Пури-Нетол™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПУРИ-НЕТОЛ™

(PURI-NETHOL™)

Состав

действующее вещество: 6 - mercaptopurine;

1 таблетка содержит 6-меркаптопурину 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицирован, магнию стеарат, кислота стеариновая.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с распределительной черточкой и гравировкой "GX" над ней и "EX2" под ней, с другой стороны гладкие.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Код ATХ L01B B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

6-меркаптопурин - это сульфгидрильный аналог пуриновых основ аденину и гипоксантину. Действует как цитотоксический антиметаболит.

6-меркаптопурин - это неактивные пролекарства, которые действуют как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности нуждаются поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанину(НТГ). НТГ и другие метаболити(например рибонуклеотид 6-метилмекаптопурину) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства.

Цитотоксический эффект 6-меркаптопурину может быть связан с уровнем производных 6-меркаптопурину нуклеотидов тиогуанину в эритроцитах, но не с концентрацией 6-меркаптопурину в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание

Биодоступность 6-меркаптопурину при пероральном приеме очень отличается у разных людей. После приема препарата в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у детей средняя биодоступность препарата представляла в среднем 16 % принятой дозы(при колебаниях в пределах от 5 % до 37 %). Колебания биодоступности, возможно, объясняются метаболизмом значительной части 6-меркаптопурину во время предсистемного метаболизма в печенке.

После перорального введения 6-меркаптопурину в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax представлял 0,89 µM(диапазон 0,29-1,82 µM), а показатель Tmax - 2,2 часы(в диапазоне от 0,5 до 4 часов).

Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурину была приблизительно на 26 % более низкой после приема с едой и молоком в сравнении с введением после голодания на протяжении ночи. 6-меркаптопурин нестабильный в молоке через наличие ксантиноксидази(распад 30 % в течение 30 минут). 6-меркаптопурин следует вводить по меньшей мере за 1 час до или через 3 часы после приема еды или молока.

Распределение

Средний(± СВ) видимый объем распределения 6-меркаптопурину представляет 0,9(± 0,8) л/кг, хотя этот показатель может быть недооценен, поскольку клиренс 6-меркаптопурину происходит во всем теле(а не только в печенке).

Концентрации 6-меркаптопурину в спинномозговой жидкости(СМР) после внутривенного или перорального введения бывают низкими или вообще незначительными(соотношение СМР : плазма крови представляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМР потом интратекального введения оказываются выше.

Биотрансформация

6-меркаптопурин интенсивно метаболизуеться в активные и неактивные метаболити при участии нескольких многостепенных путей, при этом ни один фермент не доминирует в этом процессе. Через сложный метаболизм блокирование одного отдельного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения та/або выраженной миелосупресии. Доминирующими ферментами, которые отвечают за метаболизм 6-меркаптопурину или его метаболитив, являются: полиморфный фермент тиопурин S- метилтрансфераза(ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа(ІМФДГ) и гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансфераза(ГФРТ). Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитив участвуют такие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза(ГМФС, которая образует НТГ) и инозинтрифосфат пирофосфатаза(ІТПаза). Кроме того, другими путями образуется еще много других неактивных метаболитив.

Определенные данные свидетельствуют, что полиморфизми в генах, которые кодируют системы разных ферментов, которые участвуют в метаболизме 6-меркаптопурину, могут содействовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином.

Тіопурин S- метилтрансфераза(ТПМТ)

Активность ТПМТ обратно пропорциональна концентрации в эритроцитах производных 6-меркаптопурину нуклеотидов тиогуанину, высшие концентрации нуклеотидов тиогуанину приводят к более выраженному уменьшению количеству лейкоцитов и нейтрофилов. Лица с дефицитом ТПМТ склонны к развитию очень высоких цитотоксических концентраций нуклеотидов тиогуанину.

Анализ на генотипування даст возможность определить аллельный профиль пациента. На сегодня известно, что 3 алели - TPMT*2, TPMT*3A и TPMT*3C - отвечают примерно за 95 % всех случаев снижения активности ТПМТ. Приблизительно в 0,3 % (1: 300) пациентов обнаруживают два нефункционирующие алели(гомозигота за дефицитом) гена ТПМТ и, как результат, небольшую активность этого фермента или такую, которая вообще не определяется. Приблизительно в 10 % пациентов обнаруживают один нефункционирующий алель гена ТПМТ(гетерозиготы), который проявляется в низкой или промежуточной активности ТПМТ, тогда как в 90 % людей обнаруживают нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими алелями. Кроме этого, возможно, существует группа из 2 % пациентов, в которых оказывается очень высокая активность ТПМТ. Фенотипування определяет уровень нуклеотидов тиопурину или активность ТПМТ в эритроцитах, потому этот анализ также может быть информативным.

Элиминация

Было выявлено, что средний клиренс 6-меркаптопурину и период полураспада после внутривенной инфузии представляет 864 мл/хв/м2 и 0,9 часы соответственно. Средний почечный клиренс в большинстве пациентов представлял 191 мл/хв/м2. После внутривенного введения лишь около 20 % полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования применения 6-меркаптопурину пациентам пожилого возраста не проводились.

Деть с чрезмерной массой тела

Детям с чрезмерной массой тела могут быть нужные дозы 6-меркаптопурину верхнего предела диапазона дозирования, и потому рекомендуется проводить тщательный мониторинг терапевтического ответа на лечение у таких пациентов.

Нарушение функции почек

Исследования пролекарств 6-меркаптопурину не выявили разницу в фармакокинетике 6-меркаптопурину у пациентов с уремией сравнительно с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку об активных метаболити 6-меркаптопурину при нарушении функции почек известно немного, рекомендовано назначать уменьшенные дозы 6‑меркаптопурина пациентам с нарушениями функции почек.

6-меркаптопурин та/або его метаболити выводятся во время гемодиализа: приблизительно 45 % радиоактивных метаболитив выводятся в течение 8 часов во время диализа.

Нарушение функции печенки

Экспозиция 6-меркаптопурину была в 1,6 раза более высокой у пациентов с нарушением функции печенки(но без цирроза) и в 10 разы более высокой у пациентов с нарушением функции печенки и циррозом сравнительно с пациентами без заболеваний печенки. Учитывая это рекомендовано назначать уменьшенные дозы 6‑меркаптопурина пациентам с нарушениями функции печенки

Клинические характеристики

Показание

Лечение острого лейкоза. Препарат применяют для индукции ремиссии и, в частности, назначают для пидтримуючеи терапии при:

- остром лимфобластном лейкозе(ГЛЛ);

- остром миелогенном лейкозе(ГМЛ).

Противопоказание

Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину или любого из компонентов препарата.

Принимая во внимание серьезность показаний, других абсолютных противопоказаний нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами имуноскомпроментованим пациентам.

Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурину

Рибавірин

Рибавірин ингибуе фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу(ІМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанину. Сообщалось о развитии тяжелой миелосупресии на фоне сопутствующего применения пролекарств 6-меркаптопурину и рибавирину; учитывая это сопутствующее применение рибавирину и 6-меркаптопурину не рекомендуется.

Миелосупрессивные препараты

Следует с осторожностью применять комбинацию 6-меркаптопурину с другими миелосупрессивными препаратами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз препарату.

Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидази

Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидази, что приводит к притеснению процесса превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиосечеву кислоту. При одновременном приложении с аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом дозу 6-меркаптопурину следует уменьшать в 4 разы сравнительно с обычной дозой.

Другие ингибиторы ксантиноксидази, например фебуксостат, могут задерживать метаболизм 6-меркаптопурину. Не рекомендуется сопутствующее применение этих препаратов, поскольку накоплено недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы 6-меркаптопурину.

Аминосалицилаты

Получено in vitro и in vivo данные, которые показывают, что производные аминосалицилатов(например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ, из-за этого при одновременном приложении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурину.

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м2 перорально приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурину приблизительно на 31 %, тогда как дозы 2 или 5 г/м2 внутривенно увеличивали AUC 6-меркаптопурину на 69 и 93 % соответственно. Учитывая это, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексату, дозу препарата необходимо откорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови.

Инфликсимаб

Наблюдались реакции взаимодействия между азатиоприном(пролекарствами 6-меркаптопурину) и инфликсимабом. У пациентов, которые продолжали получать азатиоприн, наблюдали транзиторные повышения уровня 6-ТГН(нуклеотиду 6-тиогуанину, активного метаболиту азатиоприну) и уменьшения средних уровней лейкоцитов в течение первых недель после инфузии инфликсимаба. Эти показатели возвращались к норме через 3 месяцы.

Влияние 6-меркаптопурину на другие лекарственные средства

Антикоагулянты

Сообщалось о притеснении антикоагулянтного эффекта варфарину и аценокумаролу при сопутствующем приложении из 6-меркаптопурином, из-за чего могут быть нужны высшие дозы антикоагулянту. Рекомендуется тщательным образом отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурину.

Особенности применения

6-меркаптопурин - это активный цитостатический препарат, потому его можно применять только под контролем врача, который имеет опыт назначения таких средств.

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам из ГЛЛ или ГМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины позволяется не раньше чем через 3 месяцы по завершению химиотерапии.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавірин может уменьшать эффективность и усиливать токсичные проявления 6-меркаптопурину.

Мониторинг

Поскольку 6-меркаптопурин делает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время всего курса лечения нужно тщательным образом наблюдать за пациентом.

Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже - к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо каждого дня выполнять развернутый анализ крови. В течение пидтримуючеи терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать еженедельно или чаще, если применяют высокие дозы или имеющиеся тяжелые заболевания почек та/або печенки.

При изменении врачебных форм препарата рекомендуется гематологический контроль пациента.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, потому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количеству лейкоцитов или тромбоцитов лечения следует немедленно прекратить.

При своевременной отмене 6-меркаптопурину супрессия костного мозга оборотна.

Во время индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе следует обеспечить возможность проведения соответствующей пидтримуючеи терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением.

6-меркаптопурин гепатотоксический, потому необходимо каждую неделю контролировать показатели функции печенки. У пациентов с существующими заболеваниями печенки или больных, которые получают другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурину в случае появления желтухи.

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии та/або гиперурикозурии с риском развития мочекислой нефропатии.

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферази(ТПМТ). Эти пациенты могут оказываться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурину, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усложняться в случае одновременного назначения препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозив и миелодисплазии у пациентов, которые получали 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда обнаруживали всех пациентов, которым угрожали тяжелые токсичные проявления лечения. Учитывая это необходимо тщательным образом отслеживать гематологические показатели.

Наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином.

Дозу 6-меркаптопурину может быть необходимым уменьшить при одновременном назначении препаратов, в которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупресии.

Гиперчувствительность

Пациентам, в которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник - азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к 6-меркаптопурину, но дали негативный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн являются пролекарствами 6-меркаптопурину, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к 6-меркаптопурину к началу лечения.

Нарушение функции печенки та/або почек

При назначении 6-меркаптопурину пациентам с нарушением функции почек та/або печенки следует быть осторожными. Рекомендовано назначать уменьшенные дозы 6‑меркаптопурина таким пациентам и тщательным образом отслеживать гематологический ответ.

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось повышение количества хромосомных абераций в периферических лимфоцитах у пациентов из лейкозами, у пациента с гипернефромой, который получил неустановленную дозу 6-меркаптопурину, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, которые получали дозы 0,4-1,0 мг/кг массы тела на сутки.

Зафиксированы два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, которые получали 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остается незъясованим, или было это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурину.

У пациента с болезнью Ходжкіна на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз.

Через в 12,5 году после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидний лейкоз.

Получено сообщение о развитии печеночно-селезеночной Т-клітинної лимфомы у пациентов из ЗЗК, которые получали 6-меркаптопурин в комбинации с анти-ФНП препаратами.

Инфекции

У пациентов, которые получали лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Ход инфекции и осложнение у этих пациентов могут быть тяжелее, чем в тех, кто не получал лечения.

Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус ветреной оспы и гепатит В. Если серологические тесты оказались позитивными, следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и пидтримуюче лечение.

Синдром Леша-Ніхана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферази(синдром Леша-Ніхана). Таким пациентам не рекомендуется применить 6-меркаптопурин или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, которые получают 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, потому пациентам с жидкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы применения препарата не показано.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Репродуктивная функция

Исследования 6-меркаптопурину у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск для человека окончательно не выяснен.

Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестно.

Полученные сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, которые лечились в детстве или юности.

Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином.

Беременность

Продемонстрированная значимая передача 6-меркаптопурину и его метаболитив от беременной к плода через плаценту и амниотичну жидкость.

В случае возможности следует избегать применения 6-меркаптопурину во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу для беременной.

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурину, необходимо советовать пациентам применять адекватные методы контрацепции в течение периода лечения да еще по меньшей мере три месяца по получении последней дозы.

Экспозиция у матери

После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечения проводили к оплодотворению или после первого триместру.

Описанные случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, которые получали препарат. После применения 6-меркаптопурину в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками.

Экспозиция у отца

Сообщали о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после экспозиции отцу 6-меркаптопурину.

Кормление груддю

6-меркаптопурин обнаруживали в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, которые получали иммуносупрессивную терапию азатиоприном(пролекарствами 6-меркаптопурину). Поэтому женщины, которые получают 6-меркаптопурин, не должны кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии 6-меркаптопурину на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Исходя из фармакологических свойств препарата, нельзя предусмотреть возможность влияния на скорость психомоторных реакций этого препарата.

Способ применения и дозы

6‑меркаптопурин вводят по меньшей мере за 1 час до или через 3 часы после приема еды или молока.

Для взрослых и детей обычная доза представляет 2,5 мг/кг массы тела на день, или 50-75 мг/м2 площади тела на день, но доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, которые применяют вместе с 6‑меркаптопурином.

Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

6‑меркаптопурин применяли в разнообразных схемах комбинированного лечения острого лейкоза.

Исследования при участии детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что назначение 6-меркаптопурину в вечернее время снижает риск возникновения рецидива болезни сравнительно с приемом утром.

Детям с чрезмерной массой тела могут быть нужные дозы верхнего предела диапазона дозирования, и потому рекомендуется проводить тщательный мониторинг терапевтического ответа на лечение у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печенки и при их нарушении дозу 6‑меркаптопурина следует уменьшать.

Нарушение функции почек

Рекомендовано назначать уменьшенные дозы 6‑меркаптопурина при нарушениях функции почек.

Нарушение функции печенки

Рекомендовано назначать уменьшенные дозы 6‑меркаптопурина при нарушениях функции печенки.

Взаимодействия с лекарственными средствами

При одновременном приложении с ингибиторами ксантиноксидази, например с аллопуринолом, дозу 6-меркаптопурину следует уменьшать в 4 разы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурину.

Пациенты с дефицитом ТПМТ

У пациентов с унаследованной малой или полностью отсутствующей активностью S- метилтрансферази(ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсичных проявлений лечения 6-меркаптопурином при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарату. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена.

Большинство гетерозиготных за дефицитом ТПМТ пациентов могут переносить рекомендованные дозы 6-меркаптопурину, но некоторым пациентам иногда придется уменьшать дозы. В клинической практике имеющиеся тесты для генотипування и фенотипування ТПМТ.

Деть.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы и признаки

Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, блюет, диарею, а также анорексию, могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсичным эффектом является влияние на костный мозг, который приводит к миелосупресии. Гематологическая токсичность больше выражена при хронической передозировке, чем при одноразовом приеме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печенки и желудочно-кишечного тракта.

Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол.

Лечение

Поскольку антидот для препарата неизвестен, следует тщательным образом контролировать параметры крови и проводить соответствующую пидтримуючу терапию, при необходимости - переливание крови. Активные методы(такие как применение активированного угля) в случае передозировки 6-меркаптопурину могут быть эффективными лишь в пределах 60 минут после приема препарата.

Дальнейшее лечение случаев передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра(при наличии).

Побочные реакции

На данный момент недостает современных клинических данных, которые бы могли быть почвой для точного определения частоты развития побочных эффектов.

Для классификации частоты развития реакций применяют такие условные категории:

очень часто(≥1/10)

часто(от ≥1/100 к <1/10)

нечасто(от ≥1/1 000 к <1/100)

редко(от ≥1/10000 к <1/1000)

очень редко(<1/10000)

неизвестно(нельзя оценить частоту по имеющимся данным)

6-меркаптопурин гепатотоксический как для животных, так и для людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз.

Случаи гепатотоксичности значительно отличаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще она возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела, или 75 мг/м2 поверхности тела, на день.

Наблюдение по показателям печеночной функции дает возможность выявить токсичное влияние препарата на ранних стадиях. При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурину явления гепатотоксичности является оборотными, но существуют сообщения о летальном повреждении печенки.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Екселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.