтегравиром следует продолжать придерживаться соответствующих национальных мер безопасности для предупреждения передачи вируса.

В целом, наблюдалась значительная миж- и внутрисубъектная вариабельнисть по фармакокинетичними параметрам ралтегравиру.

Ралтегравір имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Тому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развития резистентности.

Относительно пациентов, которым раньше не проводилось лечение, ограничены данные клинических исследований о применении ралтегравиру в комбинации с двумя нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальну направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует принимать меры предосторожностей при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печенки. Безопасность и эффективность применения ралтегравиру пациентам с тяжелой формой нарушения функции печенки не установлены. Поэтому ралтегравир следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени тяжести.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печенки, включая хронический гепатит, большая частота случаев побочных явлений со стороны печенки во время комбинированной

антиретровирусной терапии; за их состоянием следует наблюдать согласно стандартной практике. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения течения заболевания печенки, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Применение ралтегравиру пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют высший риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной(в том числе применение кортикостероидов, употребления алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высший индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием та/або при долговременной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром возобновления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может развиваться зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: цитомегаловирусный ретинит, общие или фокальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(предыдущее название Pneumocystis carnii). Необходимо оценивать все симптомы зажигательных реакций и, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоимунни расстройства(например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях возобновления иммунитета, однако время до начала развития является разным, и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды.Одновременное применение ралтегравиру с антацидами, которые содержат алюминий и магний, приводит к снижению уровней ралтегравиру в плазме крови. Одновременное применение ралтегравиру с антацидами, которые содержат алюминий та/або магний, не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Рифампіцин.Следует с осторожностью назначать ралтегравир одновременно с эффективными индукторами уродин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази(УДФ-ГТ) 1А1(например, рифампицином). Рифампіцин снижает уровни ралтегравиру в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравиру неизвестно. Если у взрослых пациентов одновременного приложения из рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы ралтегравиру в 2 разы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации относительно одновременного применения ралтегравиру и рифампицину пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолизу. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение лекарственных средств, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, которые принимали ралтегравир одновременно с другими препаратами, связанными с такими реакциями. К ним принадлежат случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применения ралтегравиру и других препаратов, которые могут повлечь такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, которая сопровождается лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии

ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения ралтегравиром или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдается чаще при лечении пациентов, которые получают схемы лечения, которые содержат ралтегравир плюс дарунавир, сравнительно с пациентами, которые получали ралтегравир без дарунавиру или дарунавир без ралтегравиру(см. раздел "Побочные реакции").

Лактоза. Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или недостаточным всасыванием глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных для беременных женщин(от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности в плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравиру в дозе 400 мг дважды на сутки. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию у крыс и кролей не наблюдались признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном применении ралтегравиру во время органогенеза в дозах, которые вызывали системное влияние, что приблизительно в 4 разы превышает системное влияние у человека при применении максимальной рекомен6дованої дозы 1200 мг(см. раздел 5.3). поэтому в случае необходимости можно рассмотреть возможность применения ралтегравиру во время беременности в дозе 400 мг дважды на сутки. имеются даны, полученные в потом маркетинговый период, позволяют допустить, что профиль переносимости и безопасности ралтегравиру в дозе 400 мг дважды на сутки у беременных женщин согласуется с профилем переносимости и безопасности в других группах пациентов.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния ралтегравиру на мать и плод был созданный Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности(APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных средств в период беременности(APR), в которых описывается свыше 500 случаев применения ралтегравиру во время беременности, которая завершилась рождением живых детей(в том числе свыше 250 случаев применения этого препарата во время первого триместру беременности), не отмечалась разница между общим риском появления прирожденных дефектов при применении ралтегравиру в сравнении с частотой прирожденных дефектов 2,7% в контрольной группе женщин в США, включенных к программе анализа прирожденных изъянов в г. Атланта(MACDP).

Период кормления груддю. Неизвестно, или ралтегравир проникает в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. У животных при введении самке дозы 600 мг/кг/день средняя концентрация активного вещества в молоке приблизительно в 3 разы превышает концентрацию в плазме матери.

Женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения ралтегравиром. Согласно общему правилу, не рекомендовано кормить груддю ВИЧ-инфицированным матерям с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение во время применения режима лечения, которое включает у себя ралтегравир. Головокружение может влиять на способность пациента руководить автотранспортом и работать с другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Для перорального приложения. Лечение ралтегравиром должен проводить врач, который имеет достаточный опыт терапии при Вич-инфекции. Ралтегравір следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Жевать, измельчать или делить таблетки на части не рекомендовано. Ралтегравір принимают независимо от приема еды.

Доза ралтегравиру представляет 1 таблетку 400 мг 2 разы на день для лечения таких групп пациентов из ВІЛ- 1 инфекцией:

• взрослые;

· деть с массой тела не менее 25 кг.

Если ребенок не может проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, возможное применение другой врачебной формы - таблеток жевательных - в соответствующем дозировании.

Артегріс® также представлен во врачебной форме таблетки жевательные.

Для получения дополнительной информации из дозирования обращаться к Инструкции из медицинского применения лекарственного средства Артегріс®, таблетки жевательные.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды на день. Поскольку разные врачебные формы препарата Артегріс® имеют разные фармакокинетични профили, нельзя менять таблетки жевательные на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.

Таблетки жевательные не изучались при лечении Вич-инфекции у подростков(12-18 годы) и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченная информация о применении ралтегравиру пациентам пожилого возраста. Поэтому этой популяции ралтегравир следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет потребности в корректировке дозы.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печенки нет потребности в корректировке дозы. Безопасность и эффективность применения ралтегравиру пациентам с тяжелыми нарушениями функций печенки не установлены. Поэтому ралтегравир следует с осторожностью применять таким пациентам.

Деть.

Ралтегравір применяют детям с массой тела не менее 25 кг.

Безопасность и эффективность применения ралтегравиру по 400 мг для детей с массой тела меньше чем 25 кг не установлена.

Передозировка

Нет специальной информации относительно лечения при передозировке ралтегравиром.

В случае передозировки рекомендованные стандартные пидтримуючи мероприятия, например удаление препарата, который не всосался из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг(включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического приложения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа для выведения ралтегравиру нет.

Побочные реакции

Профиль безопасности ралтегравиру основывается на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III при участии взрослых пациентов, которые раньше получали лечение, и одного клинического исследования фазы III при участии взрослых пациентов, которые раньше не получали лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль и тошнота, что возникали с частотой 5 % и больше. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, - синдром возобновления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований при участии пациентов, которые раньше получали лечение, рекомендованную дозу ралтегравиру 400 мг 2 разы на день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией(ОФТ) применяли 462 пациентам сравнительно с 237 пациентами, которые принимали плацебо в комбинации из ОФТ. Во время двойного слепого лечения общий период дальнейшего наблюдения представлял 708 пацієнто-років в группе применения ралтегравиру(400 мг 2 разы на день) и 244 пацієнто-років в группе применения плацебо.

В многоцентровом, рандомизированном двойном слепом активно контролируемом клиническом исследовании при участии пациентов, которые раньше не лечились 281 пациенту применяли дозу 400 мг ралтегравиру два раза на сутки в комбинации с фиксированной дозой емтрицитабину 200 мг плюс 245 мг тенофовиру сравнительно с 282 пациентами, которым применяли 600 мг ефавиренцу(EFV) на ночь в комбинации из емтрицитабином плюс тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, которая получала 400 мг Артегрісу 2 разы на сутки, представлял 1104 пацієнто-років и 1036 пацієнто-років в группе, которая получала 600 мг ефавиренцу на ночь.

В возведенном анализе данных относительно пациентов, которые раньше не получали лечения, показатели прекращения терапии через побочные реакции представляли 3,9 % у пациентов, которые получали ралтегравир плюс ОФТ и 4,6 % у пациентов, которые получали плацебо + ОФТ.

У пациентов, которые раньше не получали лечения, показатель прекращения терапии через побочные реакции представлял 5 % у пациентов, которые получали ралтегравир + емтрицитабин(+) тенофовир, и 10 % у пациентов, которые получали ефавиренц + емтрицитабин(+) тенофовир.

Побочные реакции были признаны исследователями связанными с ралтегравиром(монотерапия или в комбинации из ОФТ), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постамаркетинговому наблюдении, приведен ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто - от ≥1/100 к <1/10, нечасто - от ≥1/1 000 к <1/100, неизвестно -не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 6 Побочные реакции(ПР)

Отдельные побочные реакции

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, которые получали ралтегравир вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, которые ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был подобным в группах применения ралтегравиру и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкинази ІІ- ІV степени наблюдалось у пациентов, которые применяли ралтегравир. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или тем, кто имеет любые факторы риска, включая применение других препаратов, которые приводят к возникновению таких состояний(см. раздел "Особенности применения").

Описанные случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей Вич-инфекцией или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции является неизвестной(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может развиваться зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные условно патогенные микроорганизмы. Также сообщали об аутоимунни расстройствах(например, болезнь Грейвса); эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Наблюдались серьезные проявления таких рекций : генитальный герпес, анемия, синдром возобновления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях при участии пациентов, которые раньше лечились, сыпь, независимо от причины, появлялась чаще у пациентов, которые получали ралтегравир + дарунавир сравнительно с пациентами, которые получали ралтегравир без дарунавиру или дарунавир без ралтегравиру. Частота появления сыпи, признанной исследователем таким, который был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Откорректированные за экспозицией проценты появления сыпи(все причины) представляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пацієнто-років; а для связанного с приемом препарата сыпи - соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пацієнто-років. В клинических исследованиях интенсивность такой сыпи была от слабо выраженной к умеренной и не приводила к прекращению терапии(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або гепатиту С

В исследованиях фазы ІІІ было разрешено включение ранее леченых(N=3D114/699 или 16 %; ВГВ=3D6 %, ВГС=3D9 %, ВГВ+ВГС=3D1 %) и у пациентов раньше не ликованних(N =3D 34/563 или 6 %; ВГВ=3D4 %, ВГС=3D2 %, ВГВ+ВГС=3D0,2 %) с одновременным хроническим(но не острым) активным гепатитом В та/або гепатитом С, при условии, что показатели функциональной пробы печенки на этапе включения не превышали верхний предел нормы более, чем в 5 разы. В целом профиль безопасности ралтегравиру был подобным у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В та/або гепатиту С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В та/або С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В та/або гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе, в раньше ликованихвидхилення лабораторных показателей ІІ степени или выше, относительно АСТ, АЛТ или общего билирубина, отмечались соответственно в 29 %, 34 % и 13 % пациенты, сопутствующей инфекцией, которые лечились ралтегравиром, сравнительно с 11 %, 10 % и 9 % всех других пациентов, которые лечились ралтегравиром. В течение 240 недель применения препарата у пациентов раньше не ликованнихвидхилення лабораторных показателей ІІ степени или выше относительно АСТ, АЛТ или общего билирубина, отмечались соответственно в 22 %, 44 % и 17 % пациенты, которые имели сопутствующую инфекцию и лечились ралтегравиром, сравнительно с 13 %, 13 % и 5 % всех других пациентов, которые лечились ралтегравиром.

Нижеозначенные побочные реакции были определены в течение постмаркетингового наблюдения, но не поставлены в известность как таковые, что имеют отношение к приему препарата, в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях фазы III(протоколы 018, 019 и 021) : тромбоцитопения, суицидальни мысли, суицидальна поведение(в частности у пациентов с уже существующей психической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стівенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств(DRESS), рабдомиолиз.

Деть

Ралтегравір исследовали при участии 126 ВІЛ- 1 инфицированных с опытом лечения антиретровирусными препаратами детей и подростков возрастом 2 - 18 годы в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACTP1066. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу ралтегравиру. В 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, которые наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность ІІІ степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь ІІ степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей - АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравір также исследовали в 26 ВІЛ- 1 инфицированного младенца и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACTP1066. В этих 26 младенцы и дети частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, которые наблюдались у взрослых. У одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь ІІІ степени, которая в результате привела к досрочному прерыванию терапии.

Срок пригодности. 2 годы(из даты изготовления препарата в форме in bulk).

Не применять по завершению термина пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытому пластмассовой крышкой с устройством против открытия флакона детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского приложения вкладывают в картонную коробку.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "ЛЮМ'ЄР ФАРМА", Украина(производство из продукции in bulk производителя : Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Степана Бандери, конур. 13.