Аримидекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АРИМІДЕКС

(ARIMIDEX)

Состав

действующее вещество: anastrozole;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат; пленочная оболочка: гипромелоза, макрогол 300, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, белые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки вигравирувани.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматази. Код АТХ. L02B G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Аримідекс является мощным и высоковыборочным нестероидным ингибитором ароматази. У женщин в постменопаузальному периоде эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферийных тканях андростендиону в эстрон с помощью комплекса фермента ароматази. Эстрон дальше превращается в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола обнаруживает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузальному периоде прием Аримідексу в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола на 80 %, что было подтверждено высокочувствительным аналитическим тестом.

Аримідекс не имеет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности.

Аримідекс в суточных дозах до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерону, которую измеряли перед и после стандартного теста на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ). Следовательно, нет потребности в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия первой линии для женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с подобным дизайном(исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводились с целью оценки эффективности Аримідексу сравнительно с тамоксифеном как препаратом первой линии для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с позитивными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальному периоде. В целом 1021 пациентка было рандомизировано для применения Аримідексу в дозе 1 мг один раз на сутки или тамоксифену в дозе 20 мг один раз на сутки. Главными конечными результатами в обоих исследованиях были время до прогресса опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка главных конечных показателей исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что Аримідекс имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном относительно времени до прогресса опухоли(отношение рисков(ВР) 1,42; 95 % доверительный интервал(ДІ) [1,11; 1,82], медиана времени к прогрессу 11,1 и 5,6 месяцы для Аримідексу и тамоксифену соответственно, р =3D 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для Аримідексу и тамоксифену. Исследование 1033IL/0027 продемонстрировало, что частота объективного ответа опухоли и время к прогрессу опухоли для Аримідексу и тамоксифену были подобными. Оценка вторичных конечных показателей подтвердила оценку главных конечных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень смертности в группах лечения обоих исследований не дал возможность сделать выводы об отличиях показателей общего выживания.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы

Аримідекс изучался в ходе двух контролируемых клинических исследований(исследование 0004 и исследование 0005) при участии женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы, в которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. В целом 764 пациентки были рандомизированы для применения Аримідексу в дозе 1 мг или 10 мг один раз на сутки или мегестролу ацетату в дозе 40 мг четыре раза на сутки. Время к прогрессу и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного(больше 24 недель) стабильного заболевания, частоту прогресса и общее выживание. В обоих исследованиях значимых отличий между группами лечения относительно любого из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях

В ходе большого исследования ІІІ фазы, что проводилось при участии 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которых лечили в течение 5 лет(см. ниже), Аримідекс статистически преобладал тамоксифен относительно показателя выживания без болезни. Значительно больше преимуществ относительно показателя выживания без болезни наблюдалось в пользу Аримідексу сравнительно с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с позитивными показателями рецепторов гормонов.

Таблица 1

Суммарная таблица конечных показателей, полученных во время исследования АТАС, : анализ по завершению лечения, что длилось 5 годы

аПоказник выживание без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, отдаленный рецидив или смерть(по любой причине).

bВиживання без метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или смерть(по любой причине).

сЧас к наступлению рецидива определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, отдаленный рецидив или смерть в виду рака молочной железы.

dЧас к наступлению рецидива метастазирования определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или смерть в виду рака молочной железы.

еКилькисть(%) пациентов, которые умерли.

Комбинация Аримідексу и тамоксифену не продемонстрировала большую эффективность сравнительно с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с позитивными показателями рецептора гормона. Эта группа лечения была выведена из исследования.

Согласно обновленным данным относительно дальнейшего наблюдения с медианой 10 годы, долгосрочные эффекты лечения Аримідексом сравнительно с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормона на ранних стадиях у женщин, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования ІІІ фазы(Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором участвовали 2579 женщины в постменопаузальному периоде, которые страдали на рак молочной железы с позитивными показателями рецептора гормона на ранних стадиях и которым было проведено хирургическое вмешательство с радиотерапией или без нее, но которым не проводили химиотерапию(см. ниже), показатели выживания без заболевания в группе, которая была переведена на Аримідекс после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически преобладали такие показатели в группе, которая осталась на лечении тамоксифеном, после периода дальнейшего наблюдения с медианой 24 месяцы.

Таблица 2

Суммарная таблица конечных показателей и результатов исследования ABCSG 8

Два дальнейших подобных исследования(GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Безопасность Аримідексу в этих трех исследованиях отвечала профилю безопасности, который был установлен у женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы с позитивными показателями рецептора гормона на ранних стадиях.

Минеральная плотность костей(МЩК)

В исследовании III/IV фазы(Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщины в постменопаузальному периоде с ранним раком молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначение Аримідексу в дозе 1 мг/сутки, были распределены на группы с низким, средним и высоким риском в соответствии с существующим у них риском возникновения остеопоротичного перелома. Главным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела хребта с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только Аримідекс(N =3D 42), пациентки в группе со средним риском были рандомизированы распределенные и получали Аримідекс плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз на неделю(N =3D 77) или Аримідекс плюс плацебо(N =3D 77), пациентки в группе с высоким риском получали Аримідекс плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз на неделю(N =3D 38). Главным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела хребта через 12 месяцы сравнительно с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцы показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротичного перелома не наблюдалось уменьшение плотности костной массы(оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела хребта с использованием сканирования DEXA) при лечении Аримідексом в дозе 1 мг/сутки в комбинации из ризедронатом в дозе 35 мг один раз на неделю. Кроме того, снижение МЩК, которое не было статистически значимым, наблюдалось в группе с низким риском при лечении только Аримідексом в дозе 1 мг/сутки. Эти результаты были отображены в дополнительной переменной эффективности, изменению общей МЩК бедра через 12 месяцы сравнительно с исходным уровнем.

Это исследование доказывает, что целесообразно рассматривать применение бисфосфонатив при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы на ранних стадиях, которым планируется назначение Аримідексу.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозолу есть скорым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов(натощак). Еда кое-что замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток Аримідексу один раз на сутки. Приблизительно 90-95 % равновесные концентрации анастрозолу в плазме крови достигаются после 7 дней приема препарата, накопления является 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетичних параметров анастрозолу от времени или дозы.

Фармакокинетика анастрозолу не зависит от возраста женщин в постменопаузальному периоде.

Распределение

Только 40 % анастрозолу связывается с белками плазмы.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы представляет 40-50 часы. Еда немного замедляет скорость всасывания, но не его степень. Анастрозол экстенсивно метаболизуеться у женщин в постменопаузальному периоде, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастрозолу осуществляется путем N- деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболіти выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не подавляет ароматазу.

Нарушение функции почек или печенки

Концентрации анастрозолу в плазме крови добровольцев с циррозом печенки были в пределах диапазона концентраций, которые наблюдались у здоровых субъектов.

Концентрации анастрозолу в плазме крови, что наблюдались во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозолу в плазме крови, что наблюдались у пациентов без нарушения функции почек. Применение Аримідексу пациентам с тяжелым нарушением функции почек нуждается осторожности.

Клинические характеристики

Показание

Аримідекс показан для:

- адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде;

- адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2 - 3 лет;

- лечение распространенного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальному периоде.

Противопоказание

Аримідекс противопоказанный пациенткам :

- в периоды беременности и кормления груддю;

- с известной гиперчувствительностью к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ.

Особенные меры безопасности

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизируемыми в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Анастрозол in vitroпригнічує ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с применением антипирина и варфарину продемонстрировали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирина и R - и S- варфарину, и такие данные свидетельствуют, что одновременное применение Аримідексу с другими лекарственными средствами вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств, опосредствованных ферментами CYP.

Ферменты, которые опосредствуют метаболизм анастрозолу, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазматические концентрации анастрозолу. Даны о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Изучение базы данных относительно безопасности препарата, накопленной в ходе клинических исследований, не выявило сведений о клинически значимом врачебном взаимодействии у пациенток, которые принимали одновременно Аримідекс и другие препараты, которые часто назначаются. О клинически значимых взаимодействиях из бисфосфонатами не сообщалось.

Следует избегать одновременного применения тамоксифену или средств, которые содержат естрогени, из Аримідексом, поскольку это может ослабить его фармакологическое действие.

Особенности применения

Общие

Аримідекс не следует применять женщинам в пременопаузи. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований(уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фоликулостимулюючего гормону [ФСГ] та/або эстрадиолу) в случае сомнений в менопаузальному статусе пациентки. Отсутствуют данные относительно обоснования применения Аримідексу с аналогами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона(РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифену или средств, которые содержат эстроген, из Аримідексом, поскольку это может снизить его фармакологическое действие.

У женщин с имеющейся ишемической болезнью сердца в ходе исследования ATAC наблюдался рост частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении Аримідексу(в 17 % больных, которые получали Аримідекс, и в 10 % пациенток, которые принимали тамоксифен). Необходимо взвесить риски и преимущества лечения Аримідексом пациентов с имеющейся ишемической болезнью сердца(см. раздел "Побочные реакции").

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку Аримідекс снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска перелома.

У женщин, больных остеопорозом или с риском остеопороза, следует оценивать минеральную плотность костей с помощью денситометрии костей, например, используя двоенергетичну рентгеновскую абсорбциометрию(ДЕХА), в начале лечения и с регулярными интервалами после лечения. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательным образом наблюдать по состоянию пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатив, может прекратить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную Аримідексом у женщин в постменопаузе, и следует оценить целесообразность такого приложения.

Нарушение функции печенки

Аримідекс не исследовался у пациенток с раком молочной железы и умеренным или тяжелым нарушением функции печенки. У пациенток с нарушением функции печенки экспозиция анастрозолу может быть увеличенной; применение Аримідексу пациенткам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки нуждается осторожности. Лечение должно базироваться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушение функции почек

Аримідекс не исследовался у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции почек. Экспозиция анастрозолу не увеличивается у пациенток с тяжелым нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] < 30 мл/хв); применение Аримідексу пациенткам с тяжелым нарушением функции почек нуждается осторожности.

Деть

Аримідекс не показан для применения детям, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность установлены не были.

Гиперчувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с жидкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Даны о применении Аримідексу беременным женщинам отсутствуют. Аримідекс противопоказанный во время беременности.

Даны о применении Аримідексу в период лактации отсутствуют. Аримідекс противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность

Влияние Аримідексу на фертильность человека не изучено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аримідекс не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были полученные сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом Аримідексу, и следует соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы

Аримідекс принимают перорально.

Рекомендованная доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, представляет 1 таблетку(1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раку молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде рекомендованная длительность адъювантного эндокринного лечения представляет 5 годы.

Нарушение функции почек

Пациенткам с легким или умеренным нарушением функции почек корректировать дозу не нужно. Применение препарата Аримідекс пациенткам с тяжелым нарушением функции почек нуждается осторожности.

Нарушение функции печенки

Пациенткам с заболеванием печенки легкой степени тяжести корректировать дозу не нужно. Пациенткам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки препарат следует применять с осторожностью.

Деть.

Аримідекс не рекомендуется назначать детям через недостаточность данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Клинический опыт случайной передозировки ограничен. В ходе исследований на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. Во время клинических исследований применяли разные дозирования Аримідексу : до 60 мг одноразово здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг на сутки женщинам в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Одноразовую дозу Аримідексу, которая приводит к симптомам, которые угрожают жизни, установлено не было. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность того, что несколько веществ были приняты. Если пациент не потерял сознание, можно вызывать блюет. Может быть полезным диализ, поскольку Аримідекс не имеет значительного связывания с протеинами. Рекомендуется общее пидтримуюче лечение, включая частый мониторинг жизненных функций, и тщательное наблюдение за пациентом.

Побочные реакции

В таблице 3 представлены нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе клинических и писляреестрацийних исследований или были получены в виде спонтанных сообщений. Если не указано иначе, категории частоты были рассчитаны на основе количества нежелательных явлений, которые наблюдались в большом исследовании III фазы при участии 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали адъювантную терапию в течение пяти лет(исследование Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Нижеприведены нежелательные реакции распределены за частотой и системно-органными классами(СОК). Распределение за частотой проводилось по таким критериям: очень часто( ≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редко(≥1/10000, <1/1000) и очень редко(<1/10000). Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

* Частота возникновения запястного тоннельного синдрома была больше у пациенток, которые получали Аримідекс в ходе клинических исследований, сравнительно с такой у пациенток, которые получали тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникали у пациенток с определенными факторами риска развития этого состояния.

** Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпури Шенлейна-Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться жидкой(≥0,01 %,<0,1 %) на основе наихудшего значения точечной оценки.

*** Влагалищные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространенным раком молочной железы во время первых нескольких недель потом замены гормональной терапии на лечение Аримідексом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

Во время большого исследования ІІІ фазы, проведенного при участии 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали лечение в течение 5 лет, ишемические явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались чаще у пациенток, которые принимали Аримідекс, сравнительно с теми, кто получал лечение тамоксифеном, хотя отличие не было статистически значимым. Наблюдаемая разница была предопределена преимущественно сообщениями о стенокардии и ассоциировалась с подгруппой пациенток, которые и раньше страдали на ишемическую болезнь сердца.

В таблице 4 представленная частота предварительно заданных нежелательных явлений в ходе исследования АТАС(период наблюдения с медианой 68 месяцы) независимо от причин их возникновения, которые наблюдались у пациенток, которые получали исследуемую терапию, и в течение периода до 14 суток после прекращения лечения.

Таблица 4

Предварительно заданы нежелательные явления в исследовании АТАС

В группах Аримідексу и тамоксифену наблюдалась такое количество переломов : 22 на 1000 пациенток-годы и 15 на 1000 пациенток-годы соответственно(период наблюдения с медианой 68 месяцы). Частота переломов в группе Аримідексу была подобна такой, которая наблюдалась у пациентов соответствующего возраста в постменопаузальному периоде. Частота случаев остеопороза представляла 10,5 % у пациенток, которых лечили Аримідексом, и 7,3 % у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

Не было установлено, или отображает частота переломов и частота остеопороза, что наблюдались в исследовании АТАС в пациенток, которые принимали Аримідекс, протекторный эффект тамоксифену, специфический эффект Аримідексу или оба эффекта.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Производитель, ответственный за упаковку и выпуск серии, :

АстраЗенека ЮКК Лімітед, Великая Британия/ AstraZeneca UK Limited, United Kingdom.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Сілк Роад Бизнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NА, Великая Британия / Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.