Такпан

Инструкция по применению

ТАКПАН

Состав

действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимусу(в виде такролимусу моногидрату) 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза Е- 5, гипромелоза Е- 15, лактоза безводная, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172) (капсулы 0,5 мг), железа оксид красен(Е 172) (капсулы 5,0 мг).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

0,5 мг: свитло-жовти/ свитло-жовти тверди желатиновые капсулы размером "5", которые содержат белый или почти белый гранулированный порошок.

1 мг: белые/ белые тверди желатиновые капсулы размером "5", которые содержат белый или почти белый гранулированный порошок.

5 мг: розовые/ розовые тверди желатиновые капсулы размером "4", которые содержат белый или почти белый гранулированный порошок.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты такролимусу предопределяются связыванием с цитозольним белком(FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12- такролимус специфически и конкурентно связывается из кальциневрином и ингибуе его, что приводит к кальциезалежного ингибування Т-клітинних сигнальных путей трансдукции, и таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лимфокинних генов.

Такролімус - это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клітин, зависимую от Т-хелперів пролиферацию В-клітин, а также формирование лимфокина(таких как интерлейкини- 2, - 3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкину- 2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролімус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Концентрации(Сmах) такролимусу в крови достигают пика приблизительно через 1-3 часы. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимусу при приеме внутренне представляет в среднем 20-25 %.

После перорального приложения 0,3 мг/кг/сутки в большинстве пациентов с трансплантатом печенки равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.

Скорость и степень всасывания такролимусу более высока в случае приема препарата натощак. При одновременном применении препарата с едой снижалась скорость и степень абсорбции такролимусу, особенно после приема еды с высоким содержанием жира. Влияние еды с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печенки в стабильном состоянии биодоступность препарата снижалась при пероральном применении препарата после употребления еды с умеренным содержимым жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетичной кривой AUC(27 %), максимальной концентрации Сmaх(50 %) и увеличение tmaх(173 %) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с едой снижалась скорость и степень абсорбции препарата.

У пациентов с трансплантатами почек в стабильном состоянии при пероральном применении препарата сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетичной кривой AUC(2-12 %) и максимальной концентрации Сmaх(15- 38 %) и увеличение tmaх(38-80 %) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение.

Характер распределения такролимусу после внутривенного введения можно описать как двофазовий.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/ плазменная концентрация представляет приблизительно 20 : 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками(> 98,8 %), в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислим гликопротеином.

Такролімус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций представляет приблизительно 1300 л(здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем представляет 47,6 л.

Такролімус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается за концентрациями препарата в неразведенной крови, представляет 2,25 л/часами У взрослых пациентов с трансплантатом печенки, почек и сердца значения этого параметра представляли 4,1 л/год, 6,7 л/год и 3,9 л/год соответственно. У детей с трансплантатом печенки значения общего клиренса приблизительно в 2 разы выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печенки.

Следует принять во внимание факторы, которые приводят к повышенному клиренсу, : низкий уровень гематокрита и белка(приводит к повышению уровня несвязанной фракции такролимусу) или повышение метаболизма в результате приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимусу является длительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови представляет приблизительно 43 часы. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печенки период полувыведения в среднем представляет 11,7 часы и 12,4 часы соответственно сравнительно с 15,6 часы у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышения клиренса препарата приводит к уменьшению периоду полувыведения.

Метаболизм.

Такролімус метаболизуеться в печенке, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролімус также метаболизуеться в значительной степени в кишечнике.

Установлено несколько метаболитив. При использовании моделей ип vitro выявлено, что только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность. Другие метаболити имеют слабую или нулевую активность. В системном кровообращении имеется только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболити не влияют на фармакологическую активность такролимусу.

Элиминация.

После перорального введения такролимусу, меченого изотопом 14С, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с фекалиями. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимусу было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизуеться к элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика отторжения при алотрансплантации печенки, нырок или сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказание. Гиперчувствительность к такролимусу, других макролидов или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизуеться в печенке СYР3А4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма СYР3А4 в стенке кишечнику. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения, из ингибуючею или индукционным действием на СYР3А4 может влиять на метаболизм такролимусу и соответственно повышать или уменьшать концентрации такролимусу в крови.

При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм СYР3А4, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимусу в крови, интервалом QT(ЭКГ), функцией почек и, если необходимо, прервать лечение или изменить дозу такролимусу для поддержки эквивалентной экспозиции такролимусу(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ингибиторы метаболизма

В случае применения нижеследующих лекарственных средств возможное увеличение уровня такролимусу в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидним антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С(ВГС) (например, телапревир, боцепревир). Одновременное применение этих веществ может повлечь необходимость уменьшать дозы такролимусу почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались из клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, етинилестрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, которые содержат экстракт лимонника(Schisandra sphenanthera).

В исследованиях іn vitro были выделены потенциальные ингибиторы метаболизма такролимусу : бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок может увеличить уровень такролимусу в крови, потому следует избегать его приложения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибувати процесс СYР3А4-опосередкованого метаболизма такролимусу и тем же увеличить концентрацию такролимусу в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимусу в крови

Такролімус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, которые имеют высокое родство с белками плазмы(например, не стероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимусу, включают взаимодействия с прокинетичним лекарственным средством метоклопрамидом, из циметидином и магній-алюміній-гідроксидом.

Индукторы метаболизма

На основе клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимусу в крови могут уменьшить ниженазванные препараты.

Сильные взаимодействия наблюдались из рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличения дозы такролимусу почти для всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимусу в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, что применяются для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимусу в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимусу в крови.

Влияние такролимусу на метаболизм других лекарственных средств

Такролімус - известный ингибитор СYР3А4, потому одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, какие метаболизуються с участием СYР3А4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергичный эффект/ дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимусу не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность, назначая такролимус пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Такролімус может повлечь повышение уровня фенитоину в крови.

Такролімус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции. Это следует принимать во внимание, избирая методы контрацепции.

Сведений о взаимодействии между такролимусом и статинами недостаточно. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинив в значительной степени не изменяется при одновременном приложении из такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбиталу и феназону.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, которые имеют нефротоксическое или нейротоксичное действие, может увеличить эти эффекты(например, аминогликозиды, ингибиторы гирази(ДНК-топоізомераза II роду), ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицину В и ибупрофену в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может повлечь гиперкалиемию или усилить проявления уже имеющейся гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия и применения калийзберигаючих диуретиков(например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) (см. раздел "Особенности применения").

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, потому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть уменьшенным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, неумышленной или неконтролируемой замене врачебных форм такролимусу немедленного высвобождения или пролонгированного действия. Они могут привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжения трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием или недостаточной, или чрезмерного действия такролимусу. Пациентам следует применять одну врачебную форму такролимусу с соответствующим режимом дозирования; изменение врачебной формы или режима применения должно происходить только под пристальным надзором специалиста по трансплантации(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

В начальный посттрансплантационный период следует проводить мониторинг таких параметров : артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов(особенно калию), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходимая коррекция иммуносупрессивной терапии.

В случае одновременного применения лекарственных средств, с которыми возможное взаимодействие, особенно ингибиторов СYР3А4(таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов СYР3А4(таких как рифампицин, рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимусу в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимусу.

Следует избегать одновременного применения растительных препаратов, которые содержат зверобоя(Нуреrісиm реrfоrаtиm), через риск возникновения взаимодействий, которые приводят к снижению уровня такролимусу у крови и снижения терапевтического эффекта такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нужно избегать одновременного применения циклоспорина и такролимусу, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует избегать приема препаратов/продуктов, которые содержат высокое количество калия, или калийзберигаючих диуретиков(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае одновременного применения такролимусу с лекарственными средствами, которые имеют нефротоксическое или нейротоксичное действие, повышается риск возникновения нефротоксических и нейротоксичных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вакцинация

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию: вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, которые получали такролимус, наблюдались желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинский важным осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни. В случае появления соответствующих симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимусу в крови могут значительно изменяться; нужен дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимусу в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была оборотна, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимусу в крови, что превышали максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, которые повышают риск этого нежелательного явления, принадлежат, : заболевание сердца в анамнезе, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Состояние пациентов, которые имеют высокий риск, особенно деть младшего возраста и пациенты, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, к и потом трансплантации(через 3 месяцы и потом через 9-12 месяцы) необходимо контролировать, проводить ехокардиографичний и Экг-контроль. Если выявлены аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства или замене препарата на другой иммунодепрессант.

Такролімус может продлевать интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиею, нарушением уровня электролитов. Нужно быть осторожным относительно пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным продленным интервалом QT, относительно пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые продлевают интервал QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

В пациентов, которые лечились препаратом Такпан, возможное развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциируемых с вирусом Эпштейна, - Барр(ВЕБ) (см. раздел "Побочные эффекты"). Пациентам, которых перевели на лечение препаратом, не следует одновременно применять анти-лімфоцити. В серонегативних ВЕБ-капсидних антигенах детей в возрасте до 2 лет наблюдался повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения необходимо проводить серологическое исследование на определение ВЕБ- капсидного антигена. В течение лечения нужно контролировать ПЛР(полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна - Барр. Позитивная ПЛР ВЕБ может не быть показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

В связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Риск возникновения вторичного рака неизвестен(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром оборотной постериорной энцефалопатии

Как сообщалось, у пациентов, которые получали такролимус, развивается синдром оборотной постериорной энцефалопатии(СОПИТ). Если у пациентов, которые принимают такролимус, отмечаются симптомы СОПИТ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры(например, МРТ). При диагностировании синдрома СОПИТ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимусу, проводить адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистичные инфекции

У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Такпан, существует повышенный риск возникновения оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможная нефропатия, предопределенная ВК-вірусами, и мультифокальная лейкоенцефалопатия, предопределенная JС- вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, которые получали такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии(ІЕА). У всех этих пациентов были факторы риска ІЕА, такие как инфекция парвовирусу В 19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ІЕА.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Такпан содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Препарат может проникать через плаценту.

Некоторые данные относительно реципиентов после пересадки органов свидетельствуют об отсутствии повышенного риска негативного влияния на ход и следствие беременности при применении такролимусу сравнительно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированные случаи спонтанного аборта. Другие эпидемиологические данные на сегодня отсутствуют. Лечение такролимусом беременных женщин возможно лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимусу рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус(особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов(37 недели), а также риск появления гиперкалиемии в новорожденного, которая, однако, исчезает сама собой.

В исследованиях на животных такролимус вызывал проявления ембриофетальной токсичности в дозах, которые вызывают материнскую токсичность.

Фертильность

У животных отмечалось негативное влияние такролимусу на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период кормления груддю

Такролімус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимусу на новорожденного невозможно, женщинам, которые принимают Такпан, следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролімус может повлечь зрению и неврологические нарушения. Эти реакции могут усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем.

Способ применения и дозы

Терапия лекарственным средством Такпан требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, который имеет в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать это лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, неумышленная или неконтролируемая замена врачебной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимусу является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата и увеличивает риск побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми отличиями в системном влиянии такролимусу. Пациенты должны применять одну врачебную форму такролимусу с соответствующим графиком дозирования; изменение врачебной формы или режима применения должно происходить только под тщательным надзором специалиста по трансплантации(см. разделы "Особенности применения", "Побочные эффекты"). После перевода на любую другую альтернативную врачебную форму необходимо контролировать концентрацию такролимусу в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержки системной экспозиции такролимусу на адекватном уровне.

Дозирование лекарственного средства Такпан следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения, индивидуальной переносимости лекарственного средства и уровня такролимусу в крови(см. ниже рекомендации относительно определения минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Лекарственное средство Такпан применяют внутривенно и перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальный послеоперационный период лекарственное средство Такпан обычно применяют одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства можно изменять в зависимости от избранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на 2 приемы(например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после вынимания их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью(лучше - водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок(натощак) или как минимум за 1 час до или через 2-3 часы после приема еды.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, длительность терапии неограничена.

Трансплантация печенки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством Такпан следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг, которую разделяют на 2 приемы(утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 часы после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, следует вводить препарат внутривенно в соответствующей врачебной форме внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Начальную дозу препарата для перорального приложения 0,3 мг/кг/сутки следует распределить на 2 приемы(например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, следует вводить такролимус внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,05мг/кг/добу.

Поддерживающая терапия взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии доза лекарственного средства, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Тапкан как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности(см. раздел "Побочные эффекты"), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

О переводе пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан см. ниже разделы "Особенные популяции", "Переход из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сутки, распределив ее на два приема(например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов по завершению операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, следует вводить такролимус внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,05-0,1 мг/кг/сутки.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозирования 0,3 мг/кг/сутки, распределив ее на 2 приемы(например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, следует вводить такролимус внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,075-0,1 мг/кг/сутки.

Поддерживающая терапия взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Такпан следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности(см. раздел "Побочные эффекты"), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

О переводе пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан см. ниже разделы "Особенные популяции", "Переход из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Лекарственное средство можно применять вместе с антителами индукции(с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством) или без таких для клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, распределив ее на 2 приемы(например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток по завершению операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, следует вводить такролимус внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки.

Опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимусу начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход применяют к пациентам без признаков нарушений функции внутренних органов(например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируют из микофенолату мофетилом и кортикостероидами или из сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Такпан можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и без такой.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус в другой врачебной форме вводится внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,03-0,05 мг/кг/сутки до достижения концентрации такролимусу в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сутки, которые применяют через 8-12 часы после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сутки, распределив ее на 2 приемы(например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Такпан уменьшают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки следует распределить на 2 приемы(например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки следует распределить на два приема(например, утром и вечером). Информация относительно перевода пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан изложена в разделе "Особенности применения".

Лечение отторжения при трансплантации других органов

Лечение пациентов с трансплантацией легких лекарственным средством Такпан следует начинать с дозы 0,1-0,15 мг/кг/сутки, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы из дозы 0,2 мг/кг/сутки, с трансплантацией кишечнику из дозы - 0,3 мг/кг/сутки.

Особенные популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки для поддержки минимального уровня такролимусу в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может нуждаться снижение дозы такролимусу.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимусу, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимусу рекомендовано осуществлять тщательный мониторинг функции почек(включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельство о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особенные дозы препарата, отсутствующие.

Переход из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов из базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Терапию лекарственным средством Такпан необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Перевод следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такпан начинается через 12-24 часы после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможное влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови

Дозу препарата следует назначать в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата пациентом.

С целью оптимизации дозирования препарата концентрацию такролимусу в неразведенной крови определяют с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический имуноферментний анализ на микрочастицах. Сравнение данных относительно концентрации такролимусу в крови, которые опубликованы в медицинской литературе, с индивидуальными клиническими показателями нужно проводить взвешенно, на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимусу в неразведенной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимусу в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимусу в неразведенной крови следует определять каждые 12 часы непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота определения уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Такпан является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировки режима дозирования может занять несколько дней к тому моменту, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует определять приблизительно 2 разы на неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а потом периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимусу в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместимого приложения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимусу в неразведенной крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Результаты анализа исследований дают возможность допустить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимусу в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печенки и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печенки, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Деть. Для достижения необходимого уровня препарата в крови детям, как правило, нужные дозы в 1,5-2 разы более высоки, чем взрослым.

Передозировка

Сведения относительно передозировки ограничены. Отмечено несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались такие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, блюет, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, увеличение уровня азота мочевины у крови и повышения сывороточных концентраций креатинина, увеличения уровней аланинаминотрансферази.

Специфический антидот к препарату отсутствует. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и провести симптоматическое лечение.

В связи с высокой молекулярной массой такролимусу, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных больных с очень высокими концентрациями такролимусу в крови были эффективные гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки может быть эффективным промывание желудка та/або принятие адсорбентов(таких как активированный уголь), если эти мероприятия начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые применяются одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Много из нежелательных явлений, нижеприведенных, оборотные и исчезают после снижения дозы. При пероральном приложении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций сравнительно с внутривенным приложением.

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуктируемого ингибиторами кальциневрину болевого синдрома(КІБС). Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимусу и может реагировать на уменьшение дозы такролимусу. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Побочные реакции классифицированы за системами органов и за частотой проявления : очень часто(> 1/10), часто(от > 1/100 к < 1/10), нечасто(от > 1/1000 к < 1/100), редко(от > 1/10 000 к < 1/10 000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(для установления частоты данных недостаточно).

Инфекции и инвазия

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими имуносупресантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться перебежал уже имеющихся инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализуемых инфекций.

У пациентов, которые получают имуносупресанти, в том числе лекарственное средство Такпан, наблюдалась нефропатия, ассоциируемая с вирусом ВК, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ), ассоциируемой с вирусом JC.

Новообразование(доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимусу сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна - Барра, ассоциируют лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонение от нормы количества эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, которые получали такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидни реакции(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемични состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутывание сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружения, нарушения почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: запятая, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушение вещания и артикуляции, амнезия. Редко: гипертония. Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.Нечасто: катаракта. Редко: слепота.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах. Нечасто: снижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярни аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса. Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинения интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства. Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы дыхания

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральное потовыделение, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма. Редко: острый респираторный дистрес-синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: зажигательные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, блюет, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептични проявления, запор, метеоризм, ощущение вздутия и розтягнення в животе, жидкие стулья, желудочно-кишечные проявления.

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксна болезнь, нарушение евакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечнику(субилеус ), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение функции печенки и печеночных ферментов, холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярные поражения, гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, венооклюзивни заболевания печенки.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего пролива.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, высыпание, аллопеция акнет, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине. Нечасто: расстройства суставов.

Со стороны сечевидильной системы

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярний некроз, токсичная нефропатия, нарушение показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства

Часто: астеничные состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы у крови, увеличения массы тела, нарушения терморегуляции.

Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущения давления в груди, ощущение тревожности, ухудшения самочувствия, повышения уровня лактатдегидрогенази у крови, снижения массы тела.

Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе о случайной, неумышленной или неконтролируемой замене препаратов такролимусу немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата(частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Срок пригодности. 2 годы(из даты производства формы in bulk).

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 10 капсулы твердых в блистере, по 6 или по 5 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО "ЛЮМ'ЄР ФАРМА"

( упаковка из формы in bulk фирмы-производителя Панацея Биопапок Лтд., Индия).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Московский, конур. 13.