Паклитаксел Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Паклітаксел Амакса

Paclitaxel Amaxa

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитакселу;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана, кислота лимонная безводная, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый вязкий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклітаксел есть антимитогеном, что стимулирует складывание микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки путем притеснения деполимеризации. Эта стабильность вызывает торможение нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, которые являются важными для клеточного цикла на этапе митозу и интерфазы. Кроме того, паклитаксел индуктирует образование аномальных структур или клоков микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных астросфер из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетику паклитакселу изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляет от 3 до 52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - от 11,6 до 24,0 л/год·м2. Вероятно, общий клиренс паклитакселу из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределении та/або связывании с тканями. При инфузиях длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетичной кривой AUC→∞ увеличились на 75 % и 81 % соответственно.

После введения паклитакселу в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax в 19 больных с саркомой Капоші представлял 1530 нг/мл(диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетичной кривой - 5619 нг·год/мл(диапазон 2609-9428 нг·год/мл), клиренс - 20,6 л/год·м2(диапазон 11-38 л/год·м2), объем распределения - 291 л/м2(диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 год(диапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна вариабельнисть показателей системной экспозиции паклитакселу была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселу при нескольких курсах лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, которые свидетельствуют об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизуеться преимущественно в печенке при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится через желчь. После введения паклитакселу, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3 '- р-гидроксипаклитакселу и 6α- 3 '- р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печенки на фармакокинетику паклитакселу при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокінетичні показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитакселу и доксорубицину было отмечено увеличение длительности распределения и элиминации доксорубицину и его метаболитив. При введении паклитакселу сразу после доксорубицину показатели общей экспозиции доксорубицину в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитакселу через 24 часы потом доксорубицину.

Клинические характеристики

Показание

Рак яичников :

- как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях размером больше 1 cм после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы :

- как адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичное лечение мисцевопрогресуючего или метастатического рака молочной железы, как монотерапия или в комбинации из антрациклинами или трастузумабом, в случае выявленной имуногистохимичним методом надексперсии онкопротеину HER - 2(3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легких :

- комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии.

Саркома Капоші(СК) у больных СПИДОМ:

- в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата(особенно к маслу рицины полиетоксилеваной).

- Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1,5×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ - количеством нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения(< 100×109/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші.

- Тяжелые нарушения функции печенки.

- Период беременности и кормления груддю.

Особенные меры безопасности

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе со всеми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо быть осторожными. Готовить растворы следует специально подготовленному персоналу в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться соответствующими защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания на кожу место поражения следует промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдались ощущения поколювання, печиння и покраснения.

В случае попадания раствора препарата Паклітаксел Амакса на слизистые оболочки их след немедленно тщательным образом промыть водой. После вдыхания препарата наблюдались одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

При хранении запечатанных флаконов охлажденными может выпадать осадок, который растворяется при легком взбалтывании или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или наблюдается нерастворимый преципитат, флакон следует забраковать и не использовать.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, потому что они могут повредить резиновую пробку флакона, который приведет к потере стерильности.

Подготовка раствора для инфузии.

Перед инфузией Паклітаксел Амакса следует развести в асептических условиях. Паклітаксел разводят 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы/0,9 % раствором натрия хлорида или в растворе Рінгера плюс 5 % раствор глюкозы к концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором хлорида натрия(1: 1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера(1: 1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора к моменту его введения несет пользователь. Разведенные растворы не следует хранить в холодильнике.

После подготовки раствор может быть мутным. Это предопределено наличием растворителя в концентрате. Не следует применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклітаксел Амакса следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной с диаметром пор не больше 0,22 мкм.

Редко сообщалось об осаждении во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения не известна, это может происходить через перенасыщение раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, Паклітаксел Амакса следует применить как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Линию для инфузии перед использованием следует тщательным образом промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Чтобы минимизировать риск влияния на пациента ДЕГФ(ди(2-етилгексил) фталату), которое может выщелачиваться из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разведенные растворы паклитакселу следует хранить только в флаконах(стеклянных, полипропилене) или в пластиковых контейнерах(полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорид, и применять через линии для инфузий на полиэтиленовой основе. Использования фильтров(например, Іvex - 2R®), которые имеют короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привело к значительному выщелачиванию ДЕГФ.

Утилизация.

Неиспользованный препарат и все предметы, которые были задействованы в подготовке и применении растворов для инфузии или которые иным образом контактировали из паклитакселом, следует утилизировать в соответствии с национальными/местными наставлениями относительно утилизации химиотерапевтических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

На клиренс паклитакселу не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендовано вводить паклитаксел перед введением цисплатину при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатину, профиль безопасности паклитакселу согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатину, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупресия и уменьшение клиренсу паклитакселу приблизительно на 20 %. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени - таким образом, паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часы после введения доксорубицину(см. раздел "Фармакокинетика").

Метаболизм паклитакселу катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Таким образом, при отсутствии фармакокинетичного исследования взаимодействия следует соблюдать осторожность при введении паклитакселу сопутствующий с известными подавителями CYP2C8 или CYP3A4(например, кетоконазолом и другими производными имидазола, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелем, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром), поскольку токсичность паклитакселу может расти через увеличение экспозиции. Применение паклитакселу одновременно с известными индукторами CYP2C8 или CYP3A4(например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, ефавирензом, невирапином) не рекомендуется через снижение эффективности паклитакселу в результате применения меньших количеств паклитакселу.

Исследование применения паклитакселу у больных саркомой Капоші(СК), которые получали многочисленные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитакселу был значительно ниже в присутствии нельфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Нет достаточной информации относительно взаимодействия с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Особенности применения

Паклітаксел следует применять под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; через возможность возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должен быть имеется соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Перед применением паклитакселу больным должна проводиться премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів(см. раздел "Способ применения и дозы").

Если паклитаксел применяют в комбинации из цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а потом цисплатин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой и гипотензией, что требуют лечения, а также ангионевротический отек и генерализуемая крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациента. Вероятно, что эти реакции опосредствованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитакселу необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Подавление функции костного мозга.

Подавление функции костного мозга(главным образом нейтропения) является токсичным эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо часто определять содержимое форменных элементов крови. Больным не следует опять назначать препарат к возобновлению содержимого нейтрофилов до уровня ≥1,5×109/л(≥1×109/л для пациентов с саркомой Капоші), а содержимое тромбоцитов ≥100×109/л(≥75×109/л для пациентов с саркомой Капоші). В клиническом исследовании саркомы Капоші большинство пациентов получали гранулоцитарный колоние-стимулювальний фактор(ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитакселу проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать главные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитакселу. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

В случае применения паклитакселу вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контроля функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и ЕхоКГ-дослідження, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы). Такой мониторинг позволяет вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все следующие дозы паклитакселу(больным саркомой Капоші - на 25 %).

У больных немелкоклеточным раком легких применения паклитакселу в комбинации из цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, в сравнении с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применения паклитакселу в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, в сравнении с комбинацией циклофосфамиду и цисплатину.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Паклітаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку повышается риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресии ІІІ- ІV степени.

При введении паклитакселу путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки может наблюдаться более выражена миелосупресия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательным образом наблюдать с целью выявление признаков развития глубокой миелосупресии. На сегодня недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол(50,17 % спирту по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией. Наличное количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное приложение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитакселу, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистувальной диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У больных с саркомой Капоші тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу необходимо уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечения паклитакселом(независимо от порядка лечения).

Комбинированное приложение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитакселу в сочетании с другими антинеопластическими препаратами(цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживание спермы к началу лечения паклитакселом через риск бесплодия.

Беременность

Показано, что паклитаксел обнаруживает эмбриотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс.

На сегодняшний день не зарегистрировано сообщений относительно применения паклитакселу беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказанный во время беременности, за исключением неотложной потребности. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется не планировать беременность в ходе лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции на протяжении по меньшей мере 6 месяцы после применения паклитакселу.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает паклитаксел в грудное молоко человека. Паклітаксел противопоказанный женщинам, которые кормят груддю. Следует прекратить кормление груддю на период лечения паклитакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паклітаксел содержит спирт, потому способность руководить автотранспортом или другими механизмами может быть снижена через содержание алкоголя в лекарственном средстве.

Способ применения и дозы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. К началу лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов, например по схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1

Паклітаксел Амакса следует применять через линейный фильтр с микропористой мембраной £0,22 мкм(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Рак яичников.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитакселу :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели(см. раздел "Фармакодинамика").

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитакселу 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы. Всего рекомендуется 4 курсы с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при рака молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы. Проводить 4 курсы лечения, интервал между курсами - 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2) паклитаксел вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованную дозу паклитакселу - 220 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

При применении в комбинации из трастузумабом рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели. Инфузию паклитакселу можно начинать спустя сутки после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения следующих доз трастузумабу, если предыдущая доза трастузумабу переносилась хорошо.

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легких.

Рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение саркомы Капоші у больных СПИДОМ.

Рекомендованную дозу паклитакселу - 100 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитакселу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(³ 1×109/л для больных саркомой Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(³ 75×109/л для больных саркомой Капоші). Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоші - на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Деть.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются. Возраст не влиял на ни один из наблюдаемых видов токсичности.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения(< 0,5×109/л) наблюдалась в 28 % пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1 % пациента наблюдалась тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась в 11 % пациентов. У 3 % пациентов уровень количества тромбоцитов представлял < 50×109/л как минимум один раз в течение данного исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, но она была тяжелой(Hb < 5 ммоль/л) только в 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии связаны с базовыми показателями гемоглобина.

Сообщали о синдроме дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВЗ-синдром), часто - соединены с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, который развивается при инфузии 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов(в 85 % случаи - нейротоксичность, в 15 % случаи - тяжелая), чем при инфузии 135 мг/м2 паклитакселу в течение 24 часов(в 25 % случаи - периферическую нейропатию, в 3 % - тяжелая) в комбинации паклитакселу из цисплатином. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, которая возникла в результате предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальное следствие(гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница) наблюдались у 2 пациентов(< 1 % всех пациентов). У 34 % пациентов(17 % всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, главным образом приливы и высыпания, не нуждались терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали в 60 % пациентов, и в 13 % пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Есть одиночные сообщения о лущении та/або отслоении кожи, связанные с екстравазациею. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированные отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемых местных зажигательных реакциях в участке предыдущей екстравазациеи после введения паклитакселу в другом месте. Доныне не существует специфического лечения реакций екстравазации.

Ниже приведенный перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий(286 пациенты, которых лечили паклитакселом, и 812 пациенты, которых лечили в других клинических исследованиях), и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании(обозначенные*) ).

Частота побочных явлений определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия.

Очень часто: инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием.

Часто: простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупресия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто: нейтропеническая лихорадка.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильна нейтропенія*.

Очень редко: острый миелоидний лейкоз*, миелодиспластичний синдром*.

Частота неизвестна: дисеминоване внутрисосудистое свертывание(ДВЗ-синдром).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и сыпи).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют терапевтических мероприятий(в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение и артериальная гипертензия).

Редко: анафилактические реакції*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Расстройства со стороны обмена веществ, метаболизма.

Очень редко: анорексія*.

Нечасто: потеря и увеличение веса.

Частота неизвестна: синдром лизиса пухлини*.

Психиатрические расстройства.

Очень редко: состояние спутывания свідомості*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса.

Редко: проворная нейропатия(что оказывается в умеренно выраженной слабости дистальных мышц) *.

Очень редко: вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии) *, большие эпилептические нападения*, конвульсии*, энцефалопатия*, головокружения*, головная боль*, атаксія*.

Расстройства со стороны органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома) *, особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение склистого тіла*.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень редко: ототоксичные поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, вертиго*.

Расстройства со стороны сердечной системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция передсердь*, наджелудочковая тахікардія*.

Расстройства со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация(приливы);

Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебиты.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: диспноэ, носовое кровотечение.

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка, плевральный випіт*.

Очень редко: кашель*, легочная гіпертензія*.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия.

Редко: обструкция кишечнику*, перфорация кишечнику*, ишемический колит*, панкреатит*.

Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асциты*, эзофагит*, запор*, гіпогідратація*.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: некроз печенки*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным следствием).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: аллопеция.

Часто: транзиторные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акнет.

Нечасто: изменения цвета кожи.

Редко: зуд*, сыпи*, эритема*, набряк*.

Очень редко: синдром Стівенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформна эритема*, ексфолиативний дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнца рук и ног), фолікуліт*.

Частота неизвестна: склеродерма*.

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Частота неизвестна: системный красный вовчак*.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы.

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто: астения, боль, отек, включая периферический и отек лица.

Часто: реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечение и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, нездужання*.

Лабораторные показатели.

Часто: значительное повышение уровней ферментов печенки(аспартатаминотрансфераза(АСТ), аланин аминотрансфераза(АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крові*.

У пациентов с раком молочной железы, которые получали паклитаксел для адъювантной терапии после лечения AЦ, наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/блюющего и диарея чаще сравнительно с пациентами, которые получали только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовалась с монотерапией паклитакселом, как сообщалось выше.

Комбинированная терапия.

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность(8 % против 1 %), инфекция(46 % против 27 %), озноб(42 % против 4 %), лихорадка(47 % против 23 %), кашель(42 % против 22 %), сыпи(39 % против 18 %), артралгия(37 % против 21 %), тахикардия(12 % против 4 %), диарея(45 % против 30 %), артериальная гипертензия(11 % против 3 %), носовое кровотечение(18 % против 4 %), акнет(11 % против 3 %), простой герпес(12 % против 3 %), случайная травма(13 % против 3 %), бессонница(25 % против 13 %), ринит(22 % против 5 %), синусит(21 % против 7 %) и реакции в месте инъекции(7 % против 1 %). Некоторые из указанных отличий частоты могут быть отнесены к большему количеству и длительности курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб сравнительно с монотерапией паклитакселом. Зарегистрированные сообщения о тяжелых побочных эффектах при применении подобных схем лечения паклитакселом/трастузумабом и при монотерапии паклитакселом.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 20 %) наблюдались в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом(NYHA класс I/II 10 % против 0 %; NYHA класс III/IV 2 % против 1 %) и летальные последствия наблюдались редко. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых жидких случаев. Зарегистрированные сообщения о случаях радиационного пневмонита у пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию.

Связанная со СПИДОМ саркома Капоші.

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов в целом подобны у больных саркомой Капоші и пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы.

Подавление функции костного мозга было главным токсичным эффектом, который ограничивает дозу. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения(< 0,5×109/л) наблюдалась в 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась в 39 % больных. Длительность нейтропении представляла > 7 сутки в 41 % больных и 30-35 сутки в 8 % больных. У всех пациентов, которые находились под надзором, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести длительностью ≥ 7 сутки представляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена в 14 % пациентов и во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом были отмечены 3 случаи развития сепсиса(2,8 %), связанные с лекарственным средством, которые имели летальное следствие. Тромбоцитопения наблюдалась в 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения(<50×109/л) - в 9 % случаи. Лишь в 14 % больных по меньшей мере 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижались ниже уровня 75×109/л. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия(Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациента, а тяжелая анемия(Hb < 8 г/дл) - в 10 %. Трансфузія эритроцитарной массы требовалась 21 % пациента.

Выявлено 128 случаи дисеминованого внутрисосудистого свертывания(ДВЗ), 31 из которых связано со временем. Кроме того, было поставлено в известность о 47 случаях с летальным следствием через дисеминоване внутрисосудистое свертывание.

Гепатобіліарні нарушения.

Среди пациентов с нормальными начальными показателями функции печенки(больше половины из этих пациентов получало ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровней билирубина у 28 %, щелочной фосфатазы в 43 % и АСТ(СГОТ - глутамат-оксалоацетат-трансаминаза сыворотки крови) в 44 %. Значительное повышение каждого из отмеченных показателей наблюдалось у 1 % случая.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Аллопеция, которая начиналась внезапно, наблюдалась в 87 % пациентов. Выраженная потеря ≥ 50 % волос ожидается для большинства пациентов, у которых уже была аллопеция.

Препарат содержит масло рицину полиетоксилевану, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Срок пригодности. 3 годы.

После открытия флакона : с микробиологической, химической и физической точки зрения, этот продукт может храниться в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C. Потребитель несет ответственность за длительность хранения и условия хранения препарата после открытия флакона.

После разведения: показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабильный в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка

По 5 мл, 16,7 мл или 50 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser - Wilhelm - Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.