Метотрексат "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"
(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: methotrexate;

1 мл концентрата содержит 100 мг метотрексату;

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор. В процессе хранения цвет раствора может измениться на оранжево-желтый.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат - производное фоллиевой кислоты, принадлежат к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S- фазы клеточного цикла и конкурентно ингибуе фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом возобновление дигидрофолату к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферуючи ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальни клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнику, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительные к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50 % метотрексату связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печенке, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексату. Терминальный период полувыведения метотрексату варьирует в широких пределах(3-17 часы) и в среднем представляет 6-7 часы. У пациентов с третьей камерой распределения(плевральным потовыделением, асцитом) период полувыведения метотрексату может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10 % от принятой дозы метаболизуеться в печенке. Главным метаболитом метотрексату есть 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном состоянии почками(путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцях).

Приблизительно 5-20 % метотрексату и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводится с желчью. Имеется выражена ентерогепатична рециркуляция метотрексату.

У пациентов с нарушениями функции почек выведения метотрексату происходит значительно медленнее. Неизвестно, или влияют нарушения функции печенки на выведение метотрексату.

Клинические характеристики

Показание

Онкологические заболевания(в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинска лимфома, рак молочной железы, хориокарцинома).

Противопоказание

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

· Значительные нарушения функции печенки(уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

· Злоупотребление алкоголем.

· Нарушение функции почек(клиренс креатинина < 20 мл/хв).

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· Тяжелые, острые или хронические инфекции(например, туберкулез или ВИЧ).

· Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.

· Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особенные меры безопасности

Поскольку метотрексат "Ебеве" не содержит консервантов, допускается лишь одноразовый отбор препарата из ампулы, а неиспользованные растворы необходимо утилизировать.

Метотрексат "Ебеве" нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексату на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же таки попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промывать большим количеством воды.

Для устранения временного ощущения печиння можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексату, независимо от пути абсорбции, необходимое лечение с применением лейковорину.

Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовали для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

В случае амбулаторного приложения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты. Риск гепатотоксического действия метотрексату растет в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего принятия других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато- и гематотоксични препараты(например, лефлуномид, метамизол), необходима особенная осторожность. При одновременном применении этретината и метотрексату концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального приложения(в частности тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на ентерогепатичну циркуляцию в результате ингибування микрофлоры кишечнику или притеснение бактериального метаболизма.

Антибиотики. Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин в одиночных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцеву секрецию в почках, потому применять метотрексат с этим антибиотиком нужно под тщательным надзором.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные препараты. Пробенецид, слабые органические кислоты(например, петлевые диуретики) и пиразол(фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексату, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсичных эффектов также растет в случае комбинированного применения метотрексату в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) или салицилатов.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг(например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений(в одиночных случаях - острой панцитопении).

Препараты, которые вызывают дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов(например, сульфонамидом, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсичное действие метотрексату может усиливаться. Особенная осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фоллиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий прием фоллиевой кислоты может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Другие протиревматични препараты. При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

Сульфасалазин. Хотя при комбинированном приложении из сульфасалазином действие метотрексату может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результате чего может расти частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в одиночных случаях.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонной помпы(например, омепразолу, пантопразолу или лансопразолу) возможное снижение или задержка почечного клиренса метотрексату и в соответствии с непрямым повышением концентрации препарата в плазме. Пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту 7‑гидроксиметотрексату, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремору. Следует за возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы из метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин(кофе, сладких напитков, которые содержат кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексату может снижаться.

Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексату и полиглутаматив метотрексату.

Связан с белками плазмы крови метотрексат может замищуватися салицилатами, сульфонамидом, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме крови несвязанного метотрексату приводит к повышению токсичности. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для перорального приложения, тетрациклини, производные амидопирина, сульфонамид и раминобензоева кислота вытесняют метотрексат из связей с альбумином сыворотки крови, в результате чего растет биологическая доступность последнего(опосредствованное увеличение дозы).

Необходимо принимать во внимание фармакокинетичну взаимодействую между метотрексатом и флуклоксацилином(при этом снижается площадь под фармакокинетичной кривой для метотрексату), антиконвульсантами(снижается концентрация метотрексату в крови) и 5‑фторурацилом(увеличивается период полувыведения 5-фторурацилу). После применения метотрексату вместе с Оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено существенное повышение концентрации метотрексату в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом(с развитием цирроза печенки, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

В случае одновременного приложения с другими цитостатиками клиренс метотрексату может снижаться.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексату на метаболическое превращение фоллиевой кислоты, следствием чего есть непрогнозируемое притеснение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимое введение фолинату кальция.

L- аспарагиназа имеет антагонистичное влияние на метотрексат при их сопутствующем введении.

Колестирамин может усиливать позаниркове выведение метотрексату за счет вмешательства в процесс ентерогепатичной циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов нужен специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексату в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность через длительные высокие концентрации метотрексату в сыворотке крови.

В одиночных случаях кортикостероиды предопределяли дисеминований опоясывающий лишай в пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексату.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексату может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Таким образом, одновременное приложение может нуждаться корректировки дозы.

Снижение уровня фенитоину в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в добавление к преднизону, винкристину и 6‑меркаптопурину, также включала метотрексат в высокой дозе из кальция фолинатом как защитную терапию.

Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут повлечь панцитопению, вероятно, через дополнительное ингибування редуктази дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексату.

Введение прокарбазину во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

При применении метотрексату в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатического действия следует учитывать замедленное выведение метотрексату.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексату возможное увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального приложения, что содержат фоллиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Особенности применения

Лечение метотрексатом должно осуществляться под надзором опытного врача-онколога.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов из миелосупресиею, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим положением, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит) лечения метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможное развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, которые представляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным надзором с целью своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов необходимо детально проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендованных мер предосторожностей.

Введение дозами, которые превышают 20 мг на неделю, ассоциируется со значительным ростом токсичного влияния, особенно притеснение функций костного мозга.

Следует не допускать попадания метотрексату на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок следует промыть большим количеством воды.

Рекомендованные исследования и меры предосторожностей

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом(в течение двух первых недель - 1 раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, потом - в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцы и не реже, чем каждые 3 месяцы в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую пидтримуючу терапию. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например, лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Лейкопения и тромбоцитопения обычно возникают на 4-й - 14-й день после введения метотрексату. Вторая фаза лейкопении редко возникает на 12-й - 21-й день после применения метотрексату. При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупресии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластна анемия. При проведении долговременной терапии с применением метотрексату необходимое проведение биопсии костного мозга.

Функциональные печеночные пробы. Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. При применении метотрексату за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печенки с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печенки к или в процессе лечения метотрексатом, выходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска(например, которые раньше злоупотребляли алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печенки в анамнезе, наследственными заболеваниями печенки в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с чрезмерным весом, а также тех, которые раньше принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксическими химическими веществами).

Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробу для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения в результате гепатотоксического влияния, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз, имеющийся фиброз возможно определить лишь по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печенки.

Необходимые дальнейшие исследования для определения того, или есть серийные биохимические тесты печенки или тесты на определение содержимого пропептиду коллагена ІІІ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического влияния. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержимого печеночных ферментов, заболевания печенки в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печенки у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предыдущее лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксическими химикатами, или длительная терапия с применением метотрексату, или получение совокупной дозой 1,5 г и больше. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии.

Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательным образом контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

Метотрексат может повлечь реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнение, с летальным следствием в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались потом отмены метотрексату.

Особенная осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщение об отдельных случаях развития цирроза печенки на фоне терапии с применением метотрексату без предыдущего увеличения активности трансаминаз.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения содержимого креатинина в сыворотке крови необходимое уменьшение дозы препарату. В случае повышения содержимого креатинина в сыворотке крови до уровня свыше 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексату проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции нырок может наблюдаться повышение концентрации метотрексату в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых возможные нарушения функции почек(например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексату, делают неблагоприятное действие на почки(в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату. Рекомендованное увеличение щелочности мочи и принудительное увеличение мочеотделения.

Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексату. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики(особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательным образом обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексату, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочный инфильтрат на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью оборотными. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, таковы, как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексату всеми терапевтическими дозами(в том числе низкой дозой, по 7,5 мг/неделя). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексату не возобновляется.

В период терапии с применением метотрексату возможны оппортунистичные инфекции, в том числе плазмоклитинна пневмония, которая может привести к летальному следствию. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует приматы к сведению возможность наличия плазмоклитинной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями(такими как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований(преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма("третье пространство"), таких как асцит или плевральное потовыделение, длительность периода полувыведения метотрексату из плазмы крови увеличивается.

Необходимое устранение плеврального потовыделения или асцита к началу терапии с применением метотрексату. Нарушение, которое является причиной обезвоживания организма, такие как блюет, диарея, стоматит, могут повышать токсичное влияние метотрексату в результате увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать к устранению таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексату в течение 48 часов после введения, поскольку в ином случае токсичное влияние метотрексату может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсичного влияния и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противоположном случае возможен геморрагический энтерит и летальное следствие через перфорацию стенки кишечнику.

В случае блюет с примесями крови, черного цвета опорожнений или наличия в опорожнениях крови дальнейшую терапию следует упразднить.

Витаминные препараты и другие продукты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексату.

К началу лечения метотрексатом "Ебеве" необходимо исключить беременность. Метотрексат делает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может повлечь аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, который может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются оборотными после прекращения терапии препаратом. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексату на плод.

Токсичное влияние на кожу. В результате риска развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.

Хорошо известны угрожающие для жизни последствия интратекального введения метотрексату, потому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии, а также обеспечивать контроль за признаками нейротоксичности(повреждение ЦНС, раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатия). При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат следует отменить.

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли к параличу, запятой и инсульту наблюдались у подростков и молодых пациентов, которые получали метотрексат в сочетании из цитарабином.

Особенная осторожность нужна при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ) и метотрексату. В этом контексте при одновременном применении метотрексату(особенно в высоких дозах) и НПЗЗ сообщали о серьезных побочных явлениях, в частности летальные случаи, внезапную тяжелую миелосупресию, апластичну анемию и желудочно-кишечную токсичность.

Применение препарата высокими дозами. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторни симптомы(включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

У детей с острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ) тяжелая нейротоксичность(повреждение нервной системы) может наблюдаться после лечения метотрексатом внутривенно в средних дозах(1 г/м2 ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические нападения. У симптоматических пациентов лейкоенцефалопатия та/або микроангиопатичная кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может повлечь боль в левой верхней части живота(воспаление капсулы селезенки в результате разрушения лейкозных клеток).

При проведении терапии с применением метотрексату высокой дозой необходимо одновременное введение фолиновой кислоты. Концентрация метотрексату в сыворотке крови является важным показателем для определения надлежащей длительности введения фолиновой кислоты. Через 48 часы после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексату. Если остаточный уровень метотрексату есть < 0,5 мкмоль/л, дальнейшее введение фолиновой кислоты не нужно.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексату 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения метотрексата "Ебеве" 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рінгера, есть физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре(20-25 °C).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексату, потому применение метотрексату противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения метотрексатом.

Поскольку метотрексат является генотоксичной веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться к центрам генетического консультирования, желательно еще к началу терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы к началу терапии.

Пациенты репродуктивного возраста(и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом "Ебеве". Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же беременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексату на плод.

Метотрексат екскретуеться в материнское молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы как утомляемость и спутывание сознания. Метотрексат "Ебеве" оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение взрослых и детей с онкологическими заболеваниями

Метотрексат "Ебеве" 100 мг/мл можно вводить внутривенно путем болюсних инъекций или инфузий. В случае необходимости интратекального, интравентрикулярного, внутримышечного или внутриартериального приложения, а также введение низких доз следует применять препараты с концентрацией метотрексату 5 мг/мл или 10 мг/мл.

Дозы определять в зависимости от массы или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального и интравентрикулярного введения, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендованная концентрация представляет 5 мг/мл.

При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печенки или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы(больше 100 мг) обычно следует вводить путем внутривенных инфузий длительностью не больше 24 часов. Часть дозы может быть введена путем начальной скорой внутривенной инъекции.

Метотрексат(в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством) применять для лечения широкого спектра онкологических заболеваний, потому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. После введения метотрексату в дозах свыше 150 мг/м2 поверхности тела назначать кальцию фолинат для защиты нормальных клеток от токсичного действия метотрексату. Дозы кальция фолинату определять в зависимости от дозы метотрексату. Обычно в течение 12-24 часов вводить до 150 мг кальция фолинату в распределенных дозах(путем внутримышечных инъекций, болюсних внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально), а в следующие 48 часы каждые 6 часы вводить по 12-25 мг кальция фолинату внутримышечно или внутривенно или принимать по 15 мг перорально. Начинать защитную терапию кальция фолинатом обычно через 8‑24 часы после начала инфузии метотрексату. В случае применения метотрексату в низших дозах(менее 100 мг) может быть достаточно принимать по 1 капсуле(15 мг) кальция фолинату каждые 6 часы на протяжении 48-72 часов.

Ниже приведены лишь некоторые из применяемых схем лечения метотрексатом.

Лейкоз.

· 3,3 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 4-6 недель в сочетании с другими цитостатическими средствами.

· 2,5 мг/кг массы тела каждые 2 недели.

· 30 мг/м2 поверхности тела на неделю(пидтримуюча терапия).

· 1000-12000 мг/м2 поверхности тела(внутривенно в течение 1-6 часов) каждые 1-3 недели(интенсивная терапия высокими дозами).

· 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в сочетании с другими цитостатическими средствами.

Неходжкінська лимфома.

· 500-2000 мг/м2 поверхности тела с интервалами 1 или 3 недели в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

· 7500 мг/м2 поверхности тела внутривенно один раз на неделю.

Рак молочной железы.

· В составе комбинированной химиотерапии, 40 мг/м2 поверхности тела внутривенно в первый день курса или в первый и третий дни курса, или первый и восьмой дни курса, или 3 разы на год.

Хориокарцинома.

· 15-30 мг ежедневно в течение 5 дней, повторение курсов с интервалами 1 неделю и больше.

Лечение пациентов с нарушениями функций почек. Метотрексат "Ебеве" необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек. Дозы корректировать в зависимости от клиренса креатинина(при клиренсе > 50 мл/хв снижать дозу нет потребности, при клиренсе 20-50 мл/хв дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/хв метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функций печенки. Метотрексат "Ебеве" необходимо с осторожностью, лишь в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функций печенки(имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубину > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печенки и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Деть.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом и неходжкински лимфомами, только в составе комбинированной терапии. У детей с острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ) может наблюдаться тяжелая нейротоксичность после лечения метотрексатом внутривенно в средних дозах(1 г/м2 ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические нападения.

У симптоматических пациентов лейкоенцефалопатия та/або микроангиопатичная кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации. Очень осторожно необходимо применять младенцам, поскольку у них сниженные функции печенки и почек.

Передозировка

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, блюет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признака передозировки могут быть отсутствуют. Есть сообщение о летальном следствии для пациентов в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексату в дозе свыше 100 мг/ м2 ППТ, терапию необходимо сопровождать введением кальция фолианту.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат. Он нейтрализует побочные токсичные эффекты метотрексату.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, что ровная или выше дозы метотрексату, не позже чем через 1 час после применения метотрексату. Потом ввести еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и пидлужуванни мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату можно путем интенсивного интермитуючего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и длительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются оборотными при их выявлении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапному летальному следствию.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры(см. раздел "Передозировки"). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности относительно возможного рецидива токсичного влияния.

Мієлосупресія и воспаление слизистой оболочки, как правило, есть дозолимитуючими токсичными эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и длительности применения метотрексату. Воспаление слизистой оболочки возникает приблизительно через 3-7 дни после применения метотрексату, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 4-14 дни после применения метотрексату. Мієлосупресія и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и блюет(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату), снижение клиренса креатинина, а также увеличение активности печеночных ферментов(АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), щелочной фосфатазы и билирубина.

Значения частоты определены с использованием таких условий: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : часто - опоясывающий лишай; нечасто - оппортунистичные инфекции, которые могут быть летальными в некоторых случаях, включая пневмонию; редко - сепсис; очень редко - нокардиоз, гистоплазмоз, криптококовий микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, сепсис с летальным следствием, цитомегаловирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы) : нечасто - злокачественные новообразования; очень редко - синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : очень часто - лейкопения, тромбоцитопения; часто - анемия, панцитопения, миелосупресия, агранулоцитоз; редко - мегалобластна анемия; очень редко - апластична анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко - гипогамаглобулинемия.

Нарушение обмена веществ и питания : нечасто - сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто - депрессия; редко - колебание настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, усталость, сонливость, парестезии; нечасто - судороги, энцефалопатия/лейкоенцефалопатия(в случае парентерального приложения), гемипарез, головокружение, спутывание сознания; редко - парез, расстройства вещания, включая дизартрию и афазию, миелопатия(потом люмбального приложение); очень редко - необычное краниальне сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна - увеличение давления спинномозговой жидкости потом интратекального введение.

Внутривенное введение метотрексату также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным следствием.

Со стороны органов зрения : редко - нарушение зрения(затуманивание зрения, помутнения зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии; очень редко - периорбитальний отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца: редко - гипотония; очень редко - экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда, перикардит.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - васкулит(как симптом тяжелой токсичности); редко - тромбоэмболические явления(включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолиту, которые могут иметь летальное следствие(см. раздел "Особенности применения"); нечасто - легочный фиброз, плеврит, редко - фарингит; очень редко - хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподибни реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, блюет(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату); часто -диарея; нечасто - желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко - энтерит, гингивит, мелена; очень редко - кровавое блюет; частота неизвестна - неинфекционный перитонит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто - увеличение активности печеночных ферментов(АЛТ(GPT), АСТ(GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто - жировые превращения печенки, хронический фиброз печенки и цирроз печенки, снижения сывороточного альбумина; редко - гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко - возобновление хронического гепатита, острый некроз печенки, острое заболевание печенки, печеночная недостаточность; частота

неизвестна - реактивация инфекции гепатита В, усиление инфекции гепатита С.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки : часто - екзантема, эритема, зуд; нечасто - выпадение волос, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), герпетическая кожная сыпь, светочувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, нарушения заживления ран; редко - акнет, язвы кожи, кровоподтеки, эритема, нодулез, болезненные эрозии псориаза, усиления пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов;

очень редко - фурункулез, телеангиектазия, острая паранихия.

Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-випромінювання при одновременном применении метотрексату. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексату(так называемые реакции памяти).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : нечасто - артралгия/миалгия, остеопороз; редко - перелом в связи с напряжением.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : очень часто - снижение клиренса креатинина; нечасто - тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко - гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : нечасто - врожденные пороки плода; редко - аборт; очень редко - летальное следствие для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - влагалищные язвы и воспаления; редко - нарушение менструального цикла; очень редко - нарушение овогенеза/ сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, выделение из влагалища, расстройства цикла, гинекомастия.

Побочные реакции при интратекальному применении метотрексату

Токсичность для ЦНС, возможная потом интратекального применение метотрексату, может проявляться по-разному:

- острый химический арахноидит(воспаление паутинной оболочки), который проявляется через головную боль, дорсалгию, ригидность затылочных мышц и лихорадку;

- подострая миелопатия, которая характеризуется, например, парапарезом/параплегией(при участии одного или нескольких корешков спинного нерва);

- хроническая лейкоенцефалопатия, которая проявляется через спутывание сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и кому. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к смерти.

Существуют подтверждения того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальне применение метотрексату увеличивает частоту лейкоенцефалопатии. Потом интратекального введение метотрексату следует тщательным образом проверять пациента относительно возможных признаков нейротоксичности(раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Інтратекальне и внутривенное введение метотрексату также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным следствием.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, в которых возникала мозговая грыжа потом интратекального применение метотрексату.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексату

При внутримышечном применении метотрексату возможны местные побочные реакции(ощущение печиння) или повреждения(формирование стерильного абсцесса, разрушения жировой ткани) в месте введения.

Срок пригодности

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат несовместим с сильным оксидантом и кислотами. При смешивании растворов метотрексату из хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамиду гидрохлоридом, гепарином, преднизолону натрия фосфатом и прометазину гидрохлоридом возможное выпадение осадка или помутнение раствора.

Упаковка

По 5 мл(500 мг) или по 10 мл(1000 мг), или по 50 мл(5000 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria