Редивек

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕДИВЕК

(REDIVEC)

Состав

действующее вещество: imatinib;

1 капсулу твердая содержит иматинибу мезилату эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон, натрию стеарилфумарат;

капсулы твердые по 100 мг: желатин, вода, натрию лаурилсульфат, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172);

капсулы твердые по 400 мг: желатин, вода, натрию лаурилсульфат, титану диоксид(E 171), железа оксид черный(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером "1" от оранжевого к серовато-оранжевому цвету из "RDY" на крышечке и "100" на корпусе, нанесенными чернилами красного цвета, что содержат от почти белого к коричнево-желтому цвету гранулированный порошок;

капсулы по 400 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером "00" от очень темно-желтого к коричнево-оранжевому цвету из "RDY" на крышечке и "400" на корпусе, нанесенными чернилами красного цвета, что содержат от почти белого к коричнево-желтому цвету гранулированный порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Іматиніб. Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іматиніб - это низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкинази, который мощно подавляет тирозинкиназу Bcr - Abl в условиях in vitro, на клеточном уровне и in vivo, а также ряд рецепторных тирозинкиназ : Kit, рецептор фактора стволовых клеток, который кодируется протоонкогеном c, - Kit, рецепторы с доменом дискоидину(DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулюючего фактора(CSF - 1R) и альфа- и рецепторы беты тромбоцитарного фактора роста(PDGFR -α и PDGFR -β). Іматиніб также может подавлять клеточную активность, опосредствованные активацией этих рецепторных киназ.

Соединение селективно подавляет пролиферацию и индуктирует апоптоз в Bcr - Abl- позитивных клеточных линиях и только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с Ph- позитивным ХМЛ и острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ). In vivo соединение делает противоопухолевое действие при монотерапии в модели Bcr - Abl- позитивных клеток опухоли у животных. Іматиніб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста(ТФР) и фактора стволовых клеток(ФСК), c - Kit, а также подавляет ТФР- и ФСК-опосередковані клеточные изменения. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСП), какие експресують активирующие мутации гена kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкинази Abl в результате связывания с разными белками или конститутивное выделение ТФР задействованы в патогенезе МДС/МПЗ(миелодиспластичних/миелопролиферуючих опухолей), ГЕС/ХЭЛ(гипереозинофильного синдрому/хронической еозинофильной лейкемии) и ВДФС(выпирающей дерматофибросаркоми). Іматиніб подавляет передачу сигналов и пролиферацию клеток, предопределенную активностью разрегулированного рецептора ТФР и Abl- кинази.

Фармакокинетика.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность иматинибу представляет 98%. AUC иматинибу в плазме крови после перорального приема отмечается значительной межсубъектной вариабельнистю. При приеме препарата вместе с едой с высоким содержанием жиров степень всасывания иматинибу снижалась минимально(снижение Cmax на 11% и удлинение tmax на 1,5 часы) и при этом наблюдалось небольшое снижение AUC(7,4%) сравнительно с приемом натощак. Влияние предыдущего хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным опытов in vitro, при клинически значимых концентрациях иматинибу его связывания с белками плазмы крови представляло приблизительно 95%(преимущественно с альбумином и альфа-кислим гликопротеином; связывание с липопротеином незначительно).

Метаболизм

Основным метаболитом, что циркулирует в крови человека, есть N- деметилевана производная пиперазина, что in vitrо обнаруживает активность, подобную активности исходного соединения. Значение AUC этого метаболиту в плазме представляет лишь 16% от AUC иматинибу. Связывание N- деметилеваного метаболиту с белками плазмы крови подобное связыванию исходного соединения.

Іматиніб и N- деметил-метаболит вместе складывают приблизительно 65% циркулирующей радиоактивности(AUC(0-48h)). Остальные образует ряд второстепенных метаболитив.

Результаты исследований in vitro показывают, что основным ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматинибу у человека, является CYP3A4. Из панели потенциальных сопутствующих лекарственных средств(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечевина, норфлоксацин, пенициллин V) лишь эритромицин(IC50 =3D 50 мкМ) и флуконазол(IC50 =3D 118 мкМ) подавляют метаболизм иматинибу, что может иметь клиническое значение.

Іn vitro было показано, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Ki- значения в микросомах печенки человека представляли соответственно 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л. Максимальная концентрация иматинибу в плазме крови пациентов представляет 2˗4 мкмоль/л, следовательно, возможное притеснение CYP2D6 - та/або CYP3A4/5-опосредствованного метаболизма сопутствующих лекарственных средств. Іматиніб не влиял на биотрансформацию 5-фторурацилу, но подавлял метаболизм паклитакселу в результате конкурентного ингибування CYP2C8(Ki =3D 34,7 мкМ). Это значение Ki намного выше ожидаемого уровня иматинибу в плазме крови пациентов; следовательно, нет оснований ожидать взаимодействия при сопутствующем применении 5-фторурацилу или паклитакселу из иматинибом.

Выведение

После перорального применения 14С-міченого иматинибу приблизительно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом(68% дозы) и мочой(13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы(5% с мочой и 20% с калом), остальной препарат выводится в виде метаболитив.

Клинические характеристики

Показание

-Для лечение взрослых и детей из впервые диагностированным Ph- позитивным(с наличием филадельфийской хромосомы(bcr - abl)) хроническим миелоидним лейкозом(Ph+ ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не считается терапией первой линии;

-для лечение взрослых и детей из Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза;

-ом составе химиотерапии для лечения взрослых и детей из впервые диагностированным Ph- позитивным(с наличием филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом(Ph+ ГЛЛ);

- монотерапия взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной формой острого лимфобластного лейкоза(Ph+ ГЛЛ);

-для лечение взрослых пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферативними заболеваниями(МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста(ТФР);

-для лечение взрослых пациентов с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) на поздних стадиях та/або хроническим еозинофильним лейкозом(ХЭЛ) с перестройкой FIP1L1 - PDGFRα;

-для лечение взрослых пациентов из Kit(CD 117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСП);

- адъювантная терапия взрослых пациентов со значительным риском рецидива после резекции Kit(CD117) -позитивной ГІСП. Пациентам с низким или очень низким риском рецидива адъювантную терапию не назначают;

-для лечение взрослых пациентов с неоперабельной взрывающейся дерматофибросаркомой(ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической ВДФС, которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматинибу в плазме крови, :

Вещества, которые подавляют активность изоферменту CYP3A4 цитохрома Р450(например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию препарата. Отмечалось существенное повышение концентрации иматинибу(среднее значение Сmax и AUC иматинибу повышалось на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазолу(ингибитор CYP3A4). Следует быть осторожными при назначении препарата совместно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматинибу в плазме крови, :

Вещества, которые являются стимуляторами активности изоферменту CYP3A4 цитохрома Р450, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматинибу в плазме. Назначены одновременно лекарственные средства, которые стимулируют CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, гиперикум перфоратум (St.Jonh Wort), могут ослаблять действие препарата.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под воздействием иматинибу :

Препарат повышает среднее значение Сmax и AUC симвастатину(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на притеснение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует быть осторожным, назначая иматиниб совместно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем(например с циклоспорином или пимозидом), а пациентов следует предупреждать о необходимости избежания или ограничения применения лекарственных средств, которые содержат парацетамол. Іматиніб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизованих CYP3A4(например триазолобензодиазепинив, дигидропиридина и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG - CoA редуктази и тому подобное).

Поскольку варфарин метаболизуеться CYP2С9, пациентам, которым необходимые препараты, которые снижают свертывание крови, следует принимать низкомолекулярный или стандартный гепарин. In vitro иматиниб подавляет активность изоензиму CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, которые влияют на активность CYP3A4.

Особенности применения

При применении иматинибу с другими лекарственными средствами существует достоверность взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматинибу с ингибиторами протеазы, азольними противогрибковыми средствами, определенными макролидами, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном(например циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, ерготамином, диерготамином, фентанилом, алфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом, хинидином) или варфарином и другими производными кумарина.

При сопутствующем применении иматинибу с лекарственными средствами, которые индуктируют CYP3A4(например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя), экспозиция иматинибу может значимое снижаться, потенциально увеличивая риск неэффективности лечения. Поэтому сопутствующего применения мощных индукторов CYP3A4 и иматинибу следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, которые получают заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательным образом контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматинибу происходит преимущественно в печенке и только 13% выводится почками. Пациентам с нарушениями функции печенки(легкими, умеренными или тяжелыми) следует тщательным образом контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. У пациентов из ГІСП возможные метастазы в печенке, которая может приводить к печеночной недостаточности.

При применении иматинибу наблюдались случаи повреждения печенки, в том числе печеночной недостаточности и некроза печенки. При комбинации иматинибу с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдалось усиление серьезных реакций со стороны печенки. Следует тщательным образом контролировать функцию печенки при применении иматинибу в сочетании с химиотерапией, которая также ассоциирует с нарушениями функции печенки.

Задержка жидкости

Случаи тяжелой задержки жидкости(плевральное потовыделение, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдались в приблизительно 2,5% пациентов из впервые диагностированным ХМЛ при применении иматинибу. Рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование и, если это необходимо, употребить надлежащих пидтримуючих и терапевтических мероприятий. В клинических исследованиях такие явления чаще возникали у летних пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При лечении пациентов с нарушениями функции сердца следует соблюдать осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

По состоянию пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или наличием в анамнезе почечной недостаточности следует тщательным образом наблюдать. Пациентов с симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует обследовать и назначить лечение.

У пациентов с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) со скрытой инфильтрацией ГЕС-клітин в миокарде наблюдались одиночные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, которые были связаны с дегрануляцией ГЕС-клітин в начале терапии иматинибом. Сообщалось, что при применении системных стероидов, поддержке кровообращения и временном прекращении применения иматинибу эти состояния были оборотными. Поскольку о нежелательных явлениях со стороны сердца нечасто сообщалось при применении иматинибу, перед началом терапии следует тщательным образом оценить соотношение пользы/риска терапии иматинибом для пациентов из ГЕС/ХЭЛ. Мієлодиспластичні/ миелопролиферативни заболевания с перестройкой гена рецептора ТФР могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Пациентам из ГЕС/ХЭЛ и пациентам из МДС/МПЗ, которые сопровождаются высокими уровнями эозинофилов, перед началом терапии иматинибом следует пройти обследование у кардиолога, сделать эхокардиограмму и определить уровень тропонину в сыворотке крови. В случае выявления нарушений следует рассмотреть целесообразность надзора кардиолога и профилактического применения системных стероидов(1˗2 мг/кг) в течение 1˗2 недель сопутствующий из иматинибом(в начале лечения).

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными та/або метастатическими ГІСП наблюдались желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. По имеющимся данным, не выявлено провоцирующих факторов(например, размер опухоли, ее локализация, расстройства коагуляции), которые бы повышали риск возникновения кровотечения любого из этих типов у пациентов из ГІСП. Поскольку увеличение васкуляризации и склонности к кровотечению является частью природы и клинического хода ГІСП, следует придерживаться стандартной практики и процедур мониторинга и устранения кровотечения у всех пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Через возможность возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты к началу терапии иматинибом.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов из ХМЛ сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение этих видов цитопении, достоверно, зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и они чаще наблюдаются у пациентов из ХМЛ в стадии акселерации или бластного криза, чем у пациентов из ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прервать или снизить дозу.

Показатели функции печенки(трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза) следует регулярно контролировать у пациентов, которые принимают иматиниб.

У пациентов с нарушениями функции почек уровень иматинибу в плазме более высок, чем у пациентов с нормальной функцией почек, достоверно, через повышение плазменного уровня альфа-кислого гликопротеина, белка, которая связывается из иматинибом. Пациентам с нарушениями функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует лечить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить.

Деть

Были сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Долговременное влияние долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестно. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Опыт применения иматинибу беременным женщинам ограничен. Однако в исследованиях на животных было выявлено токсичное влияние на репродуктивную функцию; потенциальный риск для плода неизвестен. Іматиніб не следует применять в течение беременности, за исключением жизненных показаний. В случае применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять контрацептивные средства во время лечения.

Кормление груддю

Информация относительно выделения иматинибу в грудное молоко человека ограничена. Исследования при участии двух женщин, которые кормили груддю, показали, что иматиниб и его активные метаболит могут выделяться в грудное молоко. Соотношение концентраций препарата в молоке и плазме крови, исследованное у одной пациентки, представляло 0,5 для иматинибу и 0,9 для его метаболиту, что свидетельствует о большем выделении метаболиту в молоко. Учитывая совокупную концентрацию иматинибу и метаболиту и максимальное суточное потребление молока ребенком, общая экспозиция, достоверно, будет низкой(~10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматинибу на младенцев неизвестно, женщинам, которые принимают иматиниб, не следует кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при возникновении таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения, сонливость.

Способ применения и дозы.

Хронический миелоидний лейкоз у взрослых

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых пациентов из ХМЛ в хронической фазе представляет 400 мг/сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется за соответствием всем перечисленным критериям: количество бластив < 15% в крови и костном мозге, базофилов периферической крови < 20%, тромбоцитов > 100 x 109/л.

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых пациентов с болезнью в фазе акселерации представляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется за соответствием любому из критериев : количество бластив ≥ 15% но <30% в крови и костном мозге, количество бластив с промиелоцитом ≥ 30% в крови или костном мозге(при условии, что количество бластив < 30%), базофилов периферической крови ≥ 20%, тромбоцитов < 100 x 109/л независимо от терапии.

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых пациентов с бластним кризом представляет 600 мг/сутки. Бластний кризисов определяется, если количество бластив ≥ 30% в крови или костном мозге или при наличии екстрамедулярних проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Длительность лечения : в клинических исследованиях лечения иматинибу мезилатом длилось к прогрессу болезни. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не исследовался.

Повышение дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг пациентам с хронической фазой заболевания или из 600 мг к максимум 800 мг(по 400 мг дважды на сутки) пациентам с болезнью в фазе акселерации или бластного криза может рассматриваться в случае отсутствия тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс болезни(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через по меньшей мере 3 месяцы лечение; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцы лечения или потерю предварительно достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После повышения дозы за пациентами необходимо тщательным образом наблюдать, учитывая достоверность увеличения частоты нежелательных реакций при применении препарата в высших дозах.

Хронический миелоидний лейкоз у детей

Дозу для детей рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела(мг/м2). Рекомендованная доза для детей из ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе представляет 340 мг/м2/сутки(общая суточная доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно применять один раз на сутки или же разделить суточную дозу на два приема - утром и вечером. Рекомендованные на сегодня дозы установлены на основе опыта применения препарата небольшому количеству детей. Нет опыта лечения детей в возрасте до 2 лет.

Повышение дозы из 340 мг/м2/сутки до 570 мг/м2/сутки(общая доза не должна превышать 800 мг) можно рассматривать в случае отсутствия тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс болезни(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через по меньшей мере 3 месяцы лечение; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцы лечения или потерю предварительно достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После повышения дозы за пациентами необходимо тщательным образом наблюдать учитывая возможное увеличение частоты нежелательных реакций при применении препарата в высших дозах.

Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у взрослых

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых из Ph+ ГЛЛ представляет 600 мг/сутки.

Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у детей

Дозу для детей рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела(мг/м2). Рекомендованная доза для детей из Ph+ ГЛЛ представляет 340 мг/м2/сутки(общая суточная доза не должна превышать 600 мг).

Мієлопроліферативні заболевания/миелодиспластичний синдром(МПЗ/МДС)

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых из МПЗ/МДС представляет 400 мг/сутки.

Гіпереозинофільний синдром(ГЕС)

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых из ГЕС/ХЭЛ представляет 100 мг/сутки.

Повышение дозы из 100 мг до 400 мг можно рассматривать в случае отсутствия нежелательных реакций на препарат, если ответ на лечение недостаточен. Лечение следует продолжать, пока пациент извлекает от него пользу.

Гастроінтестинальні стромальни опухоли(ГІСП)

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых с неоперабельными та/або метастатическими злокачественными ГІСП представляет 400 мг/сутки.

Рекомендованная доза иматинибу мезилату в случае адъювантной терапии взрослых после резекции ГІСП представляет 400 мг/сутки. Длительность лечения в клиническом исследовании, которое проводилось с целью обоснования данного показания, представляла 36 месяцы.

Взрывающаяся дерматофибросаркома(ВДФС)

Рекомендованная доза иматинибу мезилату для взрослых с взрывающейся дерматофибросаркомой представляет 800 мг/сутки.

Коррекция дозы в случае нежелательных реакций

Негематологические нежелательные реакции

В случае возникновения тяжелых негематологических побочных реакций при применении иматинибу терапию следует прекратить к исчезновению нежелательного явления. Потом лечение можно продолжить, учтя начальную тяжесть реакции.

Если уровень билирубина в 3 разы превышает верхний предел нормы(ВМН) или уровень печеночных трансаминаз превышает ВМН больше чем в 5 разы, применение иматинибу нужно прервать, пока концентрация билирубина не снизится до уровня, который превышает ВМН меньше, чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, который превышает ВМН меньше чем в 2,5 раза. Потом лечение иматинибом можно продолжить в меньших суточных дозах. Взрослым дозу нужно снизить из 400 до 300 мг или из 600 до 400 мг, или из 800 до 600 мг, а детям - из 340 до 260 мг/м2/сутки.

Гематологические нежелательные реакции

В случае тяжелой нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прервать лечение, как показано в таблице 1.

Таблица 1

Коррекция дозы в случае нейтропении и тромбоцитопении

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки : иматиниб метаболизуеться преимущественно в печенке. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки следует назначать минимальную рекомендованную дозу 400 мг/сутки. В случае непереносимости препарата дозу можно уменьшить.

Таблица 2

Классификация нарушений функции печенки

ВМН - верхний предел нормы

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Нарушение функции почек : пациентам с нарушениями функции почек и тем, кому проводят диализ, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью. В случае непереносимости дозу препарата можно снизить. Если препарат переносится хорошо, дозу можно повысить в случае недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста : фармакокинетику иматинибу у летних пациентов специально не изучали. В клинических исследованиях за участием больше 20% пациентов в возрасте от 65 лет вековых особенностей фармакокинетики препарата выявлено не было. Специальные рекомендации относительно дозирования препарата для пациентов пожилого возраста не нужны.

Деть

Существуют сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Долговременные эффекты долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.

Опыт применения препарата детям из ХМЛ в возрасте до 2 лет и детям из Ph+ГЛЛ в возрасте до 1 года отсутствует. Опыт применения препарата детям из МПЗ/МДС, ВДФС, ГІСП и ГЕС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматинибу детям в возрасте до 18 лет из МПЗ/МДС, ВДФС, ГІСП и ГЕС/ХЭЛ в клинических исследованиях не установлены.

Передозировка

Опыт применения препарата в дозах, выше рекомендованных терапевтических, ограниченный. Полученные одиночные сообщения(спонтанные или вспоминались в литературе) о случаях передозировки иматинибу. В случае передозировки пациента нужно обследовать и предоставить надлежащее симптоматическое лечение, после чего, в целом, сообщалось об улучшении состояния или исчезновении симптомов. При разных диапазонах доз зарегистрированы такие явления:

Взрослые

Дозы от 1200 до 1600 мг(длительность от 1 до 10 дней) : тошнота, блюет, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, спазмы мышц, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг(3200 мг/сутки в течение 6 дней) : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

6400 мг(разовая доза) : в литературе описан один случай возникновения в 1 пациента тошноты, блюет, абдоминальной боли, лихорадки, отека лица, снижения количества нейтрофилов, повышения уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г(разовая доза) : блюет и желудочно-кишечная боль.

Деть

У больного мальчика возрастом 3 годы при применении дозы 400 мг отмечались тошнота, блюет, диарея и анорексия, у другого мальчика возрастом 3 годы при применении дозы 980 мг отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея. В случае передозировки рекомендованное наблюдение за пациентом и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

У пациентов с злокачественными болезнями на поздних стадиях могут иметься многочисленные медицинские состояния, которые усложняют оценку причинной связи побочных реакций с препаратом через многообразие симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессом и сопутствующим применением многочисленных лекарственных средств.

Побочные реакции, которые наблюдались чаще, чем в единичных случаях, перечислены ниже за классами систем органов и частотой. За категориями частоты реакции распределены таким образом: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко(<1/10 000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

В группах частот нежелательные явления отмечены в порядке уменьшения их частоты.

Нежелательные явления и их частота, приведенные в таблице 3, базируются на данных основных регистрационных исследований.

Таблица 3

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях

1 Пневмония чаще всего наблюдалась у пациентов с трансформируемым ХМЛ и пациентов из ГІСП.

2 Головная боль чаще всего наблюдалась у пациентов из ГІСП.

3 На основе подсчета пацієнто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемым ХМЛ, чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

4 Ощущения прилива крови чаще всего наблюдались у пациентов из ГІСП, а кровотечения(гематомы, геморагии) - у пациентов из ГІСП и трансформируемым ХМЛ(в фазе акселерации и бластного криза).

5 Плевральное потовыделение чаще наблюдалось у пациентов из ГІСП и пациентов с трансформируемым ХМЛ(в фазе акселерации и бластного криза), чем у пациентов из ХМЛ в хронической фазе.

6,7 Абдоминальная боль и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего наблюдались у пациентов из ГІСП.

8 Были сообщения о нескольких летальных случаях у пациентов с печеночной недостатностю и некрозом печенки.

9 Скелетно-мышечная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов из ХМЛ, чем у пациентов из ГІСП.

Перечислены в табл.4 реакции были зарегистрированы преимущественно в период писляреестрацийного применения иматинибу. Сюда принадлежат спонтанные сообщения, а также сообщения о серьезных нежелательных явлениях из текущих исследований, программ расширенного доступа, клініко-фармакологічних исследований и поисковых исследований применения препарата при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением иматинибу.

Таблица 4

Нежелательные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийний период

1 Были сообщения о летальных случаях у пациентов с заболеванием на поздних стадиях, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими состояниями.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных обследований

Гематологические параметры

У больных на ХМЛ цитопении, в частности нейтропения и тромбоцитопения, постоянно наблюдались во всех исследованиях; частота их возникновения росла при применении высоких доз ≥ 750 мг(исследование фазы І). Однако возникновение цитопении также зависело от стадии болезни; частота нейтропений степени 3 или 4(АКН < 1,0 x 109/л) и тромбоцитопений(количество тромбоцитов < 50 x 109/л) была в 4˗6 разы более высокой при бластному кризисе и болезни в фазе акселерации(частота нейтропении и тромбоцитопении представляла соответственно 59-64% и 44-63%) в сравнении с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ(частота нейтропении - 16,7%, тромбоцитопении - 8,9%). При впервые диагностированному ХМЛ в хронической фазе нейтропения степени 4(АКН < 0,5 x 109/л) и тромбоцитопения степени 4(количество тромбоцитов < 10 x 109/л) наблюдались соответственно в 3,6% и < 1% пациентов. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно откорректировать путем снижения дозы или прерывания терапии иматинибом, но в редких случаях они приводят к постоянному прекращению лечения. У детей из ХМЛ наиболее частыми проявлениями токсичности были цитопении степени 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления обычно возникают в первые несколько месяцев лечения.

В исследовании при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими ГІСП анемия степени 3 или 4 была выявлена в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и возможно была связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями, по крайней мере в некоторых из этих пациентов. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - у 0,7% пациентов. В ни одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых 6 недели лечение; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимические показатели

Выраженные повышения уровня трансаминаз(<5%) или билирубина(<1%) наблюдались у пациентов из ХМЛ и обычно лечились путем снижения дозы или прерывания терапии(медиана длительности этих эпизодов представляла приблизительно 1 неделю). Терапию окончательно прекратили через отклонение от нормы лабораторных показателей функции печенки меньше чем у 1% пациентов из ХМЛ. У пациентов из ГІСП повышения АЛТ(аланинаминотрансферази) степени 3 или 4 наблюдалось в 6,8%, а повышение АСТ(аспартатаминотрансферази) степени 3 или 4 - у 4,8% случаев. Повышения билирубина наблюдались меньше чем у 3% пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых случаях - с летальным следствием, в том числе у одного пациента, который принимал парацетамол в высоких дозах.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. Капсулы по 100 мг: по 10 капсулы в блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Редді´с Лабораторіс Лтд(Производственный виддил- 7).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - ΙΙΙ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.