Паклитаксел "Ебеве"

Инструкция по применению

ПАКЛІТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ"
(PACLITAXEL «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит паклитакселу 6 мг;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или свитло-жовтий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксани.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклітаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складывания микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митозу. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных "звезд" из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетику паклитакселу изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляет 3-52,7 часы, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л/год·м2. Вероятно, общий клиренс паклитакселу из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределении та/або связывании с тканями. При инфузиях длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (из 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетичной кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

После введения паклитакселу в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax в 19 больных с саркомой Капоші представлял 1530 нг/мл(диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетичной кривой - 5619 нг·год/мл(диапазон 2609-9428 нг·год/мл), клиренс - 20,6 л/год·м2(диапазон 11-38 л/год·м2), объем распределения - 291 л/м2(диапазон 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 год(диапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна вариабельнисть показателей системной экспозиции паклитакселу была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселу при нескольких курсах лечения не было выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, которые свидетельствуют об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизуеться преимущественно в печенке при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитакселу, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3 '- р-гидроксипаклитакселу и 6α- 3 '- р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печенки на фармакокинетику паклитакселу при 3-часовых инфузиях формально не изучался. Фармакокінетичні показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитакселу и доксорубицину было отмечено увеличение длительности распределения и элиминации доксорубицину и его метаболитив. При введении паклитакселу немедленно потом доксорубицину показатели общей экспозиции доксорубицину в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитакселу через 24 часы потом доксорубицину.

Клинические характеристики

Показание

· Рак яичников(химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях(размером больше 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников в случае неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

· Рак молочной железы(адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину HER - 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(НДКРЛ) (комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

· Саркома Капоші у больных СПИДОМ(терапия второй линии распространенной саркомы Капоші в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к маслу рицины полиетоксилеваной. Беременность и лактация. Нейтропения к началу лечения(начальное количество нейтрофилов < 1,5 ×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1 ×109/л), тромбоцитопения(< 100 ×109/л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші. Тяжелые нарушения функции печенки.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу. При работе из Паклітакселом "Ебеве", как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу(при этом возможны такие местные реакции, как поколювання, печиння и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательным образом промывают большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, печиння в горле и тошноту при вдыхании распыленных растворов паклитакселу.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствующий нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали из паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов относительно уничтожения опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить к цисплатину. В этом случае профиль безопасности паклитакселу не отличается от такого при монотерапии. Если же паклитаксел вводится потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у человека является CYP2C8- опосредствованное превращение паклитакселу в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитакселу из организма человека, потому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном назначении ингибиторов(например кетоконазолу и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетину, гемфиброзилу, клопидогрелю, циметидину, ритонавиру, саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру) или индукторов(например рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом следует осуществлять под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна екстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательным образом наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитакселу пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів.

При комбинированном приложении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией(что нуждаются соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей, наблюдались менее чем в 1 % больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованими реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применения препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным токсичным эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержимое форменных элементов крови не менее 2 раз на неделю. Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(ГКСФ).

Риск токсичных эффектов(в частности миелосупресии III - IV степени тяжести) более высок у пациентов с нарушениями функции печенки. При введении паклитакселу путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с умеренными нарушениями функции печенки может наблюдаться более выражена миелосупресия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным надзором с целью выявления признаков развития глубокой миелосупресии. На сегодня недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется присматривать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитакселу. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контроля функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и ЕхоКГ-дослідження, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы). Такой мониторинг дает возможность вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все следующие дозы паклитакселу на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоші). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации из цисплатином, чем у пациентов, которые получали отдельно паклитаксел или циклофосфамид с дальнейшим введением цисплатину. Сенсорные нарушения обычно слабеют или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклітаксел "Ебеве" содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит масло рицину полиетоксилевану, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитакселу, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены одиночные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующую терапию антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистуючеи диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмеченные случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоші тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу снижают на 25 %.

При применении паклитакселу в сочетании с другими антинеопластическими препаратами(цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления груддю

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцы после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин к началу лечения паклитакселом через возможное развитие бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклітаксел "Ебеве" содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

К началу лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів, например, по такой схеме:

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитакселу :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не больше 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклітаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курсы с интервалами между ними 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном приложении из доксорубицином(в дозе 50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу - 220 мг/м2 поверхности тела при введении путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном приложении из трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклітаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумабу или немедленно после введения следующих доз трастузумабу, если предыдущие дозы хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких(НДКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки. Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки противопоказано назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Дальнейшие дозы паклитакселу следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитакселу можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Больным, в которых была отмечена тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоші).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат хранит микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклітакселу "Ебеве" 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре не выше 25 °C и 14 сутки в случае хранения при температуре 2-8 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но может возобновляться при пребывании при комнатной температуре(25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутен или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок пригодности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом растворителя. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовлены растворы для инфузий не нуждаются защиты от света.

Приходили одиночные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения(обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательным образом промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного вилужування DEHP.

Деть

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены, потому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Если не отмечено другое, нижеприведенные результаты базируются на совокупных данных из безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоші имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлено специальное подразделение, которое описывает клиническое исследование при участии 107 пациентов с саркомой Капоші.

Если не указано другое, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, которые получали паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы, или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом на ни один из выявленных видов токсичности препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным последствием(такие как артериальная гипотензия, которая нуждается лечение, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница) наблюдались у 2 пациентов(<1 % пациента). 34 % пациентов(17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения(< 500/мм3) наблюдалась в 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1 % пациента имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась в 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижались к < 50000/мм3 по меньшей мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая(Hb < 5 ммоль/л) - в 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависит от начальных уровней гемоглобина.

Артралгия или миалгия наблюдались в 60 % пациентов, в тяжелой форме - в 13 % пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысение наблюдалось в 87 % пациентов, которые получали паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидают большинство пациентов, которые испытывают облысение.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Были сообщения о случаях лущения кожи, иногда связанные с екстравазациею. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата. Специфическое лечение реакций екстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7-10 дни.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака(812 пациентов, которые проходили лечение в клинических исследованиях), а также выявлены при постмаркетинговом нагляді*.

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частоту нельзя установить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия : очень часто - инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием; нечасто - септический шок; редко* - пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто - миелосупресия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* - фебрильна нейтропения; очень редко* - острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром; неизвестно - синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и высыпания); нечасто - реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятие терапевтических мер(в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение, артериальная гипертензия); редко* - анафилактические реакции; очень редко* - анафилактический шок.

Метаболические расстройства: очень редко - анорексия; неизвестно* - синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко* - состояние спутывания сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто - депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса; редко* - проворная нейропатия(что оказывается в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* - вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения("grand mal"), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения : нечасто - сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения;очень редко* - поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы, более высокие рекомендованных; неизвестно* - макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в склистому теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта : очень редко* - ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто - брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто - застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия; редко - сердечная недостаточность; очень редко* - фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* - флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - вазодилатация(приливы); нечасто - артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* - шок; неизвестно* - флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; редко* - одышка, плевральное потовыделение, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* - кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто - сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия; редко* - обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* - мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* - некроз печенки, печеночная энцефалопатия(отмеченные случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожных тканей : очень часто - аллопеция; часто - транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акнет; нечасто - изменения цвета ногтей; редко* - зуд, высыпание, эритема отек; очень редко* - синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от влияния солнца), фолликулит; неизвестно* - склеродермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестно* - системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции : часто - реакции в местах инъекций(локализован отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечение и отек кожи, случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* - астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто - значительное(в 5 разы и больше сравнительно с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто - значительное повышение уровня билирубина; редко* - повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и сечевидильной системы : часто - дизурия; редко - почечная недостаточность.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, которые получили паклитаксел как вспомогательное лечение после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами(AC), сравнительно с пациентками, которые получали только АC, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/блюющего и диарея. Однако частота этих явлений отвечала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было отмечено выше.

Токсичное действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Мієлосупресія есть главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения(< 500 клетки/мм3) наблюдалась в 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась в 39 % пациентов. Нейтропения, которая длилась свыше 7 дней, была зафиксирована в 41 % больных, и нейтропению, которая длилась в течение 30-35 дней, - в 8 % пациентов. У всех пациентов, которые находились под надзором, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая длилась 7 дни и больше, представляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена в 14 % пациентов, во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом были отмечены три септических эпизода(2,8 %), которые привели к летальному следствию.

Тромбоцитопения наблюдалась в 50 % пациентов и была тяжелой(< 50000 клетки/мм3) в 9 % случаи. В 14 % пациентов уменьшились количество тромбоцитов к < 75000 клетки/мм3 по меньшей мере один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанные с паклитакселом, сообщалось в < 3 % пациентов; эти кровотечения были локализованы.

Анемия(Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациента и была тяжелой(Hb < 8 г/дл) в 10 % случаи. 21 % пациента требовали трансфузий эритроцитарной массы.

Комбинированная химиотерапия.

Паклітаксел из цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были более высоки при введении паклитакселу в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий(были отмечены нейротоксичные эффекты в 85 % пациентов, в 15 % - тяжелые), чем при введении паклитакселу в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий(были отмечены нейротоксичные эффекты в 25 % пациентов, в 3 % - тяжелые) в комбинации из цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, которые получали паклитаксел в течение 3 часов с дальнейшим введением цисплатину, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, которые получали паклитаксел и цисплатин, повышенный риск развития почечной недостаточности сравнительно с пациентами, которые получали лишь цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложенные результаты двух больших исследований химиотерапии первой линии рака яичника(паклитаксел + цисплатин; свыше 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы : одно исследование комбинации из доксорубицином(паклитаксел + доксорубицин; 267 пациентки), другое исследование комбинации из трастузумабом(плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациентки) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких(паклитаксел + цисплатин; больше 360 пациентов).

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были более высоки, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были более высоки при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела, сравнительно с такими при стандартной терапии 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

Паклітаксел из трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность(8 % сравнительно с 1 %), инфекции(46 % сравнительно с 27 %), озноб(42 % сравнительно с 4 %), лихорадка(47 % сравнительно с 23 %), кашель(42 % сравнительно с 22 %), сыпи(39 % сравнительно с 18 %), артралгия(37 % сравнительно с 21 %), тахикардия(12 % сравнительно с 4 %), диарея(45 % сравнительно с 30 %), артериальная гипертензия(11 % сравнительно с 3 %), носовые кровотечения(18 % сравнительно с 4 %), угри(11 % сравнительно с 3 %), простой герпес(12 % сравнительно с 3 %), случайные травмы(13 % сравнительно с 3 %), бессонница(25 % сравнительно с 13 %), ринит(22 % сравнительно с 5 %), синусит(21 % сравнительно с 7 %), реакции в местах инъекций(7 % сравнительно с 1 %). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и длительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнительно с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Паклітаксел из доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 20 %) наблюдались в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были более высоки, чем при монотерапии паклитакселом(сердечная недостаточность I - II функционального класса за классификацией NYHA : 10 % vs 0 %, иногда сердечная недостаточность III - IV функционального класса : 2 % vs 1 %). В одиночных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых одиночных исключений с летальным следствием, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особенные группы пациентов

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, которые проходили одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, были сравнимыми.

Гепатобіліарні расстройства: возможное повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печенки(больше половины из этих пациентов получало ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение отмеченных показателей.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Масло рицина полиетоксилевана, которая входит в состав Паклітакселу "Ебеве", может повлечь вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла рицины. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, которые не содержат ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупоренный пробкой из галобутилового каучука с фторполимерним покрытием и алюминиевым обтискним колпачком; по 5 мл(30 мг) или 16,7 мл(100 мг), или 25 мл(150 мг), или 35 мл(210 мг), или 50 мл(300 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия