Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФОРКСІГА

(FORXIGA®)

Состав

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 6,15 мг или 12,30 мг дапаглифлозину пропандиолу моногидрату в перечислении на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремнию диоксид, магнию стеарат, опадрай ІІ желтый.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием 5 на одной стороне и 1427 на другой стороне;

таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием 10 на одной стороне и 1428 на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются при сахарном диабете, ингибиторы натрийзалежного котранспортера глюкозы 2 типа(іНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дапагліфлозин - высокомощный(Kі: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзалежного котранспортера глюкозы 2 типа(іНЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно експресуеться в почках при отсутствии экспрессии в 70 других тканях, включая печенку, скелетные мышцы, жировую ткань, молочную железу, мочевой пузырь и мозг. НЗКТГ2 является основным переносчиком, который отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата назад в кровообращение. Невзирая на наличие гипергликемии при сахарном диабете 2 типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы длится. Дапагліфлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема еды в плазме крови с помощью уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы(глюкуретичний эффект) наблюдается после первой дозы препарата, длится в течение 24-часового интервала дозирования и хранится в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы у крови и показателя скорости клубочковой фильтрации(ШКФ). Дапагліфлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапагліфлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях лекарственного средства Форксіга наблюдалось улучшение функции бета-клеток(бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

Выведение глюкозы с мочой(глюкурез), индуктируемое дапаглифлозином, ассоциируют с потерей калорий и снижением массы тела. Притеснение общей транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрию с мочой.

Дапагліфлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, которые являются важными для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в > 1400 разы является более селективными относительно НЗКТГ2 сравнительно с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, который отвечает за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамічні эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы на сутки выводилось с мочой(что отвечает 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг на сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозину также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает приблизительно 375 мл на сутки. Увеличение объема мочи ассоциировало с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена(в течение 3-7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 недели уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от - 48,3 к - 18,3 мкмоль/л(от - 0,87 к - 0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Было проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований при участии 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Форксіга; 4737 пациенты в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения представлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях - от 24 до 80 недель(к общей длительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недели, а еще в одном исследовании длительность лечения равнялась 52 недели с долгосрочным продолжением длительностью 52 и 104 недели(общая длительность исследования - 208 недели). Средняя длительность заболевания участников на сахарный диабет представляла от 1,4 до 16,9 года. В 50 % наблюдалось легкое нарушение функции почек, а в 11 % - нарушение функции почек средней степени. 51 % участника представляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % - к монголоидной, 4 % - к негроидной и 4 % - к другим расовым группам. 81 % участника имели индекс массы тела(ІМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведены два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования при участии пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Глікемічний контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели(с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксіга у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозину 1 раз в сутки обусловил статистически значимое(p < 0,0001) снижение уровня HbA1c сравнительно с плацебо(таблица 1).

В периоде продолжения снижения уровня HbA1c хранилось до недели 102 включительно(среднее изменение от исходного уровня с поправкой - 0,61 % и - 0,17 % для дапаглифлозину 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели(ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозину как монотерапии

а ПВДОС - перенесение вперед данных последнего наблюдения(перед лечением пролеченных пациентов).

бы Все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в короткодлительном двойном слепом периоде исследования.

в Среднее за методом наименьших квадратов откорректировано на начальное значение.

* р-значення ˂ 0,0001 в сравнении из плацебо.

§ Не оценивалось относительно статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования из доведения не низшей эффективности исследуемого препарата(с периодами продолжения 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксіга оценивали при добавлении к метформину в сравнении с сульфонилсечевиной(глипизид) при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемичним контролем(HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 недели в сравнении из глипизидом, что продемонстрировало не низшую эффективность исследуемого препарата. Через 104 недели откорректировано среднее изменение HbA1c от исходного уровня складывала - 0,32 % для дапаглифлозину и - 0,14 % для глипизиду. Через 208 недели откорректировано среднее изменение HbA1c от исходного уровня складывала - 0,10 % для дапаглифлозину и 0,20 % для глипизиду. Через 52, 104 и 208 недели у значительно меньшей части пациентов в группе лечения дапаглифлозином(3,5 %, 4,3 % и 5,0 % соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии в сравнении с группой, которая получала глипизид(40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно). Часть пациентов, которые продолжали участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недели, складывала 56,2 % и 39,7 % для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 % и 34,6 % для группы лечения глипизидом.

Дапагліфлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилсечевини, ситаглиптину(из метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели в сравнении из плацебо(p < 0,0001).

Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24 недели, хранилось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии(глимепирид и инсулин) до 48 недель(глимепирид) и до 104 недель(инсулин). Через 48 недели при добавлении к ситаглиптину(из метформином или без) откорректировано среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо составляла - 0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформину уменьшения HbA1c хранилось через 102 недели(откорректированное среднее изменение от исходного уровня - 0,78 % и 0,02 % для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина(с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректировано среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c представляла - 0,71 % и - 0,06 % для дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной в сравнении с исходным уровнем у пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и представляла в среднем 76 МО/сутки. В группе плацебо среднее увеличение дозы представляло 10,5 МО/сутки и 18,3 МО/сутки от исходного уровня(средняя доза представляла 84 и 92 МО/сутки) через 48 и 104 недели соответственно. Часть пациентов, которые продолжали участие в исследовании через 104 недели, представляла 72,4 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8 % в группе плацебо.

Применение комбинации из метформином раньше нелеченым больным

В целом, 1 236 ранее нелеченых больных с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа(HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) участвовали в двух исследованиях с активным контролем, что длилось 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозину(5 мг или 10 мг) в комбинации из метформином для ранее нелеченых пациентов сравнительно с терапией монокомпонентными препаратами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации из метформином(до 2000 мг на сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc сравнительно с лечением отдельными монокомпонентными препаратами(Таблица 2) и повлекло большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак(ГПН) (в сравнении с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела(в сравнении из метформином).

Таблица 2: Результаты на неделе 24(ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином в ранее нелеченых пациентов

aПВДОС - перенесение вперед данных последнего наблюдения.

b Все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере одну дозу препарата двойного слепого исследования во время кратковременного двойного слепого периода.

c Среднее за методом наименьших квадратов откорректировано на начальное значение.

* p- значение < 0,0001.

Комбинированная терапия из ексенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозину и ексенатиду пролонгированного высвобождения(агонист рецептора ГПП- 1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и ексенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином(HbAlc ≥ 8 % и ≤12%). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc сравнительно с начальным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и ексенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbAlc сравнительно с начальным показателем в сравнении с лечением дапаглифлозином и ексенатидом пролонгированного высвобождения отдельно(таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозину и ексенатиду пролонгированного высвобождения в сравнении с лечением дапаглифлозином отдельно и ексенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации из метформином(совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

1 р/д =3D один раз на сутки. 1 р/т =3D один раз на неделю. N =3D количество пациентов. ДI =3D доверительный интервал

aСереднє за методом наименьших квадратов откорректировано на начальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на неделе 28 моделируются с помощью смешанной модели с повторяемыми измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc(< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение как ковариату.

* p < 0,001.

** p < 0,01.

р-значення - все откорректированные р-значення для множественности.

Анализы исключают измерение после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозину в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилсечевини, ситаглиптину(из метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак(от - 1,90 к - 1,20 ммоль/л [от - 34,2 к - 21,7 мг/дл]) сравнительно с плацебо(от - 0,33 до 0,21 ммоль/л [от - 6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечение и хранился в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и ексенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28 неделе: - 3,66 ммоль/л(- 65,8 мг/дл), в сравнении - 2,73 ммоль/л(- 49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозину отдельно(р < 0,001) и - 2,54 ммоль/л(- 45,8 мг/дл) в случае применения ексенатиду отдельно(р < 0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема еды

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом повлекло статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 часы после приема еды через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину(из метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 часы после приема еды на 24-й неделе, что хранилось до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и екcенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальному тесте на 28 неделе сравнительно с отдельными препаратами.

Масса тела

Дапагліфлозин в дозе 10 мг как дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилсечевини, ситаглиптину(из метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели(p < 0,0001). Эти эффекты хранились в долгосрочных исследованиях. Через 48 недели отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозину как дополнение к ситаглиптину(из метформином или без) представляла - 2,22 кг. Через 102 недели отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозину как дополнения к метформину или инсулину представляла - 2,14 и - 2,88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании из доведения не низшей эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела сравнительно с глипизидом: - 4,65 кг через 52 недели(p < 0,0001), что хранилось через 104 и 208 недели(- 5,06 кг и - 4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозину 10 мг и ексенатиду пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела в сравнении с терапией каждым из препаратов отдельно(таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования при участии 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двоенергийну рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином сравнительно с группой плацебо и метформину. Лечение препаратом Форксіга и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани сравнительно с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемые исследования, лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение систолического артериального давления от исходного уровня - 3,7 мм рт. ст. и диастоличного артериального давления - 1,8 мм рт. ст. сравнительно с - 0,5 мм рт. ст. для систолического и - 0,5 мм рт. ст. для диастоличного артериального давления в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода длительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и ексенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе(- 4,3 мм рт. ст.) в сравнении с применением дапаглифлозину отдельно(- 1,8 мм рт. ст., р < 0,05) и применением ексенатиду пролонгированного высвобождения отдельно(- 1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациенты с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией(невзирая на постоянное лечение ингибитором ангиотензинперетворюючего фермента(иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина ІІ первого типа(БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. До недели 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение(с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

Безопасность применения лекарственного средства для сердечно-сосудистой системы

В рамках клинической программы был проведенный метаанализ сердечно-сосудистых явлений. В ходе клинической программы 34,4 % пациентов на выходном уровни имели в анамнезе сердечно-сосудистое заболевание(кроме артериальной гипертензии) и 67,9 % имели артериальную гипертензию. Независимый экспертный комитет рассмотрел случаи явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичной конечной точкой было время до первого возникновения одного из таких последствий: смерть в результате сердечно-сосудистых причин, инсульт, инфаркт миокарда(ІМ) или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Первичные эпизоды возникали с частотой 1,62 % на пацієнто-рік у пациентов, которые получали лечение дапаглифлозином, и 2,06 % на пацієнто-рік у пациентов, которые получали терапию сравнения. Отношение рисков на дапаглифлозини в сравнении с терапией сравнения представляло 0,79(95 % доверительный интервал [ДІ]: 0,58; 1,07), что в этом анализе свидетельствовало о том, что применение лекарственного средства Форксіга не связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Серцево-судина смерть, ІМ и инсульт наблюдались с отношением рисков 0,77(95 % ДІ: 0,54; 1,10).

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек средней степени(рассчитанная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) от ≥ 30 к < 60 мл/хв/1,73м2)

Эффективность дапаглифлозину оценивали также отдельно в ходе специального исследования при участии пациентов с сахарным диабетом с нарушением функции почек средней степени(252 пациента со средней рШКФ 45 мл/хв/1,73м2). Средние показатели изменения уровней HbA1с от исходного уровня через 24 недели представляли - 0,44 % и - 0,33 % в группе дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно.

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9 %

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0 % монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг(откорректированное среднее изменение от исходного уровня: - 2,04 % и 0,19 % при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применения дапаглифлозину дополнительно к лечению метформином(откорректированное среднее изменение от исходного уровня: - 1,32 % и - 0,53 % при применении дапаглифлозину и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на неделе 24.

Деть

Европейское агентство из лекарственных средств отсрочило обязательство относительно предоставления результатов исследований дапаглифлозину в одной или нескольких подгруппах детей при лечении диабета 2 типа(о применении детям см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание

Дапагліфлозин быстро и хорошо всасывался после перорального приложения. Максимальные концентрации дапаглифлозину в плазме крови(Cmax) обычно достигались в течение 2 часов после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозину в дозах 10 мг один раз на сутки представляли 158 нг/мл и 628 нг год/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг представляет 78 %. Применение препарата с едой с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозину на 50 % и продлевало показатель Tmax приблизительно на 1 час, но не изменяло показатель AUC сравнительно с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксіга можно применять независимо от приема еды.

Распределение

Дапагліфлозин связывается с белками приблизительно на 91 %. При разных заболеваниях связывания препарата с белками не изменялось(например при нарушении функции почек или печенки). Средний объем распределения дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации представлял 118 л.

Биотрансформация

Дапагліфлозин широко метаболизуеться, в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3 - O- глюкурониду, что есть неактивным метаболитом. Дапагліфлозин 3‑O- глюкуронид или другие метаболити не обеспечивают глюкозознижувальну действую. Образование дапаглифлозину 3 - O- глюкурониду опосредствовано UGT1A9, ферментом в печенке и почках, а метаболизм, опосредствованный CYP, у людей не играл значительную роль в клиренсе.

Выведение

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови(t1/2) дапаглифлозину у здоровых участников исследования представлял 12,9 часы после одноразового перорального приема дапаглифлозину в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозину, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапагліфлозин и связаны с ним метаболити в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2 % дапаглифлозину выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [14С]-дапаглифлозину выводилось 96 % дозы: 75 % - с мочой и 21 % - с калом. Приблизительно 15 % дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Влияние дапаглифлозину увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозину в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном дозировании в течение до 24 недель.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозину в равновесном состоянии(20 мг дапаглифлозину один раз на сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней(что определяется за плазменным клиренсом йогексолу) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше такой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и представляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы на сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестно.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки легкой или средней степени(класс Но и класс В за классификацией Чайлда-П'ю) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозину были выше на 12 % и 36 % соответственно в сравнении с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были на 40 % и 67 % соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов возрастом ˃ 70 годы.

Деть

Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол

Средний показатель AUCss дапаглифлозину у женщин, по оценкам, был приблизительно на 22 % выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозину снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь кое-что повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела - кое-что сниженную экспозицию препарата. Однако отличия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Форксіга показан взрослым пациентам в возрасте от 18 лет с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемичного контроля как:

Монотерапия

Когда диета и физические упражнения не обеспечивают достаточный гликемичний контроль у пациентов, для которых применение метформину считается невозможным через непереносимость препарата.

Дополнительная комбинированная терапия

В сочетании с другими сахароснижающими лекарственными средствами, включая инсулин, когда эти препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный гликемичний контроль(имеются даны относительно разных комбинаций - см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозину может увеличить диуретический эффект тиазидних и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

Инсулин и средства, которые усиливают секрецию инсулина

Инсулин и средства, которые усиливают секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилсечевини, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации из дапаглифлозином может быть целесообразным применение низших доз инсулина или средств, которые усиливают секрецию инсулина(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Фармакокінетичні взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозину проходит в основном путем конъюгации из глюкуронидом, опосредствованной УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9(UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома P450(CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуктировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, что метаболизуються этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования из изучения взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозину не изменяется под действием метформину, пиоглитазону, ситаглиптину, глимепириду, воглибозу, гидрохлоротиазиду, буметаниду, валсартану или симвастатину.

После одновременного применения дапаглифлозину из рифампицином(индуктором разных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизують лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции(АUC) дапаглифлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами(например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозину с мефенамовой кислотой(ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозину на 55 %, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозину на другие лекарственные средства

В исследованиях из изучения взаимодействия, проведенных при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформину, пиоглитазону, ситаглиптину, глимепириду, гидрохлоротиазиду, буметаниду, валсартану, дигоксину(субстрату P - gp) и варфарину(S‑варфарину, субстрату CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарину, что оценивались за международным нормализованным отношением(МНВ). Сочетание разовой дозы дапаглифлозину 20 мг и симвастатину(субстрату CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатину на 19 % и увеличение AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатину и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол(1,5 - AG)

Мониторинг гликемичного контроля за помощью анализа на 1,5 - AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5 - AG является недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, которые принимают ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемичного контроля рекомендуется воспользоваться альтернативными методами.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь при участии взрослых пациентов.

Особенности применения.

Применение пациентам с нарушением функции почек

Эффективность применения дапаглифлозину зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствующая у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени(пациентов с клиренсом креатинина(КК) < 60 мл/хв или рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона(ПТГ) и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, которые получали дапаглифлозин, чем в тех, которые получали плацебо. Лекарственное средство Форксіга не рекомендуется для применения пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степеней(пациентам из КК < 60 мл/хв или рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2). Применение препарата Форксіга не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(КК < 30 мл/хв или рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) или терминальной стадией почечной болезни.

Мониторинг почечной функции рекомендуется в таких случаях:

- перед началом лечения дапаглифлозином и по крайней мере один раз на год после начала лечения(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика");

- перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить почечную функцию, а также периодически после начала применения препаратов;

- при показателях почечной функции, которые приближаются к нарушению почечной функции средней степени, по крайней мере от 2 до 4 раз на год. В случае, если показатели почечной функции снижаются ниже уровней КК < 60 мл/хв или рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2, применение дапаглифлозину следует прекратить.

Применение пациентам с нарушением функции печенки

Опыт применения препарата в клинических исследованиях при участии пациентов с нарушением функции печенки ограничен. Экспозиция дапаглифлозину увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Применение пациентам с риском развития уменьшения объему межклеточной жидкости, артериальной гипотензии та/або электролитного дисбаланса

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, который сопровождается умеренным снижением артериального давления(см. раздел "Фармакодинамика"), которое может быть более выраженно у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Дапагліфлозин не рекомендуется применять пациентам, которые получают петлевые диуретики(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), или пациентам с уменьшением объему межклеточной жидкости, например в связи с острыми заболеваниями(такими как заболевание желудочно-кишечного тракта).

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозину, может представлять опасность, например пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, которые принимают антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

У пациентов, которые получают дапаглифлозин и имеют сопутствующие заболевания, которые могут привести к развитию уменьшения объему межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объему межклеточной жидкости(например, физикальне обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, в которых возникает уменьшение объему межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до той поры, пока уменьшение объему межклеточной жидкости не будет устранено(см. раздел "Побочные реакции").

Диабетический кетоацидоз

В ходе клинических исследований и в писляреестрацийний период были полученные сообщения о жидких случаях диабетического кетоацидоза(ДКА), в том числе угрожающего для жизни, у пациентов, которые получали ингибиторы натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(іНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипичный, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л(250 мг/дл). Неизвестно, или возникает ДКА чаще при применении высших доз дапаглифлозину.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, блюет, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутывание сознания, повышенная утомляемость или сонливость, cлід учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы крови, необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При наличии подозрения на ДКА или при его диагностировании лечения дапаглифлозином следует немедленно временно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечения следует приостановить. В обоих случаях лечения дапаглифлозином можно возобновить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут содействовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, принадлежат пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток(например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептиду или с латентным аутоимунним диабетом взрослых(LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному употреблению еды или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине в результате острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(іНЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение ингибиторами натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(іНЗКТГ2) пациентам из предварительно перенесенным ДКА, что возник во время лечения ингибиторами натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(іНЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлен и устранен другой фактор развития ДКА.

Сахарный диабет 1 типа

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозину пациентам с сахарным диабетом 1 типа установлены не были, а потому не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, которые получают ингибиторы натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа(іНЗКТГ2).

Инфекции мочевыводящих путей

Развитие инфекций мочевыводящих путей чаще наблюдалось в случае применения дапаглифлозину в дозе 10 мг в сравнении из плацебо в объединенном анализе длительностью до 24 недель(см. раздел "Побочные реакции"). Пиелонефрит был нечастым явлением и наблюдался с такой же частотой, как и в контрольной группе пациентов. Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозину.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушение почечной функции та/або получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения почечной функции, такими как ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента(иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ первого типа(БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно почечной функции, как и для всех пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Среди пациентов возрастом ≥ 65 годы, которые получали лечение дапаглифлозином, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались побочные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью. Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с почечной функцией, было повышение уровня креатинина в сыворотке крови; большинство из этих реакций были транзиторными и оборотными(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объему межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками. У пациентов возрастом ≥ 65 годы, которые получали лечение дапаглифлозином, чаще наблюдались побочные реакции, связанные с развитием уменьшения объему межклеточной жидкости(см. раздел "Побочные реакции").

Терапевтический опыт применения препарата пациентами возрастом свыше 75 лет ограничен. Начинать лечение дапаглифлозином в этой популяции не рекомендуется(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата пациентам из I - II классом сердечной недостаточности за классификацией NYHA(Нью-йоркской Ассоциации кардиологов) ограничен, а опыт применения дапаглифлозину в рамках клинических исследований пациентам из III - IV классом сердечной недостаточности за классификацией NYHA отсутствует.

Применение пациентам, которые получали лечение пиоглитазоном

Хотя причинно-следственная связь между применением дапаглифлозину и развитием рака мочевого пузыря является маловероятной(см. раздел "Побочные реакции"), в порядке меры пресечения, дапаглифлозин не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают пиоглитазон. Имеются данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риске развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, которые получали лечение пиоглитазоном.

Повышенный уровень гематокрита

При лечении дапаглифлозином наблюдались случаи повышенного уровня гематокрита(см. раздел "Побочные реакции"); поэтому необходимое соблюдение осторожности при применении препарата пациентам с уже повышенным уровнем гематокрита.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими іНЗКТГ2 наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей(главным образом, пальца стопы). Неизвестно, или это эффект класса препаратов. Важно советовать пациентам стандартный профилактический присмотр за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, которые получают лекарственное средство Форксіга, будут иметь позитивные результаты анализа на глюкозу в моче, учитывая механизм действия препарата.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу безводную. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Данных относительно применения дапаглифлозину беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсичное влияние препарата на почки в ходе их развития в период времени, которое отвечает второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозину не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.

При установлении факта беременности лечения дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется дапаглифлозин та/або его метаболити в грудное молоко человека. Имеются даны, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозину/метаболитив в молоко, а также фармакологически-опосредствованные эффекты в потомства во время грудного выкармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапагліфлозин не следует применять во время кормления груддю.

Репродуктивная функция

Влияние дапаглифлозину на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применения дапаглифлозину не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Форксіга не влияет или незначительно влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии во время применения дапаглифлозину в сочетании из сульфонилсечевиной или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия

Рекомендованная доза дапаглифлозину представляет 10 мг один раз на сутки для монотерапии и дополнительной комбинированной терапии в сочетании с другими сахароснижающими лекарственными средствами, включая инсулин. При применении дапаглифлозину в комбинации с инсулином или средствами, которые усиливают секрецию инсулина, такими как сульфонилсечевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, которые усиливают секрецию инсулина(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

Эффективность применения дапаглифлозину зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушениями функции почек средней степени и, вероятно, отсутствующая у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Препарат Форксіга не рекомендуется для применения пациентам с нарушениями почечной функции средней и тяжелой степеней(пациентам с клиренсом креатинина [КК] < 60 мл/хв или рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации [рШКФ] < 60 мл/хв/1,73 м2; см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции печенки

Пациентам с нарушением функции печенки легкой или средней степени коррекция дозы не нужна. Пациентам с тяжелым нарушением функции печенки препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

В целом, коррекция дозы препарата в связи с возрастом пациента не нужна. Следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объему межклеточной жидкости(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Через ограниченный терапевтический опыт применения препарата пациентам возрастом свыше 75 лет начинать лечение дапаглифлозином таких пациентов не рекомендуется.

Деть

Безопасность и эффективность дапаглифлозину для детей в возрасте от 0 до ˂ 18 лет) на это время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Форксіга нужно принимать внутренне один раз на сутки в любое время суток, независимо от приема еды. Таблетки следует глотать целыми.

Передозировка

Дапагліфлозин не продемонстрировал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг(в 50 разы выше максимальной рекомендованной дозы для человека). У этих участников исследования можно было выявить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени(не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была подобной частоте в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз на сутки(в 10 разы выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была немного выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобной частоте в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозину с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

В предварительно запланированном объединенном анализе 13 плацебо-контролируемые исследования рассматривались данные относительно 2360 пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, которые получали плацебо.

Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия, которая зависела от типа базовой терапии, которую применяли в каждом из исследований. Частота незначительных эпизодов гипогликемии была подобной в разных группах лечения, включая плацебо, за исключением исследований с применением дополнительного лечения сульфонилсечевиной(СС) и инсулином. Комбинированное лечение из сульфонилсечевиной и добавлением инсулину предопределяло высшую частоту гипогликемии(см. "Гипогликемия" ниже).

Нижеприведены побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Побочные реакции классифицируются за частотой и системами органов. Категории частоты определялись согласно таким критериям: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 4. Побочные реакции в плацебо-контролируемых дослидженняха

аУ таблицы представлены данные за период длительностью до 24 недель(краткосрочные данные), независимо от предоставления неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы крови.

бДодаткову информацию можно найти в соответствующих подразделениях ниже.

вДо вульвовагинита, баланита и сопутствующих инфекций половых органов принадлежат, например, такие предварительно определенные сроки подавляющего использования : вульвовагинальна грибковая инфекция, влагалищная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальний кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульви.

гДо инфекций мочевыводящих путей принадлежат такие сроки подавляющего использования, приведенные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, ешерихиозна инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

гДо уменьшения объему внеклеточной жидкости принадлежат, например, такие предварительно определенные сроки подавляющего использования : дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

дДо полиурии принадлежат такие сроки подавляющего использования : полакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

еСередня изменение от исходного уровня гематокрита представляло 2,30 % в случае применения дапаглифлозину в дозе 10 мг сравнительно с - 0,33 % в случае применения плацебо. Показатели гематокрита > 55 % наблюдались в 1,3 % пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг сравнительно с 0,4 % пациенты, которые получали плацебо.

еСередня изменение в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозину в дозе 10 мг сравнительно с плацебо представляла соответственно: общий холестерин 2,5 % против 0,0 %; холестерин липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ) 6,0 % против 2,7 %; холестерин липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) 2,9 % против - 1,0 %; триглицериды - 2,7 % против - 0,7 %.

жДив. раздел "Особенности применения".

зПобична реакция была установлена в ходе писляреестрацийного наблюдения. Нижеприведены сроки подавляющего приложения, которые касаются сыпи, перечисленные в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализуемая сыпь, сыпь с зудом, макулезний сыпь, макуло-папульозний сыпь, пустулезная сыпь, везикулезний сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях(дапаглифлозин, N =3D 5936; все контроли, N =3D 3403) частота сыпи была подобной в случае применения дапаглифлозину(1,4 %) и всех контрольных препаратов(1,4 %).

* Наблюдались у ≥ 2 % пациентов и на ≥ 1 % и по крайней мере на 3 случаи чаще у пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, сравнительно с плацебо.

** Оценены исследователем как возможно связаны или связаны с исследуемым лечением и наблюдались в ≥ 0,2 % пациентов и на ≥ 0,1 % и по крайней мере на 3 случаи чаще у пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, сравнительно с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, которая применялась в каждом из исследований.

В исследованиях применения дапаглифлозину как монотерапии, как дополнение к метформину или дополнение к ситаглиптину(из метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была подобной(< 5 %) в разных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения длительностью до 102 недель. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии случались нечасто и со сравнимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций из сульфонилсечевиной и инсулином частота гипогликемии была более высокой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В исследовании комбинации из глимепиридом в неделе 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом(6,0 % и 7,9 % соответственно), чем в группе плацебо и глимепириду(2,1 % и 2,1 % соответственно).

В исследовании комбинации из инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии в 0,5 % и 1,0 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин в неделе 24 и 104 соответственно, и в 0,5 % пациентов, которые получали плацебо и инсулин, в неделе 24 и 104. В неделе 24 и 104 незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно в 40,3 % и 53,1 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и в 34,0 % и 41,6 % пациенты, которые получали плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации из метформином и сульфонилсечевиной длительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались в 12,8 % пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилсечевину, и в 3,7 % пациентов, которые получали плацебо и метформин и сульфонилсечевину.

Уменьшение объему внеклеточной жидкости

Реакции, связанные с уменьшением объему внеклеточной жидкости(учитывая сообщение о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались в 1,1 % и 0,7 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции возникали в < 0,2 % пациенты и распределились за частотой поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо(см. раздел "Особенности применения").

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов наблюдались в 5,5 % и 0,6 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин(8,4 % и 1,2 % в случае применения дапаглифлозину и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, сравнительно с теми, кто получал плацебо(4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел "Особенности применения"). В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

Повышение уровня креатинина

Побочные реакции на препарат, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы(например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушения функции почек, повышения уровня креатинина крови и снижения скорости клубочковой фильтрации). Реакции этой группы наблюдались в 3,2 % и 1,8 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени(исходная рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73м2) реакции этой группы наблюдались в 1,3 % и 0,8 % пациенты, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рШКФ ≥ 30 и < 60 мл/хв/1,73м2(18,5 % в случае применения дапаглифлозину в дозе 10 мг и 9,3 % в случае применения плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с побочными явлениями со стороны почек показало, что в большинстве из них изменение уровня креатинина сыворотки крови сравнительно с начальным значением представляло ≤ 0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения препаратом или проходило после его отмены.

Гормон паращитоподибной железы(паратгормон)

Наблюдалось незначительное повышение уровня паратгормону в сыворотке, что было выраженнее у пациентов с высшими исходными концентрациями паратгормону. Исследование минеральной плотности костной ткани у пациентов с нормальной функцией почек или незначительным ее нарушением показало отсутствие потери костной ткани в течение двухгодичного периода лечения.

Злокачественные опухоли

Во время клинических исследований общая доля пациентов с злокачественными опухолями или опухолями неуточненного характера была подобной среди тех, кто получал дапаглифлозин(1,50 %), и тех, кто получал плацебо/ препарат сравнения(1,50 %); признаков канцерогенности или мутагенности в исследованиях на животных выявлено не было. По результатам рассмотрения случаев опухолей, которые наблюдались в разных системах органов, относительный риск, ассоциируемый из дапаглифлозином, в некоторых случаях был выше от 1(опухоли мочевого пузыря, предстательной железы и молочной железы), а в иных случаях более низким от 1(например, опухоли системы крови и лимфатической системы, яичников и мочевыводящих путей), не предопределяя общего роста риска опухолей, ассоциируемого из дапаглифлозином. Повышенный/сниженный риск не был статистически значимым для ни одной из систем органов. Учитывая отсутствие выявления опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий латентный период от первого применения исследуемого препарата к установлению диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятным. Численное преимущество в частоте возникновения опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью, проблема дополнительно будет изучаться в писляреестрацийних исследованиях.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Среди пациентов возрастом ≥ 65 годы побочные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, наблюдались в 7,7 % пациентов, которые получали дапаглифлозин, и в 3,8 % пациентов, которые получали плацебо(см. раздел "Особенности применения"). Наиболее частой побочной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение уровня креатинина сыворотки крови. Большинство из этих реакций были транзиторными и оборотными. Побочные реакции уменьшения объему внеклеточной жидкости(чаще всего зарегистрированы как артериальная гипотензия) наблюдались в 1,7 % и 0,8 % пациенты возрастом ≥ 65 годы, которые получали дапаглифлозин или плацебо соответственно(см. раздел "Особенности применения").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношением пользу/риск применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АстраЗенека ЮКК Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Сілк Роад Бизнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Великая Британия.