Онглиза

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОНГЛІЗА

( ONGLYZAтм)

Состав

действующее вещество: саксаглиптин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг или 5 мг саксаглиптину гидрохлорида в перечислении на саксаглиптин;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат и красители для 2,5 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ желтый, Опакод синей;

красители для 5 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ розовый, Опакод синей.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого к свитло-жовтого цвету, с надписью 2.5 с одной стороны и надписью 4214 из другого, сделанные синими чернилами;

таблетки по 5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с надписью 5 с одной стороны и надписью 4215 из другого, сделанные синими чернилами.

Фармакотерапевтична группа. Пероральные гипогликемизуючи препараты. Ингибитор дипептидилпептидази(ингибитор ДПП- 4). Саксагліптин. Код АТХ A10B H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты.

Саксагліптин - высокомощный(Кі: 1,3 нМ) селективный оборотный конкурентный ингибитор ДПП- 4. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа применение саксаглиптину приводит к ингибування ферментной активности ДПП- 4 в течение 24-часового периода. После пероральной нагрузки глюкозой такое ингибування ДПП- 4 приводило к росту в 2-3 разы уровней циркулирующих активных гормонив-инкретинив, в том числе глюкагоноподибного пептиду- 1(ГПП- 1) и глюкозозалежного инсулинотропного полипептида(ГІП), снижение концентраций глюкагону и рост глюкозозалежной реактивности бета-клеток, что вызывало повышение концентраций инсулина и С-пептиду. Усиленные выбросы инсулина бета-клетками и снижение синтеза глюкагону альфа-клитинами поджелудочной железы ассоциировалось с низшими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или принятие еды. Саксагліптин улучшает контроль гликемии за счет снижения концентраций глюкозы натощак и после употребления еды у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.

Клиническая эффективность и безопасность.

Всего в 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, что проводились с целью оценивания влияния саксаглиптину на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациенты с сахарным диабетом ІІ типа, в том числе 3021 пациент, которые получали лечение саксаглиптином. В этих исследованиях 634 пациенты имели возраст от 65 лет, а 59 пациенты - от 75 лет. Лечение саксаглиптином 5 мг 1 раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гемоглобина А1с(HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после употребления еды сравнительно с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации из метформином(начальная или дополнительная терапия), в комбинации из сульфонилсечевиной и в комбинации из тиазолидиндионом(см. Таблицу 3). Очевидных изменений массы тела, ассоциируемой из саксаглиптином, также не наблюдалось. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы за статью, возрастом, расовой принадлежностью и индексом массы тела(ІМТ) на начальном уровне; высший уровень HbA1c ассоциировался с большим откорректированным средним изменением сравнительно с начальным уровнем при применении саксаглиптину.

Саксагліптин в виде монотерапии.

Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования длительностью 24 недели были проведены с целью оценивания эффективности и безопасности саксаглиптину в виде монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптину 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c(див.Таблицю 3). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух следующих 24-недельных региональных(Азия) исследований монотерапии, в каких саксаглиптин 5 мг сравнивали из плацебо.

Саксагліптин в качестве дополнения к терапии метформином.

Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптину в качестве дополнения к метформину длительностью 24 недели проводили с целью оценивание эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации из метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии(HbA1c 7-10 %) на фоне лечения только метформином. Саксагліптин(n=3D186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после употребления еды сравнительно с плацебо(n=3D175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после употребления еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином хранилось в течение 102 недель исследования. Изменение HbA1c у пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг в комбинации из метформином(n=3D31), сравнительно с теми, кто получал плацебо и метформин(n=3D15), представляло - 0,8 % в Неделю 102.

Саксагліптин в качестве дополнения к метформину сравнительно с сульфонилсечевиной в качестве дополнения к метформину.

52-недельное исследование проводили с целью оценивания эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации из метформином(428 пациенты) сравнительно с сульфонилсечевиной(глипизид, 5 мг с постепенным увеличением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза представляла 15 мг) в комбинации из метформином(430 пациенты) с участием 858 пациенты с недостаточным контролем гликемии(HbA1c 6,5 %-10 %) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформину в каждой из групп лечения представляла приблизительно 1900 мг. Через 52 недели в группах саксаглиптину и глипизиду наблюдалось близкое по значению снижение сравнительно с начальным значением показателя HbA1c по результатам проведенного согласно протоколу анализа(- 0,7 % против - 0,8 % соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5 % в обеих группах). Анализ в популяции пациентов, которым назначалось исследуемое лечение, дал такие же результаты. Саксагліптин обеспечивал статистически значимую меньшую часть пациентов с гипогликемией, а именно - 3 % (19 явления в 13 пациентов) против 36,3 % (750 явления в 156 пациентов) в группе глипизиду.

У пациентов, которые получали лечение саксаглиптином, отмечалось значительное снижение от начального уровня массы тела сравнительно с увеличением массы тела у пациентов, которые принимали глипизид(- 1,1 кг против +1,1 кг).

Саксагліптин в качестве дополнения к метформину сравнительно с ситаглиптином в качестве дополнения к метформину.

18-недельное исследование проводили с целью оценивания эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации из метформином(403 пациенты) сравнительно с ситаглиптином 100 мг в комбинации из метформином(398 пациенты) с участием 801 пациента с недостаточным контролем гликемии на фоне лечения только метформином. После 18 недель исследуемого лечения саксаглиптин не уступал за эффективностью ситаглиптину относительно среднего снижения от начального уровня HbA1c как для популяции согласно протоколу, так и для полной популяции анализа. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптину и ситаглиптину по результатам первичного анализа согласно протоколу представляло - 0,5 % (среднее и медианное значение) и - 0,6 % (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки пидтверджувального анализа среднее снижение показателя представляло - 0,4 % и - 0,6 % соответственно для саксаглиптину и ситаглиптину с медианным снижением - 0,5 % для обеих групп.

Саксагліптин в комбинации из метформином в качестве начальной терапии.

24-недельное исследование проводили с целью оценивания эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации из метформином в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии(HbA1c 8-12 %), которые раньше не получали никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптину 5 мг и метформину(n=3D306) обеспечила значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после употребления еды в сравнении с применением монотерапии саксаглиптином(n=3D317) или метформином(n=3D313) в качестве начальной терапии. Уменьшение показателя HbA1від начального уровня до Недели 24 наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное снижение отмечалось у пациентов, которые на начальном уровне имели показатель HbA1c ≥10 % (см. Таблицу 3). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после употребления еды и натощак после начального лечения саксаглиптином 5 мг и метформином хранилось до Недели 76. Изменение HbA1c у пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг в комбинации из метформином(n=3D177) сравнительно с теми, кто получал метформин и плацебо(n=3D147), представляло - 0,5 % в Неделю 76.

Саксагліптин в качестве дополнения к терапии глибенкламидом.

Плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели проводили с целью оценивание эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации из глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии(HbA1c 7,5-10 %) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальных дозах. Саксагліптин в комбинации из сульфонилсечевиной в фиксированной промежуточной дозе(глибенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием к высшей дозе глибенкламиду(приблизительно у 92 % пациентов в группе плацебо и глибенкламиду осуществляли титрование к окончательной общей суточной дозе 15 мг). Саксагліптин(n=3D250) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после употребления еды сравнительно с титрованием глибенкламиду к высшей дозе(n=3D264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после употребления еды после лечения саксаглиптином 5 мг хранилось до Недели 76. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг(n=3D56), сравнительно с теми, кто получал растущие к высшей дозе глибенкламиду и плацебо(n=3D27), представляло - 0,7 % в Неделю 76.

Саксагліптин в качестве дополнения к комбинированной инсулинотерапии(из метформином или без).

Всего 455 пациенты с сахарным диабетом ІІ типа участвовали в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценивания эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации со стабильной дозой инсулина(в среднем на начальном уровне: 54,2 единицы) у пациентов с недостаточным контролем гликемии(HbA1c ≥7,5 % и ≤ 11%) на фоне только инсулину(n=3D141) или инсулину в комбинации со стабильной дозой метформину(n=3D314). Саксагліптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину из метформином(или без) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после употребления еды после 24 недель применения сравнительно с добавлением плацебо к инсулину из метформином или без. Близкое по значению уменьшение показателя HbA1c сравнительно с плацебо было достигнуто у пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от применения метформину(- 0,4 % для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня показателя HbA1c хранилось в группе добавления саксаглиптину к инсулину сравнительно с группой добавления плацебо к инсулину из метформином или без до Недели 52. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптину(n=3D244) сравнительно с плацебо(n=3D124) представляло - 0,4 % в Неделю 52.

Саксагліптин в качестве дополнения к терапии тиазолидиндионом.

Плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели проводили с целью оценивание эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации из тиазолидиндионом(ТЗД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии(HbA1c 7-10,5 %) на фоне лечения только ТЗД. Саксагліптин(n=3D183) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после употребления еды сравнительно с плацебо(n=3D180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после употребления еды после лечения саксаглиптином 5 мг хранилось до Недели 76. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, которые принимали саксаглиптин 5 мг(n=3D82), сравнительно с теми, кто получал ТЗД и плацебо(n=3D53), представляло - 0,9 % в Неделю 76.

Саксагліптин в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилсечевиной.

Всего 257 пациенты с сахарным диабетом ІІ типа участвовали в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценивания эффективности и безопасности саксаглиптину(5 мг 1 раз в сутки) в комбинации из метформином и сульфонилсечевиной(СС) у пациентов с недостаточным контролем гликемии(HbA1c ≥7 % и ≤10 %). Саксагліптин(n=3D127) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac и глюкозы после употребления еды сравнительно с плацебо(n=3D128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптину сравнительно с плацебо представляло - 0,7 % в Неделю 24.

Пациенты с нарушением функции почек.

12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводили с целью оценивания эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг 1 раз в сутки сравнительно с плацебо в 170 пациентов(85 пациенты в группе лечения саксаглиптином и 85 пациенты в группе плацебо) с сахарным диабетом ІІ типа(HbA1c 7,0-11 %) и нарушением функции почек(умеренным [n=3D90], тяжелым [n=3D41] или ТСНН(терминальная стадия почечной недостаточности) [n=3D39]). В этом исследовании 98,2 % пациенты получали другое антигипергликемичне лечение(75,3 % - инсулин и 31,2 % - пероральные антигипергликемични средства; некоторые пациенты получали и то, и другое). Саксагліптин обеспечивал значимое снижение уровня HbA1c сравнительно с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптину представляло - 0,9 % в Неделю 12(изменение HbA1c - 0,4 % для плацебо). Частота подтвержденных явлений гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптину(9,4 %) сравнительно с группой плацебо(4,7 %), хотя количество пациентов с любыми гипогликемическими явлениями не отличались для двух групп лечения. Нежелательного влияния на функцию нырок, который определялся за рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации или CrCL в Неделю 12 и Неделя 52, не наблюдалось.

Таблица 3. Ключевые результаты лечения препаратом Онгліза 5 мг на сутки в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии

n=3Dкількість рандомизированные пациенты(первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), для которых имеются даны.

1У группе плацебо происходило титрование глибенкламиду от общей суточной дозы 7,5 мг до 15 мг.

2 Среднее изменение от начального уровня с поправкой на значение на начальном уровне(ANCOVA).

3 p<0,0001 сравнительно с плацебо.

4 p=3D0,0059 сравнительно с плацебо.

5 p=3D0,0157 сравнительно с плацебо.

6 Титрование метформину от 500 до 2000 мг на сутки при условии переносимости.

7 Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин+метформин и только метформин(p<0,0001).

8 Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин+метформин и только метформин.

Деть.

Европейское агентство лекарственных средств сняло обязательство относительно предоставления результатов исследований препарата Онгліза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета ІІ типа(см. раздел "Особенности применения", где приведенная информация о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика саксаглиптину и его основного метаболиту была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.

Всасывание.

Саксагліптин быстро всасывался после перорального приема в состоянии натощак с максимальными плазменными концентрациями(Cmax) саксаглиптину и его основного метаболиту, что достигались в течение 2 и 4 часов(Tmax) соответственно. Значение Cmax и AUC саксаглиптину и его основных метаболиту росли пропорционально к величине увеличения дозы саксаглиптину; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После одноразового перорального приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптину и его основных метаболиту представляли 78 нг·год/мл и 214 нг·год/мл соответственно. Соответствующие значения плазменной Cmax равнялись 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты вариации для Cmax и AUC саксаглиптину у одного пациента были ниже от 12 %.

Інгібування активности ДПП- 4 плазмы крови под воздействием саксаглиптину в течение по меньшей мере 24 часов после перорального приема саксаглиптину объясняется высокой мощностью, высокой афинностью и активным связыванием с активными участками.

Взаимодействие с едой.

Еда оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптину у здоровых людей. Принятие вместе с едой(с высоким содержанием жира) не вызывало изменений Cmax и вызывало рост AUC на 27 % сравнительно с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается Cmax(Tmax), увеличивалось приблизительно на 0,5 часы после принятия вместе с едой сравнительно с состоянием натощак. Эти изменения оцениваются как клинически незначащие.

Распределение.

Связывание саксаглиптину и его основного метаболиту с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительное. Таким образом, маловероятно, что изменения уровней белка в крови в результате разных патологических состояний(например нарушение функции печенки или почек) будут влиять на распределение саксаглиптину.

Биотрансформация.

Биотрансформация саксаглиптину происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5(CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптину также является селективным оборотным конкурентным ингибитором ДПП- 4, мощность которого представляет половину мощности саксаглиптину.

Выведение.

Средний период полувыведения из плазмы крови(t1/2) саксаглиптину и его основного метаболиту представляет 2,5 часы и 3,1 часы соответственно, а среднее значение t1/2 для ингибування ДПП- 4 плазмы крови равнялись 26,9 часы. Саксагліптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболических путей. После одноразового перорального приема дозы 50 мг 14C-саксаглиптину 24 %, 36 % и 75 % дозы выводится с мочой в виде саксаглиптину, его основного метаболиту и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптину(~230 мл/хв) был выше от средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации(~120 мл/хв), которая в определенной степени свидетельствует об активном выведении почками. Значения почечного клиренса для основного метаболиту были сравненными с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации. Всего 22 % принятого радиоактивного материала было выявлено в калении, которое отвечает фракции дозы саксаглиптину, что выводится в желчь та/або в виде неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта.

Линейность.

Cmax и AUC саксаглиптину и его основных метаболиту росли пропорционально к дозе саксаглиптину. Существенного накопления саксаглиптину или его основного метаболиту на фоне многократного приема 1 раз в сутки для ни одного из уровней дозирования не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптину и его основного метаболиту от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптину 1 раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 мг до 400 мг не наблюдалась.

Особенные категории пациентов.

Нарушение функции почек.

Открытое исследование с одноразовым приемом исследуемого препарата проводили с целью оценивания фармакокинетики саксаглиптину после перорального приема в дозе 10 мг у пациентов из разной степени хронической почечной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании участвовали пациенты с нарушением функции почек, которые классифицировали в зависимости от клиренса креатинина(за формулой Кокрофта-Голта) как легкое(>50 - ≤80 мл/хв), умеренное(≥30 - ≤50 мл/хв) или тяжелое(<30 мл/хв), а также пациенты из ТСНН на гемодиализе.

Степень нарушения функции почек не влияла на Cmax саксаглиптину и его основного метаболиту. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптину и его основных метаболиту были в 1,2 и 1,7 раза более высокими соответственно, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку рост этой величины не имеет клинического значения, коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов из ТСНН на гемодиализе значения AUC саксаглиптину и его основных метаболиту были выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онгліза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Нарушение функции печенки.

У пациентов с легким(класс А за Чайлдом-П'ю), умеренным(класс В за Чайлдом-П'ю) или тяжелым(класс С за Чайлдом-П'ю) нарушением функции печенки экспозиция саксаглиптину была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза более высокой соответственно, а экспозиция BMS - 510849 - на 22 %, 7 % и 33 % более низкой соответственно, чем у здоровых людей.

Люди пожилого возраста(≥ 65 годы).

У пациентов пожилого возраста(65-80 годы) наблюдалась приблизительно на 60 % большая AUC саксаглиптину, чем у молодых пациентов(18-40 годы). Эта разница оценивается как клинически незначащая, потому коррекция дозы препарата Онгліза на основании только возраста не рекомендуется.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Онгліза показан взрослым пациентам больным сахарным диабетом ІІ типа для улучшения контроля гликемии :

в виде монотерапии:

· пациентам с недостаточным контролем только с помощью диеты и физических упражнений, а также тем, кому не подходит метформин через наличие противопоказаний или непереносимости;

в виде двойной пероральной терапии в комбинации из:

· метформином, если метформин в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный контроль гликемии;

· сульфонилсечевиной, если сульфонилсечевина в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный контроль гликемии у пациентов, которым не подходит лечение метформином;

· тиазолидиндионом, если тиазолидиндион в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный контроль гликемии у пациентов, которым подходит лечение тиазолидиндионом;

в виде тройной пероральной терапии в комбинации из:

· метформином и сульфонилсечевиной, если такая схема сама по себе, вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает достаточный контроль гликемии;

в виде комбинированной терапии из инсулином(из метформином или без), если такая схема сама по себе, вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает достаточный контроль гликемии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ или серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору дипептидилпептидази 4(ДПП4) (см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нижеприведены клинические данные свидетельствуют, что риск клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применяют одновременно, является низким.

Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5(CYP3A4/5). В исследованиях in vitro саксаглиптин и его основные метаболит не вызывали ни ингибування CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев не наблюдалось значимых изменений фармакокинетики саксаглиптину и его основного метаболиту под воздействием метформину, глибенкламиду, пиоглитазону, дигоксину, симвастатину, омепразолу, антацидов или фамотидину. Кроме того, саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформину, глибенкламиду, пиоглитазону, дигоксину, симвастатину, действующих веществ комбинированных оральных контрацептивов(етинилестрадиолу и норгестимату), дилтиазему или кетоконазолу.

В случае одновременного применения саксаглиптину с умеренно мощным ингибитором CYP3A4/5 дилтиаземом Cmax и AUC саксаглиптину росли соответственно на 63 % и в 2,1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболиту снижались на 44 % и 34 % соответственно.

В случае одновременного применения саксаглиптину с мощным ингибитором CYP3A4/5 кетоконазолом Cmax и AUC саксаглиптину росли на 62 % и в 2,5 раза соответственно, а соответствующие показатели для активного метаболиту снижались на 95 % и 88 % соответственно.

В случае одновременного применения саксаглиптину с мощным индуктором CYP3A4/5 рифампицином Cmax и AUC саксаглиптину снижались на 53 % и 76 % соответственно. Экспозиция активного метаболиту и ингибування активность ДПП4 плазмы крови в пределах интервала дозирования не испытывали изменений под воздействием рифампицину(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение саксаглиптину и индукторов CYP3A4/5, кроме рифампицину(таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не изучалось и может приводить к снижению плазменной концентрации саксаглиптину и росту концентрации его основного метаболиту. В случае одновременного применения саксаглиптину и мощных индукторов CYP3A4 необходим тщательный контроль гликемии.

Влияние курения, диеты, продуктов растительного сырья и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптину специально не изучали.

Особенности применения

Общие.

Препарат Онгліза не следует применять пациентам с сахарным диабетом И типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Онгліза не заменяет инсулин у пациентов, которые нуждаются лечения инсулином.

Панкреатит.

В процессе писляреестрацийного наблюдения случались спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. Пациентов следует поинформировать о характерном симптоме острого панкреатита : непрерывная сильная боль в животе. Потом отмены лечения саксаглиптином симптомы панкреатита проходили. В случае подозрения на панкреатит применения препарата Онгліза и других потенциально подозреваемых лекарственных средств следует прекратить.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек рекомендуется одноразовая коррекция дозирования. Саксагліптин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек и не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности(ТСНН), которым необходимый гемодиализ. Рекомендуется проводить оценивание функции почек к началу лечения препаратом Онгліза и в соответствии со стандартами лечения - в дальнейшем следует периодически проводить обследование почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки.

Саксагліптин следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печенки и не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение с лекарственными средствами с известной способностью вызывать гипогликемию.

Как известно, сульфонилсечевина и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения в комбинации с препаратом Онгліза может возникнуть потребность в уменьшении доз сульфонилсечевини или инсулина для снижения риска гипогликемии.

Реакции гиперчувствительности.

Препарат Онгліза не следует применять пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибиторам дипептидилпептидази 4(ДПП 4).

В процессе писляреестрацийного наблюдения, включая спонтанные сообщения и данные клинических исследований, на фоне применения саксаглиптину наблюдались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности к саксаглиптину, следует прекратить прием препарата Онгліза, оценить другие потенциальные причины явления и применить альтернативное лечение сахарного диабета(см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничен, потому в случае лечения пациентов этой категории необходимая осторожность(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Расстройства со стороны кожи.

В доклинических токсикологических исследованиях на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Хотя частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной, опыт применения препарата пациентам с кожными осложнениями сахарного диабета ограничен. Описаны писляреестрацийни сообщения о высыпании на фоне применения класса ингибиторов ДПП4. Высыпания отмечены также как нежелательное явление(НЯ) препарата Онгліза(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому в процессе рутинного лечения препаратом пациентов с диабетом рекомендуется осуществлять мониторинг поражений кожи, таких как образование волдырьков, язв или высыпания.

Сердечная недостаточность.

Опыт применения препарата пациентам с сердечной недостаточностью І-ІІ класса согласно классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов(NYHA) ограничен, а опыт применения саксаглиптину в клинических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью III - IV класса за NYHA отсутствует.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, которые перенесли трансплантацию органов, или пациенты, в которых диагностирован синдром иммунодефицита, не брали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки препарата Онгліза. Том профиле эффективности и безопасности саксаглиптину у таких пациентов не установлены.

Применение с мощными индукторами CYP3A4.

Применение таких индукторов CYP3A4 как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин может уменьшать сахароснижающий эффект препарата Онгліза(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата пациентам с сердечной недостаточностью класса III - IV за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов(NYHA) до сих пор ограничен. В исследовании SAVOR было замечено небольшое повышение частоты госпитализаций через сердечную недостаточность в группе пациентов, которые получали саксаглиптин, в сравнении с показателем в группе плацебо, хотя причинно-следственной связи установлено не было. Результаты дополнительного анализа не указывали на отличия эффекта в зависимости от класса за классификацией NYHA. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с известными факторами риска госпитализации через сердечную недостаточность, такими как наличие в анамнезе сердечной недостаточности или умеренного или тяжелого нарушения функции почек. Пациентов следует предупредить о характерных симптомах сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

В течение писляреестрацийного периода приходили сообщения о случаях боли в суставах, иногда тяжелого, на фоне применения ингибиторов ДПП- 4. После прекращения применения выраженность симптомов уменьшалась. У некоторых пациентов наблюдался рецидив симптомов после возобновления терапии тем же или другим ингибитором ДПП- 4. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии или через более длительный промежуток времени. В случае сильной боли в суставах целесообразность продолжения терапии следует оценивать в индивидуальном порядке.

Лактоза.

Таблетки содержат лактозы моногидрат. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Применения саксаглиптину беременным женщинам не изучали. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности в случае применения препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Онгліза нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда в этом есть неотложная потребность.

Кормление груддю.

Неизвестно, или екскретуеться саксаглиптин в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что саксаглиптин та/або его метаболит екскретуеться в молоко. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Решение относительно прекращения грудного кормления или терапии препаратом следует принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность.

Влияние саксаглиптину на фертильность человека не изучали. Влияние на фертильность наблюдалось у самцов и самок крыс, которые получали препарат в высоких дозах, которые вызывали явные признаки токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Онгліза может оказывать незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Никакие специальные исследования из изучения влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако, руководя транспортными средствами или работая с механизмами, следует учитывать вероятность головокружения, о котором сообщали в исследованиях саксаглиптину. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, которая возникает в случае применения препарата Онгліза в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, что, как известно, могут вызывать гипогликемию(например инсулин, сульфонилсечевина).

Способ применения и дозы

Дозирование.

Рекомендованная доза препарата Онгліза представляет 5 мг 1 раз в сутки. Таблетки Онгліза нельзя делить или разрезать. Если Онглізу применять в комбинации из инсулином или сульфонилсечевиной, может быть нужной меньшая доза инсулина или сульфонилсечевини, чтобы снизить риск гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Безопасность и эффективность саксаглиптину в виде тройной пероральной терапии в комбинации из метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особенные категории пациентов.

Люди пожилого возраста(≥ 65 годы).

Коррекция дозирования только на основании возраста не рекомендуется. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничен, потому в случае лечения пациентов этой категории необходимая осторожность(см. также разделы "Особенности применения", "Фармакологические свойства", "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек.

Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции почек легкой степени не рекомендуется.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онгліза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки.

Опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек очень ограничен. Следовательно, саксаглиптин следует с осторожностью применять в этой популяции. Онгліза не рекомендованная пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности(ТСНН), которым необходимый гемодиализ(см. раздел "Особенности применения").

Поскольку дозу препарата Онгліза следует ограничивать 2,5 мг на основе функции почек, рекомендуется проводить оценивание функции почек к началу лечения препаратом Онгліза и, в соответствии со стандартами лечения, обследования почек следует периодически проводить в дальнейшем(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки.

Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печенки легкой или умеренной степени не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Саксагліптин следует с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печенки и не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения.

Препарат Онгліза принимать независимо от еды в любое время дня. Если прием дозы пропущен, препарат следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.

Деть.

Безопасность и эффективность применения детям не установлены, потому Онглізу не следует применять детям. Данные отсутствуют.

Передозировка

Доказано, что препарат Онгліза является безопасным и хорошо переносимым и не оказывает клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений при применении перорально в дозах до 400 мг на сутки в течение 2 недель(в 80 разы выше от рекомендованной дозы). В случае передозировки следует назначить соответствующее пидтримуюче лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Саксагліптин и его основной метаболит можно выводить путем гемодиализа(23 % дозы в течение 4 часов).

Побочные реакции

Обобщенный профиль безопасности

В плацебо-контролируемых исследованиях чаще всего зарегистрированными нежелательными реакциями, которые наблюдались в ≥ 5 % пациентов, которые получали препарат Онгліза в дозе 5 мг, и с большей частотой, чем в группе применения плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей(7,7 %), инфекции мочевых путей(6,8 %) и головная боль(6,5 %).

В целом 4148 пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, из каких 3021 получал Онглізу, были рандомизированы в шесть дважды слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности, проведенных с целью оценки влияния саксаглиптину на контроль гликемии. В рандомизированных, контролируемых, дважды слепых клинических исследованиях(включая период разработки и опыт писляреестрацийного приложения) свыше 17000 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа получало лечение препаратом Онгліза.

По результатам объединенного анализа данных 1681 пациент с диабетом 2-го типа, из каких 882 принимали Онглізу в дозе 5 мг, рандомизированного до пяти дважды слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптину на контроль гликемии, общая частота нежелательных явлений на фоне применения саксаглиптину в дозе 5 мг была подобной частоте в группе плацебо. Прекращение терапии через нежелательные явления в группе применения саксаглиптину в дозе 5 мг случалось чаще, чем в группе плацебо(3,3 % и 1,8 % соответственно).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 5% пациентов, которые принимали саксаглиптин в дозе 5 мг, и чаще, чем в группе плацебо, или реакции, зарегистрированные у ≥ 2% пациентов, которые принимали саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥ 1% с большей частотой, чем в группе плацебо, по результатам объединенного анализа данных пяти исследований контроля гликемии и дополнительного активно-контролируемого исследования начальной комбинированной терапии из метформином, приведенные в таблице 1.

Нежелательные реакции перечислены за системно-органными классами и абсолютной частотой. За частотой реакции распределены таким образом: очень частые(≥ 1/10), частые(≥ 1/100 к < 1/10), нечастые(≥ 1/1000 до1/100), жидкие(≥ 1/10000 до1/1000), очень жидкие(< 1/10000), и неизвестной частоты(частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 1. Частота нежелательных явлений за системно-органными классами по данным клинических исследований и опыта писляреестрацийного приложения

1 В том числе саксаглиптин как дополнение к метформину и в составе начальной комбинированной терапии из метформином.

2 Лишь при начальной комбинированной терапии.

3 Статистически значимой разницы с группой плацебо не наблюдалось. Случаи подтвержденной гипогликемии были нечастыми в группе применения Онглізи в дозе 5 мг(0,8 %) и плацебо(0,7 %).

4 Частота диареи представляла 4,1 % (36/882) в группе применения саксаглиптину 5 мг и 6,1 % (49/799) в группе плацебо.

5 На фоне начальной комбинированной терапии из метформином миалгия зарегистрирована нечасто.

† Нежелательные реакции были выявлены в период писляреестрацийного наблюдения.

‡ См. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".

* Явление также зарегистрировано в период писляреестрацийного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Результаты исследования SAVOR

До испытания SAVOR были набраны 8240 пациенты, которые принимали препарат Онгліза в дозе 5 мг или 2,5 мг один раз на сутки, и 8173 пациентов, которые получали плацебо. Общая частота нежелательных явлений в группе применения Онглізи в этом исследовании была подобной частоте в группе плацебо(72,5 % и 72,2 %, соответственно).

Частота случаев подтвержденного панкреатита в популяции пациентов, которым было назначенное лечение(intent - to - treat), представляла 0,3% как в группе применения препарата Онгліза, так и в группе применения плацебо.

Частота реакций гиперчувствительности представляла 1,1 % в группе применения препарата Онгліза и в группе применения плацебо.

Общая частота сообщений о случаях гипогликемии(по данным дневников пациентов) представляла 17,1 % в группе применения препарата Онгліза и 14,8 % в группе плацебо. Часть пациентов, в которых на фоне лечения были зарегистрированные случаи серьезной гипогликемии(какую определяли как явление, которое требовало помощи другого человека), в группе саксаглиптину была больше, чем в группе плацебо(2,1 % и 1,6 % соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии, отмеченный в группе применения саксаглиптину, наблюдался преимущественно у пациентов, которые на исходном этапе применяли препараты сульфонилсечевини, но не в тех, кто на исходном этапе получал монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии угрожал преимущественно пациентам с исходным уровнем A1C <7 %.

Сниженное количество лимфоцитов были зарегистрированы в 0,5 % пациентов группы применения Онглізи и 0,4% пациентов группы применения плацебо.

Госпитализация через сердечную недостаточность в группе саксаглиптину случалась чаще(3,5%), чем в группе плацебо(2,8%), с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо [соотношение рисков(СР) =3D 1,27; 95 % ДІ: 1,07, 1,51); P =3D 0,007].

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частоту гипогликемии подсчитывали за всеми сообщениями о гипогликемии; сопутствующего измерения уровня глюкозы не требовалось.

При применении препарата в качестве дополнения к комбинации метформину из сульфонилсечевиной общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии представляла 10,1 % в группе препарата Онгліза в дозе 5 мг и 6,3 % в группе плацебо.

При применении препарата в качестве дополнения к инсулину(из метформином или без) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии представляла 18,4 % в группе применения Онглізи в дозе 5 мг и 19,9 % в группе плацебо.

Результаты лабораторных исследований

В клинических исследованиях частота таких нежелательных явлений как изменения лабораторных показателей была подобной у пациентов, которые получали саксаглиптин в дозе 5 мг, и в тех, кто получал плацебо. Наблюдалось небольшое уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. Согласно результатам анализа совокупных данных плацебо-контролируемых исследований, среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов представляло приблизительно 100 клетки/мкл в сравнении с показателями группы плацебо при исходном абсолютном количестве лимфоцитов приблизительно 2200 клетки/мкл. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставались стабильным при ежедневном применении препарата в течение до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническая значимость такого снижения количества лимфоцитов в сравнении с показателями группы плацебо неизвестна.

Сообщение о подозрении на нежелательные реакции

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы/рисков, связанных с применением препарата. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. Брістол-Майєрс Сквібб С.р.л./Bristol Myers Squibb S.r.l.

2. АстраЗенека ЮКК Лімітед/AstraZeneca UK Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

1. Лок. Фонтана дель Черазо- 03012, Ананьї(ФР), Италия/

Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.

2. Сілк Роад Бизнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Великая Британия/

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.