Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОМБОГЛІЗА XR

(KOMBOGLYZA XR™)

Состав

действующие вещества: саксаглиптин, метформин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в перечислении на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформину гидрохлорида в перечислении на метформин 1000 мг

или 5,58 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в перечислении на саксаглиптин 5 мг и 502,5 мг метформину гидрохлорида в перечислении на метформин 500 мг;

или 5,58 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в перечислении на саксаглиптин 5 мг и 1005 мг метформину гидрохлорида в перечислении на метформин 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрию кармелоза, гипромелоза, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая(для 5 мг/500 мг);

красители для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ желтый, Опакод синей(для надписи);

красители для 5 мг/500 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ светло-коричневый, Опакод синей(для надписи);

красители для 5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ розовый, Опакод синей(для надписи).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от бледно-желтого к свитло-жовтого цвету с надписями 2,5/1000 на одной стороне и 4222 на другом, нанесенными синими чернилами;

таблетки по 5 мг/500 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от светло-коричневого к коричневому цвету с надписями 5/500 на одной стороне и 4221 на другом, нанесенными синими чернилами;

таблетки по 5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; розового цвета с надписями 5/1000 на одной стороне и 4223 на другом, нанесенными синими чернилами.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные пероральные гипогликемизуючи препараты. Метформин и саксаглиптин. Код АТХ А10ВD10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Саксагліптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптину подавляет активность фермента дипептидилпептидази 4(ДПП- 4) на 24 часы. После пероральной нагрузки глюкозой или приему еды притеснения ДПП- 4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных глюкагоноподибного пептиду- 1(ГПП- 1) и GIP в 2-3 разы, снижения концентрации глюкагону и увеличения глюкозозалежной секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Повышения уровня инсулина и снижения уровня глюкагону были связаны с низшей концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приему еды.

Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме один раз на день вечером во время употребления еды в течение 4 недель существенно снижало общую концентрацию глюкозы на протяжении интервала между приемами дозы длительностью 24 часы при сравнении с соответствующим показателем при применении плацебо плюс метформин замедленного высвобождения.

Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 часы после употребления еды и показателя 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.

Электрофизиология сердца

Саксагліптин

Прием саксаглиптину не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг(в 8 разы больше, чем максимальная рекомендованная доза у человека).

Фармакокинетика.

Препарат КОМБОГЛІЗА XR является биоэквивалентным сопутствующему приему соответствующих доз саксаглиптину(Онгліза) и метформину гидрохлорида в виде отдельных таблеток.

Саксагліптин

Фармакокинетика саксаглиптину и его активного метаболиту 5-гидрокси саксаглиптину была подобной у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В случае повторного приема любой дозы один раз на время кумуляции ни саксаглиптину, ни его активного метаболиту, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптину и его активного метаболиту не зависел от дозы и времени приема в течение 14 дней приема саксаглиптину один раз на сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.

Метформину гидрохлорид

Медиана времени к достижению Cmax метформину замедленного высвобождения представляет 7 часы. Степень всасывания метформину при применении метформину замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50 % при приеме с едой.

После повторного приема метформину замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не испытывает метаболизма в печенке.

Всасывание

Саксагліптин

Медиана времени к достижению максимальной концентрации(Tmax) после приема дозы 5 мг один раз на сутки равнялась 2 часы для саксаглиптину и 4 часы для его активного метаболиту. Саксагліптин можно принимать как с едой, так и без нее.

Метформину гидрохлорид

После одноразового перорального приема метформину замедленного высвобождения медиана времени к достижению Cmax равняется 7 часы и имеет диапазон от 4 до 8 часов.

Cтупінь всасывания метформину(измерен с помощью AUC) при применении метформину замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50 % при приеме с едой. Влияния еды на Cmax и Tmax метформину не наблюдалось. Еда как с высоким, так и из низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформину замедленного высвобождения.

Распределение

Саксагліптин

Связывание саксаглиптину и его активного метаболиту с белками сыворотки крови in vitro является незначительным, потому изменение уровня белка в крови при разных заболеваниях(например при нарушении функции почек или печенки) не должна влиять на распределение саксаглиптину.

Метформину гидрохлорид

Исследования распределения с применением метформину замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительной мерой связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилсечевини, степень связывания с белками которой равняется больше 90 %. Метформин проникает в эритроциты и очень достоверно, что этот процесс усиливается со временем.

Метаболизм

Саксагліптин

Метаболизм саксаглиптину опосредствует, главным образом, цитохромом P450 3A4/5(CYP3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптину есть также ингибитор ДПП- 4, сила действия почти вдвое меньше такой силы саксаглиптину. Следовательно, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптину и его активного метаболиту.

Метформину гидрохлорид

Исследования метаболизма с применением метформину замедленного высвобождения в форме таблеток не проводились.

Выведение

Саксагліптин

Саксагліптин выводится как почками, так и печенкой. После одноразового перорального приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный период полувыведения из плазмы крови(t1/2) саксаглиптину и его активного метаболиту равнялся 2,5 и 3,1 часы соответственно.

Метформину гидрохлорид

Основным путем выведения метформину является канальцева секреция. После перорального приложения приблизительно 90 % всосанного препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы крови равняется приблизительно 6,2 часы. Период полувыведения из крови представляет приблизительно 17,6 часы.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.

Саксагліптин

Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендованная.

Метформину гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек(на основе измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформину из плазмы и крови продлевается, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Нарушение функции печенки

Саксагліптин

Пациентам с нарушением функции печенки коррекция дозы не рекомендована.

Метформину гидрохлорид

Исследования фармакокинетики метформину у пациентов с нарушением функции печенки не проводились.

Поскольку нарушение функции печенки было связано с несколькими случаями лактоацидозу, следует избегать назначения препарата КОМБОГЛІЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печенки.

Индекс массы тела

Саксагліптин

Не рекомендовано корректировать дозу на основе индекса массы тела.

Пол

Саксагліптин

Не рекомендовано корректировать дозу в зависимости от пола.

Метформину гидрохлорид

В исследованиях при участии пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформину был сопоставимым у женщин и мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Саксагліптин

Не рекомендовано корректировать дозу на основе лишь возраста.

Метформину гидрохлорид

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не назначают пациентам возрастом свыше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина не подтвердил отсутствие снижения функции почек.

Пациенты детского возраста

Саксагліптин

Исследования фармакокинетики саксаглиптину у пациентов детского возраста не проводились.

Метформину гидрохлорид

После одноразового перорального приема метформину в дозе 500 мг(в виде таблеток) с едой среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформину отличалось меньше чем на 5 % у детей(12-16 годы) с диабетом 2 типа и здоровых взрослых(20-45 годы), подобранных за статью и массой тела. Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.

Расовая и этническая принадлежность

Саксагліптин

Не рекомендовано корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Метформину гидрохлорид

Исследования фармакокинетичних показателей метформину в зависимости от расы не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Препарат КОМБОГЛІЗА XR показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемичного контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

Противопоказание

Препарат КОМБОГЛІЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек(рШКФ ниже 30 мл/хв/1,73 м2).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не предназначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.

Применение этого лекарственного средства не изучалось в комбинации из инсулином.

Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформину гидрохлориду. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактическая реакция, ангионевротический отек или ексфолиативни заболевание кожи, к любому ингибитора дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4).

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с запятой или без запятой.

Диабетическая прекома.

При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:

- дегидратация

- тяжелая инфекция

- шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

- сердечная или легочная недостаточность

- недавно перенесенный инфаркт миокарда

- шок

- нарушение функции печенки

- острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

- период кормления груддю.

Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛІЗА XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, которые включают у себя внутрисосудистую инъекцию йодосодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований фармакокинетичной взаимодействия лекарственных средств с применением препарата КОМБОГЛІЗА XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптину и отдельно метформину.

Изучались взаимодействия лекарственных средств относительно эффективности сахароснижающей активности :

- Одновременное применение саксаглиптину из метформином замедленного высвобождения больным сахарным диабетом 2 типа. Добавление саксаглиптину к метформину.

- Комбинированная терапия саксаглиптином из метформином замедленного высвобождения и глипизидом.

- Комбинированная терапия саксаглиптином из метформином и сульфонилсечевиной.

- Комбинированная терапия саксаглиптином с комбинацией из инсулином(с немедленным высвобождением метформину или без него).

- Саксагліптин как комбинированная терапия из метформином и ингибитором SGLT2.

In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами

В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активные метаболит не подавляли CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуктировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, нет оснований ожидать, что саксаглиптин будет влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, которые принимаются одновременно и метаболизуються при участии этих ферментов. Саксагліптин - субстрат Р-глікопротеїну(P - gp), но не является значительным ингибитором или индуктором P- гликопротеина.

Оценивание взаимодействия с лекарственными средствами іn vivo

Таблица 1

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптину и его активного метаболиту(5-гидроксисаксаглиптину)

* Одноразовый прием, если не указано другое. Доза саксаглиптину 10 мг не являются одобренным дозированием.

† AUC =3D AUC(INF) для лекарственных средств, которые принимались одноразово, и AUC =3D AUC(TAU) для лекарственных средств, которые принимались многократно.

‡ В результаты не включены данные одного пациента.

§ Рифампін не влиял на ингибування активности дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4) плазмы в течение 24-часового интервала дозирования.

НВ - не определяли; QD - один раз на сутки; BID - дважды на сутки; LA - длительного действия.

Таблица 2

Влияние саксаглиптину на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Одноразовый прием, если не указано другое. Доза саксаглиптину 10 мг не являются одобренным дозированием.

† AUC =3D AUC(INF) для лекарственных средств, которые принимались одноразово, и AUC =3D AUC(TAU) для лекарственных средств, которые принимались многократно.

‡ В результаты включены данные всех пациентов.

НВ - не определяли; QD - один раз на сутки; BID - дважды на сутки; LA - длительного действия.

Таблица 3

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформину

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались одноразово.

† AUC =3D AUC(INF)

‡ Отношение средних арифметических значений

Таблица 4

Влияние метформину на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались одноразово.

† AUC =3D AUC(INF), если не указано другое.

‡ Отношение средних арифметических значений, p- значения отличия <0,05.

§ Сообщается AUC(0-24 год).

¶ Отношение средних арифметических значений.

Мощные ингибиторы ферментов CYP3A4/5

Кетоконазол существенно повышал экспозицию саксаглиптину. Подобный значительный рост плазменных концентраций саксаглиптину ожидается в случае применения других мощных ингибиторов CYP3A4/5(таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). В случае одновременного приложения с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптину не должна превышать 2,5 мг(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы карбоангидразы

Топірамат или другие ингибиторы карбоангидразы(например зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровней бикарбоната сыворотки и индуктируют неанионный интервал, гипохлоремичний метаболический ацидоз. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом КОМБОГЛІЗА XR может повышать риск развития лактоацидозу.

Лекарственные средства, которые снижают клиренс метформину

Одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, задействованной в выведении метформину почками(например транспортер органических катионив- 2 [ТОК- 2] / ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЭ], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), могут приводить к росту системной экспозиции метформину и повышение риска развития лактоацидозу(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует тщательным образом взвесить пользу и риски одновременного применения этих препаратов.

Алкоголь

Повышение риска лактоацидозу во время алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печенки, связанное с наличием метформину в составе препарата КОМБОГЛІЗА XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, которые содержат спирт.

Применение йодосодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызывать контраст-индуковану нефропатию, которая приводит к накоплению метформину и увеличение риска развития лактоацидозу. Прием препарата КОМБОГЛІЗА XR следует прекратить к или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять раньше, чем через 48 часы после процедуры, лишь после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Стимуляторы секреции инсулина или инсулин

В исследованиях саксаглиптину при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилсечевина, чаще наблюдались гипогликемии, сравнительно с такими при приеме плацебо. Следовательно, при применении стимуляторов секреции инсулина(например сульфонилсечевини) или инсулина может быть нужное уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы возвести к минимуму риск гипогликемии.

Применение других лекарственных средств

Некоторые лекарственные средства могут предопределять склонность к развитию гипергликемии и могут способствовать потере контроля за уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам принадлежат тиазиди и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазини, препараты гормонов щитообразной железы, естрогени, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, который принимает препарат КОМБОГЛІЗА XR, необходимо пристально наблюдать относительно признаков потери контроля за гликемией. Если такие лекарственные средства отменяют пациенту, который принимает препарат КОМБОГЛІЗА XR, пациент нуждается тщательного наблюдения относительно развития симптомов гипогликемии.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию нырок, который может увеличить риск развития лактоацидозу, например НПЗП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы(ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимое тщательное наблюдение за функцией почек в начале и в течение применения таких лекарственных средств в комбинации из метформином.

Особенности применения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, или сепсисе. Накопление метформину происходит при резком ухудшении функции почек с увеличением риска развития лактоацидозу.

В случае дегидратации(тяжелая диарея или блюет, лихорадка, жар, уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.

В писляреестрацийний период были случаи метформін-асоційованого лактоацидозу, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистрес или повышенная сонливость; однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмия наблюдались лишь в случае тяжелого ацидоза.

Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек(такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПЗП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся метформином. Другие факторы риска развития лактоацидозу - чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, которые сопровождаются гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз.

Метформін-асоційований лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови(> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом(без признаков кетонурии или кетонемии) и ростом соотношения лактат/пируват, а также повышением уровней метформину в плазме крови обычно > 5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактату печенкой, в результате чего растут уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидозу, особенно у пациентов групп риска.

При наличии подозрения на метформін-асоційований лактоацидоз следует немедленно принять общие поддерживающие меры в условиях больничного стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛІЗА XR.

Пациентам, которые принимают препарат КОМБОГЛІЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформину(метформину гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/минуту при условии удовлетворительной гемодинамики). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление.

Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидозу и о необходимости прекратить прием препарата КОМБОГЛІЗА XR и обратиться к врачу в случае появления этих симптомов.

Пациенты та/або опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактоацидозу. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с дальнейшим развитием запятой. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата КОМБОГЛІЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови(< 7,35), повышения плазматической концентрации лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношение лактат/пируват.

Ниже приведены рекомендации относительно снижения риска и лечения метформін-асоційованого лактоацидозу для каждого из известных и возможных факторов риска.

Нарушение функции почек. В писляреестрацийний период случаи метформін-асоційованого лактоацидозу наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформину и развития метформін-асоційованого лактоацидозу растет с ростом тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента(см. раздел "Фармакокинетика").

- Перед началом лечения препаратом КОМБОГЛІЗА XR определите расчетную скорость клубочковой фильтрации(рШКФ).

- Препарат КОМБОГЛІЗА XR противопоказан пациентам из рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2.

Начинать применение препарата КОМБОГЛІЗА XR пациентам из рШКФ от 30 до 45 мл/хв/1,73 м2 не рекомендуется.

- У всех пациентов, которые принимают препарат КОМБОГЛІЗА XR, рШКФ следует оценивать по меньшей мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек(например у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.

- Для пациентов, которые принимают препарат КОМБОГЛІЗА XR, чьи показатели рШКФ ниже 45 мл/хв/1,73 м2, необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛІЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может обусловить повышение риска метформін-асоційованого лактоацидозу; это касается препаратов, которые ухудшают функцию почек, предопределяют значительные изменения кровообращения, влияют на кислотно-щелочное равновесие или усиливают накопление метформину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следовательно, такие пациенты нуждаются более частого мониторинга.

Возраст свыше 65 лет. Риск метформін-асоційованого лактоацидозу растет с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушения функции печенки, почек или сердца является вероятнее, чем у пациентов младшего возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.

Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследование с внутрисосудистым введением йодированных контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, которые получали метформин. Препарат КОМБОГЛІЗА XR следует временно отменить под время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам из рШКФ от 30 до 60 мл/хв/1,73 м2, заболеванием печенки, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодосодержащее контрастное средство будут вводить интраартериально. Прием препарата начинается опять только после повторного оценивания почечной функции через 48 часы после процедуры визуализации и подтверждения того, что функция почек стабильна.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Содержание от употребления еды и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может обусловить повышение риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Прием препарата КОМБОГЛІЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом еды и жидкости.

Гіпоксичні состояния. В писляреестрацийний период было несколько случаев метформін-асоційованого лактоацидозу на фоне острой застойной сердечной недостаточности(что сопровождалась, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс(шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциируемые с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидозу и также могут повлечь преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛІЗА XR.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформину на метаболизм лактата, который может привести к повышению риска развития метформін-асоційованого лактоацидозу. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат КОМБОГЛІЗА XR.

Нарушение функции печенки. У пациентов с нарушением функции печенки были случаи метформін-асоційованого лактоацидозу. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровней лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата КОМБОГЛІЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печенки.

Острый панкреатит

За время постмаркетинговых исследований были полученные сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности стойкая, сильная боль в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применения препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптину в писляреестрацийний период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения препаратом КОМБОГЛІЗА XR следует наблюдать по состоянию пациента относительно признаков и симптомов панкреатита.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR частота госпитализации через сердечную недостаточность у пациентов, которые применяли саксаглиптин, была выше, чем в тех, кто получал плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена не был. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели высший риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.

Следует обязательно взвесить риски и пользу от лечения препаратом КОМБОГЛІЗА XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии нужно обеспечить наблюдение по состоянию пациента относительно признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, нужное обследование и лечение согласно современным стандартам; следует рассмотреть возможность отмены препарата КОМБОГЛІЗА XR.

Концентрации витамина В12

Приблизительно у 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В12, которая раньше отвечала норме, к субнормальних уровням без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, в виду влияния на всасывание витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связанное с анемией и быстро регрессирует потом отмены метформину или назначения добавок, которые содержат витамин В12. Пациентам, которые принимают препарат КОМБОГЛІЗА XR, рекомендовано ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить(см. раздел "Побочные реакции").

Некоторые люди(те, кто потребляет недостаточно витамин В12 или кальцию, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, являются более склонными к развитию субнормальних уровней витамина В12. Для таких пациентов может быть полезным регулярное определение уровней витамина В12 в сыворотке с 2 - или 3-летним интервалом.

Изменение клинического состояния пациентов из раньше контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Если у пациента из раньше хорошо контролируемым на фоне приема препарата КОМБОГЛІЗА XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями(особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование относительно выявления признаков кетоацидоза или лактоацидозу. Обследование должно состоять из определения уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформину в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат КОМБОГЛІЗА XR и начать другие соответствующие корректирующие мероприятия.

Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилсечевини или инсулину

Саксагліптин

В случае применения саксаглиптину в комбинации из сульфонилсечевиной или инсулином(лекарствами, способными вызывать гипогликемию) частота случаев подтвержденной гипогликемии была повышенной сравнительно с такой при приеме плацебо в комбинации из сульфонилсечевиной или инсулином(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому в случае применения стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом КОМБОГЛІЗА XR может возникнуть потребность в уменьшении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина(см. раздел "Способ применения и дозы").

Метформину гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, которые получают монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийная еда, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, которые снижают уровень глюкозы(таких как сульфонилсечевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому влиянию являются пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, те, кто плохо питается, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, которые применяют бета-адренергични блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптину на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Описано писляреестрацийни сообщение о высыпании на фоне применения класса ингибиторов ДПП- 4. Высыпания отмечены также как побочная реакция(ПР) саксаглиптину. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование волдырьков, язв или высыпания.

Реакции гиперчувствительности

В писляреестрацийний период сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, которые принимали саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отек и ексфолиативний дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата КОМБОГЛІЗА XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета(см. раздел "Побочные реакции").

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротическим отеком на фоне применения других ингибиторов дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4), поскольку неизвестно, или являются такие пациенты склонными к развитию ангионевротического отека на фоне применения препарата КОМБОГЛІЗА XR.

Тяжелая и инвалидизуюча артралгия

В писляреестрацийний период сообщалось о случаях тяжелой и инвалидизуючеи артралгиях у пациентов, которые принимали ингибиторы ДПП- 4. Время до появления симптомов после начала терапии колебалось от одного дня до несколько лет. Потом отмены этих препаратов наблюдалось облегчение симптомов. В части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП- 4. Ингибиторы ДПП- 4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости прекратить применение лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы

Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, которые перенесли трансплантацию органов, или пациенты, в которых диагностирован синдром иммунодефицита, не брали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптину. Том профиле эффективности и безопасности саксаглиптину для таких пациентов не установлены.

Буллезный пемфигоид

В писляреестрацийний период сообщалось о случаях буллезного пемфигоиду, что обусловили потребность в госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП- 4. В случаях, о которых сообщается, пациенты выздоровели после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП- 4. При наличии подозрения на буллезный пемфигоид лечения препаратом КОМБОГЛІЗА XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения.

Макрососудистые последствия

Клинические исследования, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении препарата КОМБОГЛІЗА XR, не проводились.

Применение пациентам пожилого возраста

КОМБОГЛІЗА XR

У пациентов пожилого возраста высшая вероятность снижения функции почек. Оценивание функции почек у пациентов пожилого возраста следует выполнять чаще(см. раздел "Фармакокинетика").

Саксагліптин

Клинических отличий за реакцией на препарат между летними и младшими пациентами выявлено не было, но нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов старшего возраста.

Метформину гидрохлорид

Контролируемые исследования метформину не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы установить, или реагируют они на лечение иначе, чем младшие пациенты, хотя другие сообщения о клиническом опыте применения препарата свидетельствуют об отсутствии отличий за ответом на лечение между летними и младшими пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозирования, учитывая высшую частоту снижения функции печенки, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии, а также высший риск развития лактоацидозу. Оценивать функцию почек у пациентов пожилого возраста следует чаще(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Саксагліптин

Частота нежелательных явлений, в том числе серьезных нежелательных явлений, и отмены исследуемого препарата была приблизительно одинаковой в группах саксаглиптину и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии представляла 20 % у пациентов, которые принимали саксаглиптин 2,5 мг, и 22 % у пациентов, которые принимали плацебо. У четырех пациентов группы саксаглиптину(4,7 %) и у трех пациентов группы плацебо(3,5 %) было зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями.

Метформину гидрохлорид

Оценивайте функцию почек пациента, прежде чем начать лечение препаратом КОМБОГЛІЗА XR и периодически в дальнейшем.

Метформин в значительной степени выводится почками, потому риск накопления метформину и развития лактоацидозу повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, который принимает препарат КОМБОГЛІЗА XR, наблюдается дальнейшее уменьшение показателя рШКФ ниже 45 мл/хв/1,73 м2, следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и уменьшить дозу саксаглиптину до 2,5 мг один раз на сутки. Препарат КОМБОГЛІЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек и пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации(рШКФ) ниже 30 мл/хв/1,73 м2(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки

Применение метформину пациентам с нарушением функции печенки ассоциировалось с рядом случаев лактоацидозу. Препарат КОМБОГЛІЗА XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печенки.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Адекватных данных относительно применения препарата беременными женщинами нет.

Препарат не следует применять во время беременности.

В случае необходимости лечения следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено никаких исследований относительно влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения препаратом следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, которая возникает в результате применения препарата КОМБОГЛІЗА XR в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, что, как известно, могут вызывать гипогликемию(такими как инсулин, сульфонилсечевина).

Способ применения и дозы.

Рекомендованное дозирование

Дозирования препарата КОМБОГЛІЗА XR назначают индивидуально, в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат КОМБОГЛІЗА XR следует применять один раз на сутки, вечером, во время употребления еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформину.

Доступны такие формы выпуска :

- КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/500 мг

- КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/1000 мг

- КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендованная начальная доза препарата КОМБОГЛІЗА XR для пациентов с потребностью в 5 мг саксаглиптину, которые на данный момент не принимают метформин, представляет 5 мг саксаглиптину/500 мг метформину замедленного высвобождения один раз на сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптину 5 мг и метформину замедленного высвобождения 2 000 мг.

У пациентов, которые принимают метформин, дозирование препарата КОМБОГЛІЗА XR должно обеспечивать прием метформину в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.

После перехода из метформину с немедленным высвобождением на метформин замедленного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая корректировка дозирования.

Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптину в комбинации из метформином замедленного высвобождения могут принимать препарат КОМБОГЛІЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптину, которые раньше не принимали метформин или которым нужная доза метформину свыше 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.

Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного надзора за уровнем гликемии.

Как правило, таблетки КОМБОГЛІЗА XR следует глотать целыми; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата КОМБОГЛІЗА XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать на вид оригинальную таблетку.

Коррекция дозирования в случае одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4/5

Максимальная рекомендованная доза саксаглиптину представляет 2,5 мг один раз на сутки в условиях одновременного применения мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4/5(CYP3A4/5) (например кетоконазолу, атазанавиру, кларитромицину, индинавиру, итраконазолу, нефазодону, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и телитромицину). В таких случаях следует ограничить дозу препарата КОМБОГЛІЗА XR дозированием 2,5 мг/1000 мг один раз на сутки(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции печенки.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Поскольку метформин и саксаглиптин выделяются почками, это лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения ассоциируемому из метформином лактоацидозу, особенно у пациентов пожилого возраста.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата КОМБОГЛІЗА XR пациентам детского возраста не установлены.

Передозировка

Саксагліптин

В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптину здоровыми добровольцами один раз на сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель(в 80 разы больше максимальной рекомендованной дозы для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.

В случае передозировки следует начинать соответствующее пидтримуюче лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксагліптин и его активные метаболити выводятся с помощью гемодиализа(23 % дозы в течение 4 часов).

Метформину гидрохлорид

Наблюдались случаи передозировки метформину гидрохлорида, включая прием доз, которые превышали 50 г. Приблизительно в 10 % случаи сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформину гидрохлоридом установлено не было. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформину могут приводить к лактоацидозу. Приблизительно у 32 % случаев передозировки метформином сообщалось о лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения"). Лактоацидоз требует предоставления неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформину есть гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/хв при добрых гемодинамических показателях. Следовательно, гемодиализ может быть полезным для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Побочные реакции

Описаны такие серьезные побочные реакции:

- панкреатит(см. раздел "Особенности применения");

- сердечная недостаточность(см. раздел "Особенности применения");

- гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилсечевини или инсулину(см. раздел "Особенности применения");

- реакции гиперчувствительности(см. раздел "Особенности применения");

- тяжелая и инвалидизуюча артралгия(см. раздел "Особенности применения");

- буллезный пемфигоид(см. раздел "Особенности применения").

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, которые в значительной степени отличаются, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не отвечать той, которая наблюдается на практике.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях эффективности

Метформину гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения диарея и тошнота/блюющего наблюдались в >5% пациентов, которые принимали метформин, и чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо(9,6% и 2,6% для диареи и 6,5% и 1,5% для тошноты/блюющего). Диарея обусловила необходимость отмены исследуемого препарата лишь у 0,6% пациентов, которые принимали метформин замедленного высвобождения.

Саксагліптин

Даны, представленные в таблице 5, получено по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе каких саксаглиптин принимали 882 пациенты, средняя длительность лечения саксаглиптином представляла 21 неделю. Средний возраст пациентов представлял 55 годы, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужского пола. 67,5% исследуемых представляли пациенты европеоидной расы, 4,6% − пациенты негроидной расы(в т.о. афроамериканци), 17,4% − пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На выходном ровные участники исследования страдали на сахарный диабет в среднем в течение 5,2 года и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Исходный рассчитанный показатель функции почек отвечал нормальной или легкой степени нарушения(рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м2) у 91% пациентов.

В таблице 5 показаны частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, что ассоциировались с применением саксаглиптину. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее как у 5% пациентов, которые принимали саксаглиптин.

Таблица 5

Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях,* которые наблюдались у ≥5% пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо

* Среди 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследованиями монотерапии, одно - исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из таких препаратов : метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице 5 показаны данные за 24-недельный период независимо от лекарственных средств, которые применялись в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы крови.

У пациентов, которые принимали саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль(6,5%) была единственной нежелательной реакцией, которая наблюдалась с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо.

В исследовании дополнительной терапии из TZD(тиазолидиндион) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптину 5 мг сравнительно с плацебо(8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг представляла 3,1%. В ни одного из пациентов периферические отеки не обусловили потребность в отмене исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптину 2,5 мг и саксаглиптину 5 мг сравнительно с плацебо представляла 3,6% и 2% сравнительно с 3% в условиях монотерапии, 2,1% и 2,1% сравнительно с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформину и 2,4% и 1,2% сравнительно с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибуриду.

Частота переломов представляла 1,0 и 0,6 на 100 пацієнто-років соответственно для саксаглиптину(анализ объединенных данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плаце потому что. Дозирование саксаглиптину 10 мг не являются одобренной дозой. Рост со временем частоты переломов у пациентов, которые принимали саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата установлена не был; нежелательное влияние саксаглиптину на костную ткань не было доказано в доклинических исследованиях.

Даны о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпури из саксаглиптином отсутствуют.

Исследуемое лечение было отменено в результате побочных реакций в 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, которые принимали саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями(что наблюдались по крайней мере у 2 пациентов, которые принимали саксаглиптин 2,5 мг, или по крайней мере у 2 пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг), ассоциируемыми с досрочной отменой терапии, были лимфопения(0,1% и 0,5% сравнительно с 0% соответственно), сыпь(0,2% и 0,3% сравнительно с 0,3%), повышение уровня креатинина крови(0,3% и 0% сравнительно с 0%) и повышения уровня креатинфосфокинази крови(0,1% и 0,2% сравнительно с 0%).

Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина

В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьезных побочных реакций и отмены исследуемого лечения через побочные явления, была приблизительно одинаковой в группах саксаглиптину и плацебо.

Побочные реакции, ассоциируемые из саксаглиптином, что принимался одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые раньше не получали лечения

В таблице 6 показаны побочные реакции, которые наблюдались(независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) у ≥5% пациентов, которые участвовали в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором раньше не леченые пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.

Таблица 6

Одновременный прием саксаглиптину и метформину с немедленным высвобождением пациентами, которые раньше не получали лечения, : побочные реакции, которые наблюдались у ≥5% пациентов, которые получали комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением(и чаще, чем у пациентов, которые принимали только метформин с немедленным высвобождением)

* Прием метформину с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг на сутки и постепенно увеличивало дозу до 2000 мг на сутки.

В случае применения комбинации саксаглиптину и метформину с немедленным высвобождением или в виде дополнения саксаглиптину к метформину с немедленным высвобождением, или в виде одновременного приема, у пациентов, которые раньше не получали лечения, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта, что наблюдалось с частотой ≥5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавления саксаглиптину к метформину с немедленным высвобождением частота диареи представляла 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптину 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. В случае одновременного приема саксаглиптину и метформину с немедленным высвобождением у пациентов, которые раньше не получали лечения, частота диареи представляла 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

Гипогликемия

В клинических исследованиях саксаглиптину частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе всех сообщений о случаях гипогликемии. Одновременного определения уровня глюкозы не требовалось или у некоторых пациентов, уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, или все из этих сообщений отображают истинную гипогликемию.

Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптину 2,5 мг и саксаглиптину 5 мг сравнительно с плацебо в условиях монотерапии представляла 4% и 5,6% сравнительно с 4,1% соответственно. В исследовании добавления к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии представляла 7,8% при применении саксаглиптину 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптину 5 мг и 5% при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптину и метформину с немедленным высвобождением у пациентов, которые раньше не получали лечения, частота сообщений о гипогликемии представляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг из глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформину, частота сообщений о гипогликемии представляла 3%(19 явления в 13 пациентов) при применении саксаглиптину 5 мг сравнительно с 36,3%(750 явления в 156 пациентов) при применении глипизиду. Подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями(с предоставлением результату измерения глюкозы во взятой из пальца капле крови с помощью тестовой полоски ≤50 мг/дл) не наблюдалось в ни одного из пациентов, которые принимали саксаглиптин, и наблюдалось в 35 пациентов, которые принимали глипизид(8,1%) (p<0,0001).

В исследовании саксаглиптину как дополнение к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии представляла 18,4% для саксаглиптину 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями(с предоставлением результату измерения глюкозы во взятой из пальца капле крови с помощью тестовой полоски ≤50 мг/дл) была выше при применении саксаглиптину 5 мг(5,3%), чем при приеме плацебо(3,3%). У пациентов, которые принимали инсулин в комбинации из метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями представляла 4,8% при применении саксаглиптину сравнительно с 1,9% при приеме плацебо.

В исследовании саксаглиптину как дополнение к комбинации метформину из сульфонилсечевиной общая частота сообщений о гипогликемии представляла 10,1% при применении саксаглиптину 5 мг и 6,3% при приеме плацебо. Подтвержденная гипогликемия наблюдалась у 1,6% пациентов, которые принимали саксаглиптин, и в ни одного из пациентов группы плацебо(см. раздел "Особенности применения").

Реакции гиперчувствительности

Саксагліптин

Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, наблюдались в 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, которые принимали саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ни одно из этих явлений у пациентов, которые принимали саксаглиптин, не обусловило потребность в госпитализации и не расценивалось как угрожающее для жизни. Один пациент в группе саксаглиптину, включенный в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом через генерализуемую крапивницу и отек лица.

Нарушение функции почек

В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменения лабораторных показателей(то есть удваивание показателей уровня креатинина сыворотки сравнительно с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки >6 мг/дл), наблюдались у 5,8%(в 483 с 8280) пациентов, которые принимали саксаглиптин, и у 5,1%(в 422 с 8212) пациентов, которые принимали плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек(2,1% сравнительно с 1,9%), острая почечная недостаточность(1,4% сравнительно с 1,2%) и почечная недостаточность(0,8% сравнительно с 0,9%) в группах саксаглиптину и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня к окончанию лечения наблюдалось среднее снижение рШКФ на 2,5 мл/хв/1,73 м2 в пациентов, которые принимали саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/хв/1,73 м2 у пациентов, которые принимали плацебо. Снижение рШКФ от > 50 мл/хв/1,73 м2(что отвечает норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤ 50 мл/хв/1,73 м2(что отвечает умеренному или тяжелому нарушению функции почек) наблюдалось у большего количества пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптину(в 421 с 5227, 8,1%), сравнительно с пациентами, рандомизированными в группу плацебо(в 344 с 5073, 6,8%). Часть пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек росла с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.

Инфекции

Саксагліптин

Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциируемого с применением саксаглиптину, не было; причинно-следственная связь не установлена.

Спонтанных сообщений о случаях оппортунистичных инфекций, ассоциируемых с применением саксаглиптину, не было.

Основные жизненные показатели

Саксагліптин

Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, которые принимали саксаглиптин отдельно или в комбинации из метформином, не наблюдалось.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксагліптин

Уменьшение количеству лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Дозирование саксаглиптину 10 мг не являются одобренной дозой.

Клиническое значение уменьшения количеству лимфоцитов относительно плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительная инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптину на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями(например вирус иммунодефицита человека) неизвестно.

Концентрации витамина В12

Метформину гидрохлорид

Метформин может вызывать снижение концентраций витамина В12 в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Опыт применения препарата в писляреестрацийний период

В писляреестрацийний период были идентифицированы дополнительные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

О реакциях повышенной чувствительности сообщалось как о нечастых побочных реакциях.

Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей, гастроэнтерите, синусите, назофарингите(только при начальном комбинационном лечении).

О панкреатите сообщалось как о нечастой побочной реакции.

Сообщалось о таких нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота - часто, блюет - часто, панкреатит - нечасто, запор - неизвестно.

Саксагліптин

- Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и ексфолиативни поражение кожи(см. раздел "Противопоказания" и "Особенности применения")

- Панкреатит(см. раздел "Особенности применения")

- Тяжелая и инвалидизуюча артралгия(см. раздел "Особенности применения")

- Буллезный пемфигоид(см. раздел "Особенности применения")

Метформину гидрохлорид

- Холестатическое, печинковоклитинне и смешано печинковоклитинне поражение печенки.

О лактоацидоз сообщалось как об очень жидкой побочной реакции.

О расстройствах функции печенки, гепатит сообщалось как об очень жидких побочных реакциях.

О желудочно-кишечных расстройствах(желудочно-кишечные симптомы: тошнота, блюет, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как об очень частых побочных реакциях.

О дефиците витамина В12 сообщалось как об очень жидкой побочной реакции(долговременное лечение метформином связанное со снижением всасывание витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина В12(например к мегалобластной анемии)).

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 7 таблетки в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

4601 Хайуей 62 Іст, Маунт Вернон, IN, 47620, США.