Паклихоп

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛІХОП

(PACLIHOPЕ)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

5 мл концентрата содержат 30 мг паклитакселу;

1 флакон(5 мл) содержит паклитакселу 30 мг или

1 флакон(50 мл) содержит паклитакселу 300 мг;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Клинические характеристики.

Показание

· Рак яичников(химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях(размером больше 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников в случае неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

· Рак молочной железы(адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину НЕК- 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

· Распространенный немелкоклеточный рак легкие(НДКРЛ) (комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

· Саркома Капоші у больных СПИДОМ(терапия второй линии распространенной саркомы Капоші в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к паклитакселу или других компонентов препарата, особенно к маслу рицины полиоксильной. Нейтропения к началу лечения(начальное количество нейтрофилов < 1,5 ×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1,0 ×109/л), тромбоцитопения(< 100 ×109/л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші. Тяжелые нарушения функции печенки.

Способ применения и дозы

К началу лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов, например, по такой схеме:

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитакселу :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не больше 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклітаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курсы с трехнедельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном приложении из доксорубицином(в дозе 50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу - 175 мг/м2 поверхности тела при введении путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном приложении из трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Паклітаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумабу или немедленно после введения следующих доз, если предыдущие дозы трастузумабу хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкие(НДКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки. Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Дальнейшие дозы паклитакселу следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитакселу можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Больным, в которых была отмечена тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20%(25% в случае саркомы Капоші).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий нужно разводити в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат хранит микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25°C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения паклитакселу 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре 25 °C и 14 сутки в случае хранения при температуре 5 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8°C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом растворителя. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовлены растворы для инфузий не нуждаются защиты от света.

Приходили одиночные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения(обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательным образом промыть перед использованием. В процессе введения необходимо постоянно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ), разведенные растворы для инфузий необходимо хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена или полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида - это не вызывает значительного вилужування DEHP.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями(гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата.

Косвенное действие паклитакселу на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, блюет, диарея, мукозити; редко - непроходимость кишечнику, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение(в 5 разы и больше сравнительно с нормой) уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы и билирубну наблюдалось соответственно в 5 %, 4 % и < 1 % пациента.

Также были сообщения о некрозе печенки и печеночной энцефалопатии у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

Инфекции и инвазия.

Инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием; простуда; тяжелые инфекции, септический шок; пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Мієлосупресія, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения; нейтропеническая лихорадка; тяжелая анемия; фебрильна нейтропения; острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром.

Со стороны иммунной системы.

Незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и сыпи); реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятие терапевтических мер(в частности гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение и артериальная гипертензия); анафилактические реакции; анафилактический шок(включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Метаболические расстройства.

Анорексия; потеря и увеличение веса; синдром лизиса опухоли.

Психиатрические расстройства.

Состояние спутывания сознания.

Со стороны нервной системы.

Нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса; проворная нейропатия(что оказывается в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения(grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения.

Сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения; поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных; макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение склистого тела.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Брадикардия, тахикардия, усиленное сердцебиение, обморок; застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия; сердечная недостаточность; фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия; артериальная гипотензия; вазодилатация(приливы); артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; шок; флебиты.

Со стороны дыхательной системы.

Носовое кровотечение; дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральное потовыделение; кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы.

Тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия; обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, острый панкреатит; мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асциты, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Некроз печенки, печеночная энцефалопатия(отмечались случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Аллопеция; транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акнет; изменения цвета ногтей; зуд, сыпи, эритема, отек; синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнца рук и ног), фолликулит; склеродермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы.

Артралгия, миалгия; боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине; системная красная волчанка.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Дизурия; почечная недостаточность.

Общие расстройства и местные реакции.

Астения, боль, отек, включая периферический и лицо; реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата.

Лабораторные показатели.

Значительное повышение уровней ферментов печенки - АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; значительное повышение уровня билирубина; повышение уровня креатинина крови.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдалась чаще и была тяжелее при вливании 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов, чем при при вливании 135 мг/м2 в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации из цисплатином.

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпи, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в местах инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбиновании химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

Побочные реакции у больных СПИДОМ с саркомой Капоші

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, была сравнимой.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитувальним токсичным эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались такие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Применение в период беременности или кормления груддю

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности, в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцы после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин к началу лечения паклитакселом через возможное развитие бесплодия.

Деть

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены, потому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу. При работе из паклитакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу(при этом возможны такие местные реакции, как поколювання, печиння и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательным образом промывают большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, печиння в горле и тошноту при вдыхании распыленных растворов паклитакселу.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствующий нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали из паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов относительно уничтожения опасных отходов.

Особенности применения

Лечение паклитакселом следует осуществлять под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна екстравазация, во время введения препарата рекомендуется тщательным образом наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитакселу пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов.

При комбинированном приложении вместе с цисплатином паклитаксел необходимо вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией(что нуждаются соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей наблюдаются менее, чем у 1% пациентов, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы есть гистамин-опосередкованими. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливания паклитакселу необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Не следует повторно вводить препарат.

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным токсичным эффектом. В период лечения паклитакселом необходимо постоянно контролировать количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Во время исследований большинство больных с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулювальний фактор(ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдаются редко. В случае развития в процессе терапии паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости назначается соответствующее лечение, а при следующих введениях паклитакселу проводится непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитакселу отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, обычно они являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитакселу. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкие, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяется в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо контролировать функцию сердца. Больные, которым планируют такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и Эхокг исследование, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например каждые 3 месяцы). Такой мониторинг позволяет вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. Определяя частоту контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все следующие дозы паклитакселу на 20%(25% в случае саркомы Капоші). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно слабеют или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Риск токсичных эффектов(в частности миелосупресии III - IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печенки. При введении паклитакселу путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с умеренными нарушениями функции печенки может наблюдаться более выражена миелосупресия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным надзором с целью выявления признаков развития глубокой миелосупресии. На это время недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции доз для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Поскольку препарат содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит масло рицину полиетоксилевану, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитакселу, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены одиночные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующую терапию антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистувальной диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмеченные случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоші тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу снижают на 25%.

При применении паклитакселу в сочетании с другими антинеопластическими препаратами(цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить к цисплатину. В этом случае профиль безопасности паклитакселу не отличается от такого при монотерапии. Если же паклитаксел вводится потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении времени между введениями паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8- опосредствованная трансформация паклитакселу в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитакселу из организма человека, потому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном назначении ингибиторов(например, эритромицину, флуоксетину, гемфиброзилу) или индукторов(например, рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклітаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складывания микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митозу. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных "звезд" из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетику паклитакселу изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляла 3,0-52,7 часы, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л/год·м2. Вероятно, общий клиренс паклитакселу из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределении та/або связывании с тканями. При инфузиях длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30%(из 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетичной кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75% и 81%.

После введения паклитакселу в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax в 19 больных с саркомой Капоші представлял 1530 нг/мл(диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетичной кривой - 5619 нг·год/мл(диапазон 2609-9428 нг·год/мл), клиренс - 20,6 л/год·м2(диапазон 11-38 л/год·м2), объем распределения - 291 л/м2(диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 год(диапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна вариабельнисть показателей системной экспозиции паклитакселу была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселу при нескольких курсах лечения не было выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитакселу связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% к 12,6% введенной дозы, которая свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизуеться преимущественно в печенке при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитакселу, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было екскретовано с калом в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3 '- р-гидроксипаклитакселу и 6α- 3 '- р-дигидроксипаклитакселу соответственно. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется, соответственно, изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печенки на фармакокинетику паклитакселу при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокінетичні показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитакселу и доксорубицину было отмечено увеличение длительности распределения и элиминации доксорубицину и его метаболитив. При введении паклитакселу немедленно потом доксорубицину показатели общей экспозиции доксорубицину в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитакселу через 24 часы потом доксорубицину.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: бесцветный или свитло-жовтий прозрачный вязкий раствор, который не содержит посторонних частей.

Несовместимость.

Поліоксильна масло рицины, которое входит в состав Паклітакселу, может повлечь выщелачивание ди(2-етилгексил) фталату(ДЕГФ) из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла рицины. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, которые не содержат ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл(30 мг) или 50 мл(300 мг) препарата в флаконах с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с съемной пластиковой крышечкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гленмарк Дженерікс С.А. / Glenmark Generics S.A.

Местонахождение

Улица 9, № 593, Промышленный парк Пілар - провинция Буэнос-Айрес, Аргентина.

Calle 9, № 593, Industrial Park Pilar - Province of Buenos Aires, Republica Argentina.