Артегріс®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

АРТЕГРІС®

ARTEGRIS®

Склад

діюча речовина: ралтегравір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ралтегравіру 400 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай® ІІ рожевий, до складу якого входять: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) та заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожевого кольору, овальні, двоопуклі таблетки з гравіруванням «227» з одного боку та гладенькі - з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Код АТХ J05A Х08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ралтегравір - це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази - ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджує ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна. Геноми ВІЛ, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого пригнічується процес інтеграції та попереджується подальше поширення вірусної інфекції в організмі.

Противірусна активність in vitro

Ралтегравір у концентраціях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою, інфікованою вірусом культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських мітогенактивованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5не-B підтипів та резистентні до інгібіторів

зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підтипу5не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК50 від 5 до 12 нмоль.

Резистентність

Більшість виділених у пацієнтів вірусів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті

148 (Q148 змінювалася на H, K або R) або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R)чи одночасно з однією або кількома додатковими мутаціями інтеграли (наприклад L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують імовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів.

Мутації, що забезпечують резистентність до ралтегравіру, як правило, також забезпечують резистентність до інгібітора переносу ланцюжка інтеграли елвітегравіру. Мутації амінокислоті 143 забезпечують більшу резистентність до ралтегравіру, ніж до елвітегравіру, та мутація E92Q забезпечує більшу резистентність до елвітегравіру, ніж доралтегравіру. Віруси, що несуть мутацію вамінокислоті148, разом з однією або декількома іншими мутаціями резистентності до ралтегравіру також можуть мати клінічно значущу резистентність до до лутегравіру.

Клінічний досвід

Свідчення ефективності ралтегравіру базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) з участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Ефективність

Дорослі пацієнти з досвідом лікування

BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2 (безперервні багатоцентровірандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження) - це дослідження, в яких оцінюється безпека та антиретровірусна активність ралтегравіру, 400 мг, 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) порівняно з плацебо плюс ОФТ для ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 16 років з документально зафіксованою резистентністю принаймні до одного препарату в кожному з трьох класів антиретровірусної терапії (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, інгібітори протеази). Перед рандомізацією ОФТ вибиралася дослідником на підставі анамнезу попереднього лікування пацієнта, а також аналізу первинної генотипічної та фенотипічної вірусної резистентності.

Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівнянними у групах прийому ралтегравіру, 400 мг, двічі на добу та плацебо. Пацієнти мали попередню експозицію у середньому до 12 антиретровірусних препаратів у середньому протягом 10 років. Для ОФТ були застосовані у середньому 4 антиретровірусні терапії.

Результати аналізів на 48-му тижні та 96-му тижні

Довготривалі результати (48-го та 96-го тижнів) для пацієнтів, які лікувалися рекомендованою дозою ралтегравіру, 400 мг, 2 рази на добу в об'єднаних дослідженнях BENCHMRK 1 і 2, наведені у таблиці 1.

Таблиця 1 Результати ефективності на 48-му та 96-му тижні

Ралтегравір досягнув вірусологічних відповідей (застосовуючи метод «відсутність даних =3D неефективність терапії») РНК ВІЛ < 50 копій/мл у 61,7 % пацієнтів на тижні 16-ому, у 62,1 % на тижні 48-ому та у 57,0 % на тижні 96-ому. Деякі пацієнти мали вірусний рецидив протягом 16 - 96 тижнів. Фактори, що асоціювалися з невдачею, включають початкове вірусне навантаження та ОФТ, яка не включала принаймні один потужний активний препарат.

Перехід до прийому ралтегравіру

Дослідження SWITCHMRK 1 і 2 (протоколи 032 і 033) оцінювали ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували супресивну терапію (контроль РНК ВІЛ <50 копій/мл; стабільне лікування >3 місяців) 200 мг лопінавіру плюс 50 мг ритонавіру, 2 таблетки 2 рази на добу, плюс не менше 2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази і були рандомізовані 1:1 в групу продовження терапії лопінавіром плюс 2 таблетки ритонавіру 2 рази на добу (n=3D174 і n=3D178 відповідно) або в групу заміни лопінавіру плюс ритонавір 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу (n=3D174 і n=3D176 відповідно). Пацієнтів з вірусологічною неефективністю в анамнезі не виключали, і кількість попередніх антиретровірусних терапій не обмежувалася.

Ці дослідження були припинені після першого аналізу ефективності на 24-му тижні, тому що не змогли продемонструвати відсутність переваги застосування ралтегравіру відносно застосування лопінавіру плюс ритонавір. В обох дослідженнях на 24-му тижні супресія РНК ВІЛ до значень менше 50 копій/мл спостерігалася у 84,4 % пацієнтів у групі ралтегравіру порівняно з 90,6 % пацієнтів у групі лопінавіру плюс ритонавір (відсутність даних =3D неефективність терапії). В розділі «Особливості застосування» вказано про необхідність застосування ралтегравіру з двома іншими активними препаратами.

Пацієнти, які не лікувалися раніше

STARTMRK (безперервне багатоцентроверандомізоване подвійне сліпе з активним контролем дослідження) - це дослідження, в якому оцінювалася безпека та антиретровірусна активність

400 мг релтегравіру 2 рази на день порівняно з ефавіренцом 600 мг перед сном плюс емтрицитабін плюс тенофовір для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не лікувалися раніше, з концентрацією РНК ВІЛ >5000 копій/мл. Рандомізація проводилася за рівнем концентрації РНК ВІЛ при обстеженні (≤50000 копій/мл; та >50000 копій/мл) і за статусом гепатиту В або С (позитивний або негативний результат).

Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівнянними у групах прийому ралтегравіру, 400 мг, 2 рази на день та 60 мг ефавіренцу на ніч.

Результати аналізів на 48-му тижні та 240-му тижні

Відносно первинної кінцевої точки ефективності відсоток пацієнтів, які досягли РНК ВІЛ < 50 копій/мл, на тижні 48-ому становив 241/280 (86,1 %) у групі прийому ралтегравіру та 230/281 (81,9 %) у групі прийому ефавіренцу. Різниця між лікуваннями (ралтегравір - ефавіренз) становила 4,2 % з відповідним 95 % інтервалом довіри (-1,9, 10,3), в що говорить про відсутність переваги ралтегравіру над ефавіренцом (p-значення для відсутності переваги < 0,001). На тижні 240-ому, різниця між лікуваннями (ралтегравіру - ефавіренцу) становила 9,5 % з відповідним 95 % інтервалом довіри (1,7, 17,3). Результати тижня 48-го та тижня 240-го

для пацієнтів, які приймають рекомендовану дозу ралтегравіру, 400 мг, 2 рази на день у дослідженні STARTMRK, вказані у таблиці 2.

Таблиця 2 Результати ефективності на 48-му та 240-му тижнях

Пацієнти дитячого віку

IMPAACTP1066 - це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг (вік від 6 до 18 років) або жувальні таблетки (вік від 2 до менш ніж 12 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.

Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної

концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу ралтегравіру.

Таблиця 3 Початкові характеристики та результати ефективності на 24-му та 48-му тижнях у дослідженні IMPAACT P1066 (2-18 років)

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано з участю здорових добровольців при застосуванні разової дози ралтегравіру перорально після прийому натще, ралтегравір швидко всмоктувався, максимальна концентрація (tmax) досягалася приблизно через 3 години. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорційність доз.

При режимі застосування препарату 2 рази на день фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення С12г - про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.

Ралтегравір можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їди. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їди з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення

відносно прийому натще становило 13 %. Показник C12гралтегравіру був вищим на 66 %, а Cmax - вищим на 5 % після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їди з високим вмістом жиру підвищував AUC та Cmax приблизно у 2, а C12 г - у 4,1 раза. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і Cmax на 46 % та 52 % відповідно; значних змін C12г не спостерігалося. Їда підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.

Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжособистої варіабельності дорівнював 212 %, а CV для внутрішньоособистої варіабельності - 122 %. Причини варіабельності можуть включати за відмінності в супутньому прийомі їди та прийом супутніх лікарських засобів.

Розподіл

Приблизно 83 % ралтегравіру зв'язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від

2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар'єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.

У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=3D18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8 % (діапазон від 1 % до 53,5 %) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=3D16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3 % (діапазон від 1 % до 61 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 - 6 разів менші від вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51 % і 32 % від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравіру глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравіру глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9 % та 23 % від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становив близько 70 % загальної радіоактивності; решта радіоактивно міченого препарату у плазмі крові - ралтегравіру глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформоселективні хімічні інгібітори та с ДНК-виражені УДФ-глюкуронозил трансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравіру глюкуроніду. Таким чином, ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90 % ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник C12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Діти

На підставі порівняльного дослідження лікарських форм у здорових дорослих добровольців жувальна таблетка має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка, вкрита плівковою оболонкою 400 мг. В цьому дослідженні прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призводив в середньому до зменшення AUC на 6%, зменшення Cmax на 62% і збільшення C12г на 188% порівняно із застосуванням натще. Прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на

фармакокінетику ралтегравіру, тому жувальну таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.

У таблиці 4 наведені фармакокінетичні параметри таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг та жувальної таблетки залежної від маси тіла пацієнта.

Таблиця 4. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження

IMPAACTP1066 відповідно до дозування

При застосуванні доз, рекомендованих для новонароджених дітей віком менше 4 тижнів), профіль фармакокинетики ралтегравіру не відрізняється від фармакокінетичного профілю, який спостерігався у ВІЛ-інфікованих дорослих і дітей при введенні цього препарату у схвалених дозах.

Особи літнього віку

Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 років, з них 8 осіб віком від 65 років).

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими добровольцями не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими добровольцями не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування дорослих та дітей, маса тіла яких не менше 25 кг, з ВІЛ-1 інфекцією, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини з наведених в розділі «Склад».

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.

За даними досліджень іn vіtro та іn vіvo, ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму у процесі глюкуронізації УДФ-ГТ1А1.

Хоча дослідження in vitro і вказували на те, що ралтегравір не є інгібітором уридиндифосфатглюкуронозил трансфераз (УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, але одне клінічне дослідження показано, що деяке пригнічення УДФ-ГТ1А1 можливі in vivo, зважаючи на ефекти, що спостерігалися під час глюкуронізації білірубіну. Однак частота коливань цього ефекту навряд чи призведе до клінічно важливої взаємодії між лікарськими засобами.

Спостерігалася значна між- та внутрішньосуб'єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру. Нижчезазначена інформація про взаємодії між препаратами ґрунтується на геометричних середніх значеннях; не можна точно передбачити ефект для кожного окремого пацієнта.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

В дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу або боцепревіру.

В деяких дослідженнях одночасне застосування ралтегравіру з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту невідомий. Однак вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі не є клінічно значимим.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру

Враховуючи, що ралтегравір метаболізується, головним чином, за участю УДФ-ГТ1А1, слід з обережністю призначати ралтегравір одночасно з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад рифампіцином). Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру невідома. Якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то для дорослих можна розглядати подвоєння дози ралтегравіру. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування ралтегравіру з рифампіцином пацієнтам віком до 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами ралтегравіру.

Одночасне застосування ралтегравіру із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (такими як атазанавір) може збільшити концентрацію ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприкладіндинавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмовий рівень ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівень ралтегравіру у плазмі, однак механізм цього ефекту невідомий (див. таблицю 5). За даними клінічних досліджень, більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір, обидва препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.

Одночасне застосування ралтегравіру з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівня ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому ралтегравіру, значно знижує рівень ралтегравіру у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній і/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування

ралтегравіру з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівень ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Тому при одночасному призначенні ралтегравіру з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.

Одночасне застосування ралтегравіру з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (такими як омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищення плазмового рівня ралтегравіру (див. таблицю 5). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях фази III, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори H2-гістамінових рецепторів, були порівнянними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонного насоса або блокаторів H2- гістамінових рецепторів.

Усі дослідження проводились з участю дорослих пацієнтів.

Таблиця 5 Дані про фармакокінетичні взаємодії

Особливості застосування

Пацієнтів слід попередити про те, що поточна антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-захворювання і не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров. Хоча ефективна супресія вірусу при антиретровірусній терапії суттєво понижує ризик передачі інфекції при статевому контакті, наявність залишкового ризику виключити не можна. Під час лікування ралтегравіром слід продовжувати дотримуватися відповідних національних заходів безпеки для попередження передачі вірусу.

Загалом, спостерігалась значна між- та внутрішньосуб'єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар'єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами, щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвитку резистентності.

Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).

Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі. Слід вживати запобіжні заходи при лікуванні пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому ралтегравір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеню тяжкості.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, більша частота випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої

антиретровірусної терапії; за їх станом слід спостерігати згідно з стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршання перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.

Застосування ралтегравіру пацієнтам, інфікованим одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Остеонекроз. Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Пацієнтам слід порадити звертатися до лікаря, якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні чи залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що призводить до серйозних клінічних станів або до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами можуть бути: цитомегаловірусний ретиніт, загальні або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (попередня назва Pneumocystis carnii). Необхідно оцінювати всі симптоми запальних реакцій та, якщо необхідно, призначати лікування.

Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) виникали у ситуаціях відновлення імунітету, однак час до початку розвитку є різним, і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди.Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифампіцин.Слід з обережністю призначати ралтегравір одночасно з ефективними індукторами уродин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози ралтегравіру у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування ралтегравіру і рифампіцину пацієнтам віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі та пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування лікарських засобів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали ралтегравір одночасно з іншими препаратами, пов'язаними з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування ралтегравіру та інших препаратів, що можуть спричинити такі реакції, при появі симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м'язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон'юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії,

ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування ралтегравіром або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігається частіше при лікуванні пацієнтів, які отримують схеми лікування, що містять ралтегравір плюс дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували ралтегравір без дарунавіру або дарунавір без ралтегравіру(див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза. Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, недостатністю лактази Лаппа або недостатнім всмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Помірна кількість даних, отриманих для вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності), вказує на відсутність порушень розвитку або ознак токсичності у плода чи новонародженої дитини, які були б пов'язані із застосуванням ралтегравіру у дозі 400 мг двічі на добу. В експериментах на тваринах для оцінки впливу на репродуктивну функцію у щурів і кролів не спостерігалися ознаки несприятливого впливу на розвиток тварин при пероральному застосуванні ралтегравіру під час органогенезу в дозах, які викликали системний вплив, що приблизно в 4 рази перевищує системний вплив у людини при застосуванні максимальної рекомен6дованої дози 1200 мг (див. розділ 5.3). тому у разі необхідності можна розглянути можливість застосування ралтегравіру під час вагітності у дозі 400 мг двічі на добу. наявні дані, отримані у після маркетинговий період, дозволяють припустити, що профіль переносимості та безпеки ралтегравіру у дозі 400 мг двічі на добу у вагітних жінок узгоджується з профілем переносимості та безпеки в інших групах пацієнтів.

Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності.

Для спостереження впливу ралтегравіру на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності (APR). Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

На підставі проспективних повідомлень, внесених у реєстр випадків застосування антиретровірусних засобів у період вагітності (APR), в яких описується понад 500 випадків застосування ралтегравіру під час вагітності, яка завершилася народженням живих дітей (у тому числі понад 250 випадків застосування цього препарату під час першого триместру вагітності), не відмічалася різниця між загальним ризиком появи природжених дефектів при застосуванні ралтегравіру у порівнянні з частотою природжених дефектів 2,7% у контрольній групі жінок у США, включених до програми аналізу природжених вад у м. Атланта (MACDP).

Період годування груддю. Невідомо, чи ралтегравір проникає у грудне молоко. Однак відомо, що ралтегравір проникає у молоко пацюків. У тварин при введенні самці дози 600 мг/кг/день середня концентрація активної речовини у молоці приблизно в 3 рази перевищує концентрацію у плазмі матері.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування ралтегравіром. Згідно із загальним правилом, не рекомендовано годувати груддю ВІЛ-інфікованим матерям з метою попередження постнатальної передачі ВІЛ.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування режиму лікування, що включає в себе ралтегравір. Запаморочення може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування. Лікування ралтегравіром повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії при ВІЛ-інфекції. Ралтегравір слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ралтегравір приймають незалежно від прийому їди.

Доза ралтегравіру становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на день для лікування таких груп пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією:

• дорослі;

· діти з масою тіла не менше 25 кг.

Якщо дитина не може проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можливе застосування іншої лікарської форми - таблеток жувальних - у відповідному дозуванні.

Артегріс® також представлений в лікарській формі таблетки жувальні.

Для отримання додаткової інформації з дозування звертатися до Інструкції з медичного застосування лікарського засобу Артегріс®, таблетки жувальні.

Максимальна доза жувальних таблеток складає 300 мг двічі на день. Оскільки різні лікарські форми препарату Артегріс® мають різні фармакокінетичні профілі, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.

Таблетки жувальні не вивчалися при лікуванні ВІЛ-інфекції у підлітків (12-18 років) та у дорослих.

Пацієнти літнього віку

Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому цій популяції ралтегравір слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпека та ефективність застосування ралтегравіру пацієнтам з тяжкими порушеннями функцій печінки не встановлені. Тому ралтегравір слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам.

Діти.

Ралтегравір застосовують дітям з масою тіла не менше 25 кг.

Безпека та ефективність застосування ралтегравіру по 400 мг для дітей з масою тіла менше ніж 25 кг не встановлена.

Передозування

Немає спеціальної інформації щодо лікування при передозуванні ралтегравіром.

У разі передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи, наприклад видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримувальної терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу для виведення ралтегравіру немає.

Побічні реакції

Профіль безпеки ралтегравіру ґрунтується на об'єднаних даних безпеки, отриманих у ході двох клінічних досліджень фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування, і одного клінічного дослідження фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У ході лікування найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль і нудота, що виникали з частотою 5 % та більше. Серйозна побічна реакція, про яку повідомлялося найчастіше, - синдром відновлення імунітету.

У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу ралтегравіру 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували 462 пацієнтам порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період подальшого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування ралтегравіру (400 мг 2 рази на день) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.

У багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів, які раніше не лікувалися 281 пацієнту застосовували дозу 400 мг ралтегравіру два рази на добу у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг плюс 245 мг тенофовіру порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном плюс тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Артегрісу 2 рази на добу, становив 1104 пацієнто-років і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.

У зведеному аналізі даних щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9 % у пацієнтів, які отримували ралтегравір плюс ОФТ і 4,6 % у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показник припинення терапії через побічні реакції становив 5 % у пацієнтів, які отримували ралтегравір + емтрицитабін (+) тенофовір, і 10 % у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.

Побічні реакції були визнані дослідниками пов'язаними з ралтегравіром (монотерапія або у комбінації з ОФТ), так само, як і побічні реакції, про які повідомлялося при постамаркетинговому спостереженні, наведено нижче за системою орган-клас. Частота їх виникнення визначена як: часто - від ≥1/100 до <1/10, нечасто - від ≥1/1 000 до <1/100, невідомо -не можуть бути визначені відповідно до отриманих даних.

Таблиця 6 Побічні реакції (ПР)

Окремі побічні реакції

Рак спостерігався як у пацієнтів з досвідом лікування, так і у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували ралтегравір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування ралтегравіру та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ-ІV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували ралтегравір. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або тим, хто має будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. розділ «Особливості застосування»).

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні або залишкові умовно патогенні мікроорганізми. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хворобу Грейвса); ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися серйозні прояви таких рекцій: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з'являвся частіше у пацієнтів, які отримували ралтегравір + дарунавір порівняно з пацієнтами, які отримували ралтегравір без дарунавіру або дарунавір без ралтегравіру. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов'язаного з прийомом препарату висипу - відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення раніше лікованих(N=3D114/699 або 16 %; ВГВ=3D6 %, ВГС=3D9 %, ВГВ+ВГС=3D1 %) та у пацієнтів раніше не лікованних (N =3D 34/563 або 6 %; ВГВ=3D4 %, ВГС=3D2 %, ВГВ+ВГС=3D0,2 %) з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки ралтегравіру був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні, у раніше лікованихвідхилення лабораторних показників ІІ ступеня або вище, щодо АСТ, АЛТ або загального білірубіну, відзначалися відповідно у 29 %, 34 % та 13 % пацієнтів, супутньою інфекцією, які лікувались ралтегравіром, порівняно з 11 %, 10 % та 9 % всіх інших пацієнтів, які лікувались ралтегравіром. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів раніше не лікованнихвідхилення лабораторних показників ІІ ступеня або вище щодо АСТ, АЛТ або загального білірубіну, відзначалися відповідно у 22 %, 44 % та 17 % пацієнтів, які мали супутню інфекцію і лікувалися ралтегравіром, порівняно з 13 %, 13 % та 5 % всіх інших пацієнтів, які лікувались ралтегравіром.

Нижчезазначені побічні реакції були визначені протягом постмаркетингового спостереження, але не повідомлені як такі, що мають відношення до прийому препарату, у рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психічною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов'язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.

Діти

Ралтегравір досліджували за участю 126 ВІЛ-1 інфікованих з досвідом лікування антиретровірусними препаратами дітей та підлітків віком 2 - 18 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACTP1066. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу ралтегравіру. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов'язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов'язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов'язані з лікуванням відхилення лабораторних показників - АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.

Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACTP1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов'язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов'язаний з застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Термін придатності. 2 роки (з дати виготовлення препарату у формі in bulk).

Не застосовувати після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисної мембраною і закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми.

По 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування вкладають в картонну коробку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «ЛЮМ'ЄР ФАРМА», Україна (виробництво з продукції in bulk виробника: Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04073, м. Київ, пр-т Степана Бандери, буд. 13.