Алкеран™

Регистрационный номер: UA/4713/02/01

Импортёр: Аспен Фарма Трейдинг Лимитед
Страна: Ирландия
Адреса импортёра: 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия

Форма

порошок для раствора для инъекций по 50 мг, 1 флакон с порошком и 1 флакон с растворителем(натрию цитрат, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода для инъекций) по 10 мл в контурной пластиковой ячейковой упаковке в картонной коробке

Состав

1 флакон с порошком содержит: мелфалану 50 мг

Виробники препарату «Алкеран™»

ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С.П.А.
Страна производителя: Италия
Адрес производителя: Страда Провинсиаль Асолана № 90(лок. САН ПОЛО) 43056 Торриле(ПР), Италия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

АЛКЕРАН™

(ALKERAN™)

Состав

действующее вещество: мелфалан;

1 флакон с порошком содержит: мелфалану 50 мг;

вспомогательные вещества: повидон К12, кислота хлористоводородная разведена;

1 флакон с растворителем содержит: натрию цитрат, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода для инъекций.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок - лиофилизированный порошок от белого к почти белому цвету, при растворении в 10 мл растворителя для препарата Алкерантм, порошок для раствора для инъекций, практически не содержит видимых частей; растворитель - прозрачный бесцветный раствор, практически не содержит видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения. Аналоги азотистого иприту. Мелфалан. Код ATХ L01A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мелфалан есть бифункциональной алкилуючею антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлоретильних групп обеспечивает алкилування путем ковалентного связывания с 7‑азотом гуанину в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, которая приводит к нарушению репликации клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание перорального мелфалану очень отличается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижения его максимальной плазменной концентрации.

В исследованиях абсолютной биодоступности мелфалану средняя абсолютная биодоступность представляла 56‒85 %.

Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативним лечением, можно применять мелфалан внутривенно.

Распределение

Мелфалан умеренно связывается с белками плазмы крови, в пределах от 69 до 78 %. Связывания с белками крови имеет линейный характер в пределах плазменных концентраций препарата при применении стандартных доз лечения, в случае высокодозовой терапии уровень связывания с белками становится зависимым от концентрации. Главным белком связывания является сывороточный альбумин, который представляет около 55-60 % общего количества, 20 % препарату связывается из α1‑ацидоглюкопротеином. Дополнительно по данным исследований было выявлено наличие необоротного компонента, связанного с реакцией алкилування с белками плазмы.

После проведения двухминутной инфузии в дозе от 5 до 23 мг/м2 поверхности тела(приблизительно от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой средний объем распределения в равновесном состоянии и центральному компартменти представлял 29,1 ± 13,6 литры и 12,2 ± 6,5 литры соответственно.

В 28 пациентов с разными злокачественными новообразованиями, которые получали дозы от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела путем 2−20-хвилинної инфузии, средние объемы распределения в равновесном состоянии и центральным компартменти представляли 40,2 ± 18,3 литры и 18,2 ± 11,7 литры соответственно.

После проведения гипертермической(39 °С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам с злокачественной меланомой на поздней стадии средние объемы распределения в равновесном состоянии и центральным компартменти представляли 2,87 ± 0,8 литры и 1,01 ± 0,28 литры соответственно.

Мелфалан минимально проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, которое не поддавалось измерению. Низкая концентрация в ликворе(~10 % плазменной) наблюдалась в ходе одного клинического исследования при лечении детей высокими дозами препарата.

Метаболизм

По данным исследований in vivo и in vitro главным механизмом полувыведения препарата из организма человека, более вероятно, есть спонтанная деградация препарата, а не ферментативный метаболизм.

Выведение

В 13 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы представлял 90 ± 57 мин. 11 % препарату выделилось с мочой через 24 часы.

В 8 пациентов, которые получили разовую болюсну дозу от 0,5 до 0,6 мг/кг массы тела, композитный начальный и конечный периоды полувыведения представляли 7,7 ± 3,3 хв и 108 ± 20,8 хв соответственно. После применения раствора мелфалану в плазме пациентов были выявлены моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, пиковые уровни которых были достигнуты приблизительно через 60 и 100 минуты соответственно. Подобный период полувыведения(126 ± 6 минуты) наблюдали при добавлении мелфалану к сыворотке пациентов in vitro(37 °C), что указывает на то, что главным механизмом полувыведения препарата из организма человека, более вероятно, есть спонтанный распад, а не ферментативный метаболизм.

После проведения двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м2 поверхности тела(приблизительно от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой объединены начальный и конечный периоды полувыведения представляли 8,1 ± 6,6 хв и 76,9 ± 40,7 хв соответственно. Средний клиренс представлял 342,7 ± 96,8 мл/мин.

В 15 детей и 11 взрослых, которые получали высокие дозы мелфалану внутривенно(140 мг/м2 поверхности тела) на фоне форсированного диуреза средний начальный и конечный периоды полувыведения представляли 6,5 ± 3,6 хв и 41,4 ± 16,5 хв соответственно. В 28 пациентов с разными злокачественными новообразованиями, которые получали дозы от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела в виде 2−20-хвилинної инфузии, были отмечены средний начальный и конечный периоды полувыведения в пределах 8,8 ± 6,6 хв и 73,1 ± 45,9 хв соответственно. Средний клиренс представлял 564,6 ± 159,1 мл/мин.

После проведения гипертермической(39 °С) перфузии нижней конечности с применением дозы 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам с злокачественной меланомой на поздней стадии средний начальный и конечный периоды полувыведения представляли 3,6 ± 1,5 хв и 46,5 ± 17,2 хв соответственно. Средний клиренс - 55,0 ± 9,4 мл/мин.

Особенные группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалану может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Больные пожилого возраста

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалану нет(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

При введении путем региональной артериальной перфузии лечения :

- локализованной малигнизованой меланомы конечностей, локализованной саркомы мягких тканей конечностей.

При внутривенном введении самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками лечения :

- множественной миеломы(в средних или высоких терапевтических дозах);

- поздних стадий карциномы яичников;

- ІV стадии нейробластомы.

Если применение мелфалану перорально невозможно, мелфалан можно вводить внутривенно в обычных дозах для лечения множественной миеломы.

Противопоказание

Гиперчувствительность к мелфалану или к любому компоненту препарата.

Кормление груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Імуноскомпроментованим больным не рекомендуется применение вакцин, что содержат живые микроорганизмы(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное назначение высоких внутривенных доз мелфалану и налидиксовой кислоты может иметь смертельные последствия у детей в результате геморрагического энтероколита.

При применении комбинации бусульфану и мелфалану детям сообщали о том, что прием мелфалану меньше чем через 24 часы после последнего перорального применения бусульфану может влиять на развитие токсичности.

Почечная недостаточность описана у пациентов после трансплантации костного мозга, которые получали высокие дозы внутривенного мелфалану и которым в дальнейшем назначали циклоспорин с целью профилактики реакции отторжения трансплантата.

Особенности применения

МЕЛФАЛАН СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ Под надзором ВРАЧА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ, КОТОРЫЙ ИМЕЕТ ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ПОСТОЯННОГО МОНИТОРИНГА КЛИНИЧЕСКИХ БИОХИМИЧЕСКИХ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОД ВРЕМЯ И ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА.

Иммунизация вакцинами, что содержат живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, потому проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется.

В связи с риском и высоким уровнем пидтримуючего обеспечения, который необходим при назначении высоких доз инъекционного Алкеранутм, его введения следует проводить лишь в специализированных центрах с соответствующими возможностями и под руководством опытных клиницистов.

При назначении высоких доз инъекционного Алкеранутм следует решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционных препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно также удостовериться в адекватном общем состоянии пациента и функции органов.

Мониторинг

Притеснение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом. Существенное значение имеет проверка картины крови под время и после лечения для того, чтобы предотвратить чрезмерной миелосупресии и риску необоротной аплазии костного мозга. Время максимальной миелосупресии может изменяться. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, потому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов терапию следует временно прекратить.

С осторожностью следует применять Алкерантм пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсичного влияния на костный мозг.

Инъекции Алкеранутм предопределяют повреждение мягких тканей вокруг сосудов при екстравазации препарату, потому препарат не вводят прямо в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с внутривенной инфузией через отдельный порт или путем катетеризации центральных вен.

Венозные тромбоэмболические явления

Пациенты, которые получают мелфалан в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии(см. раздел "Побочные реакции"). Риск является наибольшим в течение первых 5 месяцы терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза(таких как тютюнопалиння, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры из минимизации всех факторов риска, которые можно модифицировать. Рекомендации относительно профилактики тромбозов и дозирования/антикоагулянтной терапии приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует поинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применения мелфалану в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно обновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения пользу/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время всего курса лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали мелфалан в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, которые получают описанные комбинированные режимы лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Мутагенность

Мелфалан обнаруживал мутагенные свойства у животных, а у больных, которые лечились Алкераномтм, наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании долговременного лечения пациента.

У значительного количества женщин в период пременопаузи наблюдалось подавление функции яичников, что приводило к возникновению аменореи. В некоторых исследованиях на животных было выявлено негативное влияние препарата Алкерантм на сперматогенез. Тому возможно, что Алкерантм может повлечь временное или постоянное бесплодие у пациентов мужского пола.

Канцерогенность

Острый миелоидний лейкоз(ГМЛ) и миелодиспластични синдромы(МДС)

Мелфалан, как и другие алкилуючи препараты, делает лейкозогенну действую, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии.

Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой агглютинации, и значимое увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников. У больных раком яичников значительно больше случаи развития острого лейкоза наблюдалось в случае лечения алкилуючими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую терапию не применяли.

К началу терапии Алкераномтм следует взвешивать потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития острого лейкоза(ГМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалану в комбинации из талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было продемонстрировано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенний риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения к, под время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов.

Контрацепция

Следует применять только прогестероновмисни ингибиторы овуляции(например дезогестрел). Через повышенный риск венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применения комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше(следует применять только прогестероновмисни ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии хранится в течение 4 − 6 недели после прекращения применения комбинированной пероральной контрацепции.

Почечная недостаточность

Рекомендуется начальную дозу для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью уменьшать на 50 %, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения. Такие пациенты подлежат тщательному надзору. Временное значительное повышение мочевины в крови наблюдалось на ранних стадиях лечения у пациентов с почечной недостаточностью, больных миеломой.

Вспомогательные вещества с известными эффектами

Это лекарственное средство содержит 2 ммоль(46 мг) натрию в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Это лекарственное средство содержит 5 % этанолу(спирту), что эквивалентно 10 мл пива или 4,2 мл вина. Вредный для тех, кто страдает алкоголизмом. Это следует учитывать беременным и женщинам, которые кормят груддю, детям и лицам из групп высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печенки или эпилепсией.

Это лекарственное средство содержит пропиленгликоль. Может вызывать симптомы, подобные опьянению.

Инструкции относительно применения.

Рекомендации из безопасного применения инъекций Алкеранутм. Инъекции Алкеранутм должен готовить медицинский персонал, который хорошо знает свойства препарата и требования безопасности, или под тщательным надзором таких специалистов.

К началу применения лекарственного средства следует обратиться к национальным рекомендациям из применения цитотоксических агентов. Инструкции для применения см. в разделе "Способ применения и дозы".

Инъекции Алкеранутм следует готовить к применению в асептическом помещении, оборудованном комнатой с вертикальным потоком ламинарии. Если такой возможности нет, следует пользоваться специально выделенным помещением в клинике.

Персонал, который готовит или имеет дело с инъекциями Алкеранутм, должен носить защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида соответствующего качества(резиновые перчатки не являются приемлемыми); хирургическую лицевую маску соответствующего качества; защитные очки, которые следует старательно промыть водой после использования; одноразовый передник.

В асептических условиях нужно применять другую соответствующую одежду.

Разлитую жидкость должен немедленно убирать персонал в защитной одежде с помощью влажных одноразовых бумажных полотенец, которые после этого следует поместить в пакет для опасного мусора и уничтожить в соответствии с действующими местными нормами. Загрязненные поверхности следует вымыть большим количеством воды.

Если раствор Алкеранутм попал на кожу, необходимо немедленно тщательным образом промыть это место большим количеством холодной воды с мылом. В таких случаях целесообразно обратиться за консультацией к врачу.

При попадании раствора в глаза их нужно НЕМЕДЛЕННО промыть глазным раствором натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если раствор натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.

Беременным сотрудницам или тем, кто пытается забеременеть, не следует работать с инъекционным раствором Алкерантм.

Уничтожение. Раствор для инъекций Алкерантм следует уничтожать в соответствии с действующими местными нормативами. Если таких указаний нет, раствор нужно уничтожить аналогично к токсичным химикатам, например, путем сжигания или глубокого захоронения.

Уничтожение острых предметов(таких как иглы, шприцы, наборы для инъекций и ампулы) должно происходить в жестких контейнерах с маркировкой, которая содержит соответствующее предупреждение об опасности. Персонал, который участвует в уничтожении, должен знать о необходимости соблюдения мер безопасности; материал следует уничтожить путем сжигания. Это должно происходить в соответствии с местными требованиями.

Приготовление инъекционного раствора Алкерантм. Раствор Алкеранутм нужно готовить при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который добавляется.

При применении растворителя при условиях низкой температуры лиофилизированный порошок может не раствориться должным образом и в растворе могут наблюдаться нерастворенные частицы.

Следует прибавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично стряхивать флакон(по меньшей мере 50 секунды) к получению прозрачного раствора без видимых частиц. Каждый флакон должен быть разведен таким образом отдельно. Медленное добавление растворителя и задержка стряхивания могут привести к образованию нерастворенных частей. Следует также заметить, что в процессе стряхивания образуется значительное количество очень мелких пузырьков воздуха. Эти пузырьки могут храниться еще 2 − 3 минуты, поскольку полученный раствор достаточно вязок.

Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг/мл безводного мелфалану, рН приблизительно 6,5.

Разведенный раствор должен быть бесцветным, прозрачным и практически без видимых частиц.

Раствор Алкеранутм имеет ограниченную стабильность, потому его следует готовить непосредственно перед применением. Весь неиспользованный в течение одного часа раствор следует утилизировать.

Готовый раствор нельзя замораживать, поскольку это может обусловить преципитацию.

При дальнейшем разведении в растворе для инфузий раствор Алкеранутм достаточно нестабилен, скорость распада повышается с ростом температуры. Если препарат вводится при комнатной температуре(приблизительно 25 °С), общее время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часы.

Инъекционный раствор Алкерантм несовместим с инфузионными растворами, которые содержат глюкозу, потому рекомендуется применять ТОЛЬКО 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенных инфузий(см. раздел "Способ применения и дозы").

Если в растворенных или разведенных растворах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует утилизировать.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет данных относительно применения мелфалану беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурное подобие к известным тератогенным средствам, вполне возможно, что Алкерантм может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, которые получали препарат.

Препарат не следует применять во время беременности, особенно в течение первого триместру, за исключением тех случаев, когда лечение абсолютно необходимо(если польза для матери явно превышает возможный риск для плода), и лишь по назначению врача.

Как и при применении других цитостатиков, при лечении кого-либо из партнеров мелфаланом нужно применять адекватные контрацептивные средства.

Кормление груддю

Женщины, которые лечатся Алкераномтм, не должны кормить груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

У значительного количества женщин в период перед менопаузой Алкерантм может повлечь подавление функции яичников вплоть до возникновения аменореи.

Опыты на животных выявили негативное влияние Алкеранутм на сперматогенез. Не исключено, что Алкерантм может вызывать временную или постоянную бесплодность у мужчин.

Мужчинам, которые получают лечение мелфаланом, рекомендуется не становиться родителями во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию относительно консервирования спермы перед лечением через возможность необоротного бесплодия в результате лечения мелфаланом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами у пациентов, которые принимают это лекарственное средство, не исследовали.

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Алкерантм - цитотоксический препарат, который принадлежит к алкилуючих соединениям, который должен назначать врач, который имеет опыт лечения злокачественных болезней этой группой лекарств. Учитывая существующие риски и необходимый уровень поддерживающих мероприятий, лечения должно проводиться лишь в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами(см. раздел "Особенности применения").

Поскольку Алкерантм делает миелосупрессивное действие, во время терапии необходимо часто проверять показатели периферической крови и в случае необходимости временно отложить прием препарата или откорректировать дозирование(см. раздел "Особенности применения").

Тромбоэмболические явления Применения мелфалану в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии(преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по крайней мере первых 5 месяцы лечение, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза. Принимать решение относительно проведения антитромботических профилактических мер следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применения мелфалану в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно обновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения пользу/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время курса лечения мелфаланом.

Дозирование

Взрослые

Внутривенное введение

За исключением случаев, когда показана регионарная перфузия, инъекционный Алкерантм предназначен лишь для внутривенного введения.

При внутривенном приложении рекомендуется медленное введение Алкеранутм в раствор для внутривенного введения, которое имеет большую скорость вливания, через мембранный инъекционный порт. Если прямое введение в раствор, который вливается с большой скоростью, невозможное, Алкерантм можно развести в флаконе для внутривенного вливания.

Инъекционный Алкерантм несовместимый с растворами, которые содержат глюкозу, потому рекомендуется применять лишь 0,9 % раствор хлорида натрия.

При дальнейшем разведении раствор Алкеранутм теряет стабильность, скорость его распада увеличивается с повышением температуры. При комнатной температуре приблизительно
25 °С время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часы.

При появлении любых признаков мутности или кристаллизации при растворении или разведении раствор нужно утилизировать.

Нужно предотвращать возможное попадание Алкеранутм за пределы сосудов, в случае плохо выраженных периферических вен желательно вводить препарат через катетеризацию центральных вен.

Введение в центральные вены рекомендуется при применении высоких доз инъекционного раствора Алкерантм из или без трансплантации(аутологичного костного мозга, аллогенных или гемопоетичних стволовых клеток), поскольку при введении в периферические вены препарат может попадать за пределы сосудов и вызывать повреждение соответствующих местных тканей(см. раздел "Особенности применения"). Для проведения регионарной артериальной перфузии следует обратиться к специальной литературе за методическими рекомендациями. Множественная миелома

Средние терапевтические дозы

Алкерантм применяют и как монотерапию, и в комбинации с другими цитостатиками на интермитуючий основе в дозах от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 поверхности тела с интервалом между применением от 2 до 6 недель. Как дополнительная терапия возможное назначение преднизолона.

При монотерапии стандартная внутривенная доза представляет 0,4 мг/кг массы тела(16 мг/м2 поверхности тела), повторяемая с интервалом, необходимым для возобновления клеток периферической крови(например 1 раз на 4 недели).

Высокие терапевтические дозы

При назначении высоких доз применяют разовый внутривенно 100-240 мг/м2 поверхности тела(приблизительно 2,5-6 мг/кг массы тела), но дозы, которые превышают 140 мг/м2 поверхности тела, применяют с одновременной трансплантацией аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозы уменьшают на 50 % (см. подразделение "Почечная недостаточность"). Учитывая тяжелую миелосупресию, которую вызывают высокие дозы инъекционного раствора Алкерантм, лечения должно проводиться лишь в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами(см. раздел "Особенности применения").

Карцинома яичников(поздние стадии)

При монотерапии внутривенная доза препарата представляет 1 мг/кг массы тела(приблизительно 40 мг/м2 поверхности тела) с интервалом 4 недели.

При комбинированном применении препарата с другими цитостатиками внутривенная доза представляет от 0,3 до 0,4 мг/кг массы тела(12-16 мг/м2 поверхности тела) с интервалом от 4 к
6 недели.

Введение путем перфузии

Злокачественная меланома

Гипертермические регионарные перфузии Алкеранутм применяют как вспомогательную терапию при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при поздних, но локализованных формах заболевания.

Саркома мягких тканей

Гипертермические регионарные перфузии Алкеранутм применяют при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Алкерантм часто назначают в сочетании с актиномицином D.

Деть

Алкерантм в стандартных инъекционных дозах применяют детям очень редко, потому общие рекомендации относительно применения препарата детям отсутствуют. Детям с нейробластомой применяли высокие дозы препарата Алкерантм в сочетании с сохранением стволовых клеток крови, опираясь в этой ситуации на рекомендации относительно дозирования в зависимости от поверхности тела.

ІV стадия нейробластомы у детей При ІV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкеранутм от 100 до 240 мг/м2 поверхности тела(иногда распределены на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией та/або другими цитостатиками. Больные пожилого возраста

Хотя Алкерантм часто применяют пациентам пожилого возраста в стандартных дозах, конкретная информация относительно назначения препарата этой подгруппе пациентов отсутствует.

Опыт применения Алкеранутм летним пациентам ограничен. При назначении высоких доз препарата необходимо тщательное обследование общего и функционального положения пациента. Учитывая фармакокинетични свойства мелфалану для внутривенного введения корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалану нет. Ограниченный опыт применения препарата для лечения летних пациентов не дает оснований для рекомендации применять специальные дозы для этой группы пациентов при лечении мелфаланом для внутривенного введения. Предлагается сдерживаться общих рекомендаций относительно коррекции доз лекарственных средств для лечения летних пациентов, которые базируются на оценке общего положения пациента и степени миелосупресии, получаемой во время лечения.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкеранутм, хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения").

При назначении инъекционного Алкеранутм в обычных внутривенных дозах(8 − 40 мг/м2 поверхности тела) рекомендуется начальную дозу при умеренной или тяжелой почечной недостаточности уменьшать на 50 %, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения.

При высоких дозах инъекционного Алкеранутм(100 − 240 мг/м2 поверхности тела) необходимость уменьшения дозы зависит от степени почечной недостаточности, применения аутотрансплантации стволовых клеток костного мозга и терапевтической необходимости.

Как правило, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина
30 − 50 мл/хв), лечения которых проводится высокими дозами Алкеранутм без аутотрансплантации стволовых клеток, начальную дозу следует уменьшать на 50 %.

Пациентам с тяжелой степенью поражения почек применять высокие дозы Алкеранутм без аутотрансплантации стволовых клеток не нужно.

Высокие дозы Алкеранутм с аутотрансплантацией стволовых клеток успешно применялись даже пациентам с терминальными стадиями почечной недостаточности, которые были на диализе.

Приготовление раствора Алкеранутм для инъекций

Инструкции из возобновления лекарственного средства перед применением см. в разделе "Особенности применения".

После возобновления лекарственное средство должно иметь вид прозрачного раствора(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Алкерантм применяют детям очень редко, потому общие рекомендации относительно применения препарата детям отсутствуют.

При ІV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкеранутм от 100 до 240 мг/м2 поверхности тела(иногда распределены на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией та/або другими цитостатиками.

Передозировка

Симптомы

При острой внутривенной передозировке немедленными проявлениями являются тошнота и блюет. Также возможное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с развитием диареи, иногда геморрагической. Главным токсичным эффектом является притеснение костного мозга, который приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение

Общие пидтримуючи мероприятия вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, которые стимулируют рост клеток крови.

Специфического антидота нет. В течение по меньшей мере 4 недель после передозировки необходимо тщательным образом контролировать показатели крови к появлению признаков выздоровления.

Побочные реакции

Современные клинические данные, которые можно использовать для установления частоты побочных реакций на это лекарственное средство, отсутствующие. Частота нежелательных эффектов может зависеть от показаний и полученной дозы, а также применения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Косвенные действия, сведения о которых приведены ниже, классифицированные за органами и системами и за частотой возникновения. За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на 100 и < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1000 и < 1 на 100, редко
≥ 1 на 10 000 и < 1 на 1000, очень редко < 1 на 10 000, частота неизвестна(частоту нельзя определить по имеющимся данным).

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - вторичный острый миелоидний лейкоз и миелодиспластичний синдром(см. раздел "Особенности применения").

Кровь и лимфатическая система : очень часто - притеснение костного мозга, который приводит к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения, наблюдалась у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали мелфалан в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном (см. раздел "Особенности применения") и анемии; редко - гемолитическая анемия.

Иммунная система: редко - реакции гиперчувствительности(см. нарушение со стороны кожи и подкожной ткани). Реакции гиперчувствительности на Алкерантм, включая анафилактический шок, крапивницу, отек, кожные высыпания, зуд, не являются частыми и возникают лишь после начальной или следующей дозы, главным образом при внутривенном введении. Были одиночные сообщения об остановке сердца в связи с подобными аллергическими реакциями.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения : редко - интерстициальный пневмонит и фиброз легких(включая летальные случаи).

Желудочно-кишечный тракт: очень часто - тошнота, блюет и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко - стоматит при применении обычных доз.

Возникновение диареи, блюет и стоматита приводит к ограничению доз у пациентов, которые лечатся высокими внутривенными дозами Алкеранутм в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Тяжесть желудочно-кишечных нарушений при применении высоких доз мелфалану можно уменьшить предыдущим применением циклофосфамиду.

Гепатобіліарна система: редко - расстройства со стороны печенки от отклонений в лабораторных показателях функции печенки к клиническим проявлениям, таких как гепатит и желтуха. Венооклюзивні заболевания при применении высоких доз.

Кожа и подкожные ткани : очень часто - аллопеция при применении высоких доз; часто - аллопеция при применении обычных доз; редко - макулопапулезний сыпь и зуд(см. нарушение со стороны иммунной системы).

Скелетно-мышечная система и соединительные ткани : только после региональной перфузии конечностей : очень часто - мышечная атрофия, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази крови; часто - синдром мижфасцийного пространства; частота неизвестна - мышечный некроз, рабдомиолиз.

Почки и сечевидильна система : часто - временное значительное повышение уровня мочевины в крови в начале терапии Алкераномтм у больных миеломой, которые имеют поражение почек.

Репродуктивная система и молочные железы : частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Сосуды: частота неизвестна - тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалану в комбинации из талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и меньшей мерой мелфалану из леналидомидом и преднизоном(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Общие расстройства: очень часто - субъективное и скоропреходящее ощущение тепла та/або парестезия в месте введения, лихорадка.

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства является важным. Это дает возможность постоянно наблюдать за соотношением пользу/риск препарата. Медицинским работникам просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Инъекционный Алкерантм несовместимый с растворами, которые содержат глюкозу, потому рекомендуется применять лишь 0,9 % раствор хлорида натрия.

Упаковка

По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в контурной пластиковой ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.П.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Страда Провінсіаль Асолана № 90(лок. САН ПОЛО) 43056 Торріле(ПР), Италия.

Заявитель

Аспен Фарма Трейдінг Лімітед.

Местонахождение заявителя

3016 Лейк Драйв, Сітівест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Другие медикаменты этого же производителя

ФРАКСИПАРИН® — UA/8185/01/01

Форма: раствор для инъекций, 9500 МО Анти-Ха/мл; по 0,6 мл(5700 МО Анти-Ха) в предварительно заполненном шприце; по 2 шприца в блистере; по 5 блистеры в картонной коробке; по 0,8 мл(7600 МО Анти-Ха) в предварительно заполненном шприце; по 2 шприца в блистере; по 5 блистеры в картонной коробке

АРИКСТРА® — UA/6804/01/02

Форма: раствор для инъекций, 12,5 мг/мл по 0,4 мл(5 мг), или по 0,6 мл(7,5 мг), или по 0,8 мл(10 мг) в предварительно заповнененому шприце; по 10 предварительно заполненных шприцев в коробке

ОВЕСТИН® — UA/2281/03/01

Форма: крем влагалищный, 1 мг/г по 15 г в тубе; по 1 тубе в комплекте из апликатором в пачке

ПУРИ-НЕТОЛ™ — UA/14862/01/01

Форма: таблетки по 50 мг по 25 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ФРАКСИПАРИН® — UA/2970/01/01

Форма: раствор для инъекций, 9500 МО Анти-Ха/мл; по 0,3 мл(2850 МО Анти-Ха) или по 0,4 мл(3800 МО Анти-Ха) в предварительно заполненному шприцу; по 2 шприцы в блистере; по 5 блистеры в коробке