Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОРАДРО

(ORADRO)

Состав

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит кларитромицину 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(тип 101), целлюлоза микрокристаллическая(тип 102), натрию кроскармелоза, повидон К30, полисорбат 80, кремнию диоксид коллоидный безводен, крахмал прежелатинизований, тальк, магнию стеарат, кислота стеариновая; пленочная оболочка: Opadry yellow II 85F32085(спирт поливиниловий частично гидролизованный, макрогол, титану диоксид(Е 171), тальк, хинолиновий желтый алюминиевый лак(Е 104), железа оксид желт(Е 172), сансет желтый FCF алюминиевый лак(Е 110)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с распределительной черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка. Обнаруживает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные пригничувальни концентрации(МПК) кларитромицину обычно в 2 разы более низкие за МПК эритромицина.

Кларитроміцин in vitro высокоэффективный против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно относительно Helicobacter pylori(H. pylori), активность кларитромицину при нейтральном pH является выше, чем при кислом pH. Даны in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицину относительно клинически значимых штаммов микобактерий. Исследование in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитроміцин активный in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков не чувствительные к кларитромицину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицину в организме человека есть микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин(14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1-2 разы слабее материнской субстанции, за исключением Haemophilus influenzae, против которого эффективность метаболиту в 2 разы более высока. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основные метаболит обнаруживают или адитивний, или синергичный эффект против Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, которые требуют измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегновани 15 мкг кларитромицину(диффузионный тест Кірбі - Бауера); при интерпретации соотносят диаметр зоны притеснения для этого диска со значениями МПК для кларитромицину. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур вывод лаборатории "чувствительность" указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Вывод "резистентный" указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод "промежуточная чувствительность" говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным, если использовать высшие дозы(о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона ведомости относительно абсолютных пределов диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

После перорального применения кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта. Еда незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицину и образования 14-гидроксиметаболиту, однако не влияет на биодоступность. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения.

Кларитроміцин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови. Фармакокинетика кларитромицину нелинейная, однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 суток применения кларитромицину. При применении в дозе 500 мг 3 разы на время концентрации кларитромицину в плазме крови повышаются сравнительно с такими при применении в дозе 500 мг 2 разы на сутки. Концентрации кларитромицину в тканях в несколько раз превышают его концентрацию в крови. Повышенные концентрации были выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитроміцин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержимое кларитромицину в слизистой оболочке и ткани желудка более высоко при применении кларитромицину вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

При применении 250 мг 2 разы на сутки 15-20 % неизмененного кларитромицину выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 разы на время выведения кларитромицину с мочой интенсивнее(приблизительно 36 %). 14-гидроксикларитромицин есть основным метаболитом, что выводится с мочой в количестве 10-15 % примененной дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. Приблизительно 5-10 % исходного соединения оказывается в фекалиях.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, :

• инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа;

· инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. "Особенности применения" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" относительно тестирования на чувствительность);

· инфекции кожи и мягких тканей(импетиго, фолликулит, еризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. "Особенности применения" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" относительно тестирования на чувствительность);

· острые и хронические одонтогенные инфекции;

· дисеминовани или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;

• эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при притеснении секреции соляной кислоты(активность кларитромицину против H. pylori при нейтральном pH является выше, чем при кислом pH).

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к кларитромицину, других макролидов или к другим компонентам препарата;

· врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

· гипокалиемия(риск удлинения интервала QT);

· тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность;

· одновременное приложение из цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes);

• одновременное приложение с алкалоидами рожков(например, ерготамин, дигидроэрготамин) (поскольку это может привести к ерготоксичности);
• одновременное приложение с пероральным мидазоламом(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");
• одновременное приложение с ингибиторами Гмг-КоА-редуктази, что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатин или симвастатин) (поскольку это может привести к миопатии, включая рабдомиолиз(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"));
• Одновременное приложение(как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");
• одновременное приложение из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитроміцин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Противопоказанные комбинации

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Сообщалось о повышении уровня цизаприду в плазме крови у пациентов, которые получали кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, которые принимали кларитромицин и пимозид одновременно(см. "Противопоказание").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровня терфенадину в плазме крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes(см. "Противопоказание"). В ходе исследования в 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицину и терфенадину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизолу и других макролидов.

Алкалоиды рожков

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему(см. "Противопоказание").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация - время"(AUC) мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу(см. "Противопоказание").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4, и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, которая так же повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуацииях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например, флувастатину). Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика - P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина(см. "Противопоказания", "Особенности применения").

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровня рифабутину и снижению уровня кларитромицину в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже отмечены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицину в плазме крови известно или допускается, потому может понадобиться изменение дозы кларитромицину или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином, однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазолу 200 мг на сутки и кларитромицину 500 мг 2 разы на сутки в 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной минимальной концентрации(Cmin) кларитромицину на 33 % и AUC - на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при одновременном применении флуконазолу. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Фармакокінетичне исследования показало, что одновременное применение ритонавиру 200 мг каждые 8 часы и кларитромицину 500 мг каждые 12 часы приводило к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Максимальная концентрация(Cmax) кларитромицину повышалась на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавиру. Отмечалось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через широкий терапевтический диапазон уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимая корректировка дозы : для пациентов из CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 50 %. Для пациентов из CLCR < 30 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицину, что превышают 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же корректировку дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир(см. ниже "Двусторонне направленные взаимодействия").

Влияние кларитромицину на другие лекарственные средства

Антиаритмичные средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes, что возникло при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT во время одновременного применения кларитромицину с этими средствами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрацией этих средств в плазме крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия|

Одновременное применение кларитромицину, известного как ингибитор фермента CYP3A, и средств, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, которая так же может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует применять с осторожностью кларитромицин пациентам, которые получают терапию средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизуеться этим энзимом. Может быть нужное изменение дозы и, если возможно - тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, что главным образом метаболизуеться CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что такие лекарственные средства или группы средств метаболизуються одним и тем же CYP3A- изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например, варфарин), атипичные антипсихотические средства(например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитроміцин(в дозе 500 мг каждые 8 часы) применяли в комбинации из омепразолом(в дозе 40 мг на сутки) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразолу в плазме повышались(Cmax, AUC0 - 24, период полувыведения повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при одновременном применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизуеться(по крайней мере частично) при участии CYP3A, а CYP3A может ингибуватися одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицину из силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, потому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафилу, тадалафилу или варденафилу.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако в группе пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе притеснения CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. У таких пациентов снижения дозы толтеродинуу может быть необходимым при его приложении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(в дозе 500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазоламу. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. При оромукозному пути введения мидазоламу, при котором его пресистемна элиминация может исключаться, вероятнее, будет наблюдаться взаимодействие наподобие той, которая наблюдается при внутривенном введении мидазоламу, а не при пероральном. Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(ЦНС) (такие как сонливость и спутывание сознания) при одновременном применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Двусторонне направленные взаимодействия

Атазанавір

Одновременное применение кларитромицину(в дозе 500 мг 2 разы на сутки) из атазанавиром(в дозе 400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв и на 75 % - для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/хв, используя соответствующую форму выпуска кларитромицину. Дозы кларитромицину, выше, чем 1000 мг на сутки, не следует применять вместе с ингибиторами протеазу.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме крови как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровень итраконазолу в плазме крови и наоборот. При применении итраконазолу одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір

Одновременное применение кларитромицину(в дозе 500 мг 2 разы на сутки) и саквинавиру(мягкие желатиновые капсулы, в дозе 1200 мг 3 разы на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавиру на 177 % и 187 % соответственно сравнительно с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, следует учитывать возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Другие виды взаимодействий

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицину и дигоксину притеснения Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальная аритмия. Следует тщательным образом контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при его одновременном приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицину и зидовудину у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в плазме крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиинозину ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении применения кларитромицину в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, со средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих средств в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.

Особенности применения.

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицину, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Препарат не следует применять беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности.

Длительное применение кларитромицину, как и других антибактериальных средств, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. В случае развития суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Поскольку кларитромицин метаболизуеться в печенке и выводится главным образом через печенку и почки, препарат применять с особенной осторожностью пациентам с нарушением функции печенки, умеренным или тяжелым нарушениям функции почек и пациентам пожилого возраста(старше 65 годы).

Препарат применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. "Способ применения и дозы").

Риск гепатобилиарних нарушений

Во время применения кларитромицину сообщалось о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печенки могут быть тяжелой степени и обычно оборотные. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

Риск нарушений, вызванных Clostridium difficile(C. Difficile)

О развитии псевдомембранозного колита от умеренного к грозящей жизни степени тяжести сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной C. difficile(CDAD), от легкой степени тяжести к колиту с летальным следствием, также сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, в том числе кларитромицину. Терапия антибактериальными средствами нарушает нормальную микрофлору кишечнику, который может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибактериальных средств. Следует тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C. difficile, сообщалось через 2 месяцы после применения антибактериальных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить применение препарата независимо от показаний, за которыми он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать средств, которые подавляют перистальтику.

Риск удлинения интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. "Побочные реакции"). Поскольку нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), препарат следует применять с осторожностью нижеозначенным группам пациентов :

· пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

· пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия;

· пациенты, которые одновременно принимают другие средства, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. "Противопоказание").

Препарат нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. "Противопоказание").

Одновременное применение препарата из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. "Противопоказание").

Эпидемиологические исследования, которые изучают риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали переменчивые результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен жидкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заворювань, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учитывание этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицину.

Риск реакций повышенной чувствительности

В случае развития тяжелых острых реакций повышенной чувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции(например, острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна-Геноха, применение препарата следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Применение при пневмонии

Ввиду того, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Применение при инфекциях кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например, при аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. Доныне макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей(например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

Взаимодействие с колхицином

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при одновременном применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение препарата с колхицином противопоказано(см. "Противопоказание").

Взаимодействие из триазолбензодиазепинами

Препарат применять с осторожностью одновременно с триазолбензодиазепинами, такими как триазолам, внутривенный или оромукозний мидазолам(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с индукторами фермента цитохрома СYP3A4

Препарат применять с осторожностью одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с ингибиторами Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"). Препарат применять с осторожностью одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуацииях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с пероральными гипогликемическими средствами/инсулином

Одновременное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(таких как производные сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Взаимодействие с пероральными антикоагулянтами

При одновременном применении кларитромицину из варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя международного нормализованного отношения(МНВ) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходим частый мониторинг показателя МНВ и протромбинового времени.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сансет желтый FCF алюминиевый лак(Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности и кормления груддю не установлена. На основе результатов, полученных в исследованиях на мышах, крысах, кролях и обезьянах, возможность вредного влияния на развитие эмбриона и плода не может быть исключена. Препарат не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитроміцин выделяется в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует считаться с возможным возникновением побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения. Таблетки можно принимать независимо от употребления еды.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Рекомендованная доза препарата представляет 250 мг каждые 12 часы. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часы. Обычная длительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и представляет от 6 до 14 суток.

Одонтогенные инфекции

Рекомендованная доза препарата представляет 250 мг каждые 12 часы в течение 5 суток.

Мікобактеріальна инфекция(взрослые)

Начальная доза представляет 500 мг 2 разы на сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицину можно повысить до 1000 мг 2 разы на сутки.

Лечение дисеминованих инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДОМ продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, который имеет медицинское подтверждение. Препарат можно применять в комплексе с другими антимикобактериальними средствами.

Эрадикация H. pylori(взрослые).

Тройная терапия

Кларитроміцин в дозе 500 мг 2 разы на время + амоксицилин в дозе 1000 мг 2 разы на время + омепразол в дозе 20 мг на сутки. Длительность лечения - 7-10 сутки.

Тройная терапия

Кларитроміцин в дозе 500 мг 2 разы на время + амоксицилин в дозе 1000 мг 2 разы на время + ланзопразол в дозе 30 мг 2 разы на сутки. Длительность лечения - 10 сутки.

Двойная терапия

Кларитроміцин в дозе 500 мг 3 разы на время + омепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения - 14 сутки. Дальше применять омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки на протяжении следующих 14 сутки.

Двойная терапия

Кларитроміцин в дозе 500 мг 3 разы на время + ланзопразол в дозе 60 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения - 14 сутки.

Может нуждаться дальнейшее притеснение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитроміцин также применяли в таких терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол + омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол + омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин + висмута субсалицилат + ранитидин;

кларитромицин + амоксицилин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) дозу следует уменьшить вполовину, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 разы на сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 сутки.

Пациенты пожилого возраста

Таким пациентам нет необходимости у коррекции дозирования.

Деть.

Детям в возрасте до 12 лет кларитромицин следует применять в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицину детям этого возраста не изучалось.

Передозировка

Симптомы

Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может повлечь появление симптомов со стороны пищеварительного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммы кларитромицину, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение

Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и относительно других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержимое кларитромицину в плазме крови.

Побочные реакции

Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении разных врачебных форм и дозирований кларитромицину, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, которые по крайней мере возможно связаны с кларитромицином, распределены за системами органов и за частотой возникновения : очень часто(от ≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 до ˂ 1/100), неизвестно(побочные реакции из постмаркетингового наблюдения и частоту которых определить невозможно из имеющихся данных*). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазия :

нечасто - целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; неизвестно - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы :

нечасто - лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4; неизвестно - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - анафилактоидни реакції1, реакции повышенной чувствительности; неизвестно - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания :

нечасто - анорексия, снижение аппетита; неизвестно - гипогликемия.

Со стороны психики:

часто - бессонница; нечасто - тревожность, нервозність3; неизвестно - психоз, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, ужасные сновидения, мания.

Со стороны нервной системы:

часто - дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто - потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор; неизвестно - судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта :

нечасто - вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; неизвестно - потеря слуха.

Со стороны сердца:

нечасто - остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстрасистоли1, ощущение сердцебиения; неизвестно - torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов:

часто - вазодилатація1; неизвестно - кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения :

нечасто - астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто - езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм; неизвестно - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто - отклонение от нормы функциональных тестов печенки; нечасто - холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4; неизвестно - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

часто - высыпание, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозні висипання3; неизвестно - тяжелые кожные побочные реакции(например, острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS)), акнет, болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани :

нечасто - мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2; неизвестно - рабдоміоліз2**, миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы :

нечасто - повышение креатинина плазмы крові1, повышения мочевины плазмы крові1; неизвестно - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения :

очень часто - флебит в месте введення1; часто - боль в месте введення1, воспаление в месте введення1; нечасто - нездужання4, гарячка3, астения, боль в грудях4, озноб4, стомленість4.

Лабораторные исследования:

нечасто - изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в плазме крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в плазме крові4; неизвестно - повышение МНВ, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно и количество пациентов не установлено, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом кларитромицину. Общий опыт применения кларитромицину представляет больше чем 1 миллиард пацієнто-днів.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолиз кларитромицин был назначен одновременно с другими средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такие как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщали только при применении кларитромицину в форме: 1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Деть

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину в течение длительного времени для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением кларитромицину, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого АЛТ и АСТ в плазме крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту.

У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня(то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию, в 2- 3 % этих пациентов, которые принимали 1000 мг кларитромицину на сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, которые возникли после регистрации лекарственного средства, являются чрезвычайно важными. Это дает возможность постоянно наблюдать за балансом пользу/риск лекарственного средства. Работникам системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг:

по 7 или 14 таблетки в блистере; 2 блистеры по 7 таблетки или 1 блистер по 14 таблетки в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг:

по 7 таблетки в блистере; 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Турция/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД/

WORLD MEDICINE LTD.