Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАСОДЕКС

(CASODEX®)

Состав

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамиду;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магнию стеарат; гипромелоза; макрогол 300; повидон; натрию крохмальгликолят(тип А); титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением логотипа с одной стороны и силой действия по другому.

Фармакотерапевтична группа. Антиандрогенные средства. Код АТX L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бікалутамід - нестероидный антиандроген, который не имеет другого влияния на эндокринную систему. Он связывается с немутированными("дикого типа") или нормальными андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого притеснения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене препарата Касодекс у определенной части пациентов может возникать синдром отмены антиандрогенных препаратов.

Клиническая эффективность и безопасность

Касодекс 150 мг исследовали как терапию для пациентов с локализованными(Т1-Т2N0 или NХ, M0) или местно-распространенными(Т3-Т4, любые N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых участвовали 8113 пациентов. Касодекс назначали как неотложную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или радиотерапии(по большей части внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 годы в 36,6 % и 38,17 % пациенты, которые принимали Касодекс или плацебо, соответственно, отмечен объективный прогресс заболевания.

Снижение риска объективного прогресса заболевания зафиксировано в большинстве пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц, которые имеют высокий риск прогресса болезни. Поэтому клиницисты могут решать, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогресса заболевания, в частности при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть видтерминування гормональной терапии к появлению признаков прогресса болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 годы никакой разницы в общей выживаемости не отмечено, причем смертность представляла 31,4 % (относительный риск(ВР) =3D 1,01; 95 % доверительный интервал(ДІ) =3D 0,94-1,09). Однако при проведении анализа результатов исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Даны о выживаемости без прогресса заболевание и общую выживаемость, основанные на анализе методом Каплана, - Мейер, у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы приведены в следующих таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местно-распространенным раком и прогрессом заболевания в подгруппах с разными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местно-распространенным заболеванием

в подгруппах с разными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, которые получали только Касодекс, достоверной разницы у выживаемости без прогресса опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, которые получали Касодекс как адъювантную терапию после радиотерапии(ОР 0,98; 95 % ДІ 0,80-1,20) или радикальной простатэктомии(ОР 1,03; 95 % ДІ 0,85-1,25), достоверного отличия в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в ином случае применили бы тактику динамического наблюдения, также хранится тенденция к снижению уровня выживаемости в сравнении с пациентами, которые получали плацебо(ОР 1,15; 95 % ДІ 1,00-1,32). С учетом соотношения польза/риск применения препарата Касодекс пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность препарата Касодекс 150 мг для лечения пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрированная в общем анализе двух исследований, в которых участвовали 480 пациенты с раком предстательной железы без метастазирования(М0), которые не получали предыдущую терапию. На момент медианы периода наблюдения 6,3 годы уровень смертности представлял 56 % и достоверно не отличался в группах применения Касодексу и кастрации(ОР 1,05; ДІ 0,81-1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе объединенного анализа двух исследований, в которых участвовали 805 пациенты с метастазированием(М1), которые не получали предыдущую терапию, при уровне смертности 43 % Касодекс 150 мг был оценен как менее эффективный, чем кастрация, относительно времени выживания(ОР 1,30; ДІ 1,04-1,65), при этом численная разница во времени до смерти представляла 42 дни(6 недели) при медиане выживаемости 2 годы.

Бікалутамід является рацемической смесью с антиандрогенной активностью, представленный почти исключительно(R) -енантиомером.

Деть.

Никаких исследований при участии детей не проводили(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности и кормления груддю").

Фармакокинетика

Абсорбция

Бікалутамід хорошо абсорбируется при пероральном приеме. Доказательства клинически значимого влияния приема еды на биодоступность препарата отсутствуют.

Распределение

Бікалутамід имеет высокую степень связывания с белками(рацемат 96 %, (R) -енантиомер >99 %) и поддается интенсивному метаболизму(путем окисления и глюкуронизации); его метаболити выводятся почками и с желчью приблизительно в одинаковом количестве.

Биотрансформация

( S) -енантиомер очень быстро выводится по сравнению с(R) -енантиомером; выведения последнего из плазмы о представляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном назначении препарата Касодекс 150 мг(R) -енантиомер в результате его длительного периода полувыведения кумулюеться в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации(R) -енантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл отмечен при назначении суточной дозы 150 мг Касодексу. В стабильной фазе на долю преимущественно активного(R) -енантиомера приходится 99 % общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация(выведение)

Во время клинического исследования средняя концентрация(R) -бикалутамиду в сперме мужчин, которые получали Касодекс 150 мг, представляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамиду, которая потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового акта, низкая и может представлять приблизительно 0,3 мкг/мл, что ниже, чем уровень, который у лабораторных животных приводит к влиянию на потомство.

Особенные группы пациентов

Фармакокинетика(R) -енантиомера не зависит от возраста, поражения почек или легкой и умеренной степени тяжести поражения печенки. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки(R) -енантиомер медленнее выводится из плазмы крови.

Клинические характеристики

Показание

Касодекс 150 мг назначают как монотерапию, и как адъювантную терапию в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы в случае высокого риска прогресса заболевания(см. раздел "Фармакологические свойства").

Касодекс 150 мг также назначают для лечения пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Противопоказание

Касодекс 150 мг противопоказанный для применения женщинам и детям(див.роздил "Приложение в период беременности и кормления груддю").

Касодекс 150 мг противопоказано назначать больным, в которых отмечалась реакция гиперчувствительности к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременный прием Касодексу из терфенадином, астемизолом или цизапридом противопоказанный(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование іn vitro показали, что R- бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и обнаруживает меньший ингибиторний эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450(CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии из Касодексом, средняя концентрация мидазоламу(площадь под фармакокинетичной кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его приема в течение 28 дней из Касодексом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное приложение из терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным(см. раздел "Противопоказания"). Также Касодекс следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов.

Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его приложения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращение лечения Касодексом.

С осторожностью следует назначать Касодекс при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препаратов, таких как циметидин, кетоконазол. Теоретически это может привести к повышению концентрации Касодексу в плазме, которая может обусловить усиление побочных эффектов препарата.

Исследование іn vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому при назначении Касодексу 150 мг пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать Касодекс одновременно с лекарственными средствами, которые способны продлить интервал QT или повлечь развитие желудочковой тахикардии типа пируэт(torsade de pointes), такими как антиаритмичные препараты класса IA(хинидин, дизопирамид) или классу III(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и тому подобное. (см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Исследования взаимодействия проведены только при участии взрослых.

Особенности применения.

Лечение препаратом следует начинать под непосредственным надзором врача.

Бікалутамід активно метаболизуеться в печенке. Определенные данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки выведения препарата замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамиду. Поэтому Касодекс 150 мг следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печенки.

Через возможность изменения функции печенки следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцы применение Касодексу.

Редко при назначении Касодексу 150 мг наблюдают изменения в функции печенки тяжелой степени, были полученные сообщения о летальных случаях(см. раздел "Побочные реакции"). Если возникают изменения функции печенки тяжелой степени, лечения Касодексом 150 мг следует прекратить.

Для пациентов, которые имеют объективный прогресс заболевания вместе с повышенным уровнем ПАРСЕКА(простатоспецифичний антиген), следует рассмотреть возможность прекращения терапии Касодексом.

Показано, что бикалутамид подавляет активность Р450(CYP3A4), потому следует проявлять осторожность при одновременном его приложении с препаратами, какие метаболизуються преимущественно CYP3A4(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, которые принимали Касодекс 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого влияния чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приема Касодексу 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой та/або тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), врач должен к началу лечения Касодексом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт(torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамиду на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, которые получали Касодекс, не сообщали, пациентам та/або их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии препаратом Касодекс следует использовать эффективные методы контрацепции.

Применение в период беременности и кормления груддю

Беременность

Бікалутамід противопоказанный для применения женщинам, противопоказано принимать его в период беременности.

Кормление груддю

Бікалутамід противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность

Оборотное ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует допускать период субфертильности или бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Касодекс не влияет на способность руководить автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, который часто может возникать сонливость и головокружение(см. раздел "Побочные реакции"). Пациенты, которые принимают этот препарат, должны быть осторожными.

Способ применения и дозы

Дозирование

Взрослые мужчины, в том числе пожилого возраста: одна таблетка 150 мг внутренне 1 раз в сутки.

Касодекс 150 мг необходимо принимать длилось, по крайней мере до 2 лет или к появлению признаков прогресса заболевания.

Особенные группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не нужна.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы для больных с легкой печеночной недостаточности не нужна.

Повышенная кумуляция может наблюдаться у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Касодекс противопоказанный к применению детям(см. раздел "Противопоказания").

Передозировка

Даны о передозировке у людей отсутствуют. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку Касодекс в значительной степени связывается с белками и не оказывается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая пидтримуюча терапия, в том числе мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции

Побочные реакции отмечены за частотой таким образом: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 до ≤1/100), редко(от ≥1/10000 до ≤1/1000), очень редко(≤1/10 000), частота неизвестна(на основе имеющихся данных невозможно установить частоту возникновения).

Таблица 3

a Изменения со стороны печенки редко бывают тяжелыми и часто проходят или слабеют при продолжении лечения или после его прекращения.

b В большинстве пациентов, которые получают Касодекс 150 мг как монотерапия, сообщалось о гинекомастии та/або болючисть молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми в 5 % пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после прекращения терапии, слишком после длительного лечения.

с Через стандарты кодировки, которые используются в исследованиях EPC, нежелательные явления "сухой кожи" были закодированы как "сыпь", в соответствии с терминологией COSTART. Поэтому отдельное описание частоты не может быть определено для дозы Касодексу 150 мг, однако предусматривается та же частота, что и для дозы 50 мг.

d Включено к перечню побочных реакций на лекарственное средство по рассмотрении писляреестрацийних данных. Частота была определена за частотой сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у больных, которые получают лечение в открытых исследованиях (Early Prostate Cancer programme (EPC) в группах Касодекс 150 мг.

e Включено к перечню побочных реакций на лекарственное средство по рассмотрении писляреестрацийних данных. Частота была определена за частотой сообщений об интерстициальной пневмонии как побочном явлении у больных, которые получают лечение в открытых исследованиях EPC в группах Касодексу 150 мг.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Специалистам в отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АстраЗенека ЮКК Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Сілк Роад Бизнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Великая Британия.