Оксалиплатин-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСАЛІПЛАТІН-ВІСТА

(OXALIPLATIN-VISTA)

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 флакон содержит оксалиплатину 50 мг или 100 мг;

1 мл раствора содержит 5 мг оксалиплатину.

вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат.

Врачебная форма. Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: компактная масса или фрагменты пористой массы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксаліплатин.

Код АТХ L01Х А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксаліплатин является противоопухолевым препаратом, который принадлежит к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатом.

Оксаліплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R) -1,2-циклогександиамин- N, N'] оксалато(2 - ) - O, O'] платины.

Препарат обнаруживает широкий спектр цитотоксического действия. Оксаліплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на разных моделях опухолей, стойких к цисплатину. В комбинации из 5-фторурацилом наблюдалось синергичное цитотоксическое действие. Исследование механизма действия оксалиплатину, хотя он еще недостаточно изучен, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформируемый водород производен оксалиплатину взаимодействуют из ДНК путем образования миж- и внутрицепных поперечных связей и подавляют синтез ДНК, которая вызывает цитотоксичнисть и противоопухолевый эффект.

Эффективность оксалиплатину(85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации из 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование(III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациенты были рандомизированы на две группы, : те, кто получал только 5-фторурацил/фолинову кислоту(5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=3D210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N=3D210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование(III фаза) с участием 821 пациент, которые раньше получали противоопухолевое лечение комбинацией иринотекану(СРТ- 11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК(LV5FU2, N=3D275), только оксалиплатин(N=3D275) и комбинация оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N=3D271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование(II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, которые раньше получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N=3D57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, которые получали терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, которые проходили предыдущее лечение, продемонстрировали значительно высшее процентное соотношение терапевтического ответа и продленное выживание без прогресса заболевания(PFS − progression free survival) /время до прогресса заболевания(TTP − time to progression) сравнительно с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предыдущее лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания(OS - overall survival) между комбинацией оксалиплатину и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

Таблица 1.

* NA: не применяется

Медиана выживания без прогресса заболевания(ВБП) /медиана времени к прогрессу(ЧДП) : Схема FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

Таблица 2.

* NA: не применяется

Медиана общего выживания(ЗВ) : сравнение схемы FOLFOX4 с схемой LV5FU2

Таблица 3.

* NA: Не применяется

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и которые раньше получали противоопухолевые препараты(ЕFС4584), достоверно позитивная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, которая получала оксалиплатин из 5-ФУ/ФК, чем в группе, которая получала лечение только 5-ФУ/ФК(27,7 % сравнительно с 14,6 % р=3D0,0033).

У пациентов, которые не получали предыдущего лечения(EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни относительно одного измерения качества жизни.

Однако показатели качества жизни, что определяют общее положение здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучшими в контрольной группе и худшими в группе пациентов, которые получали оксалиплатин, через тошноту и блюет.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC(EFC3313) 2246 пациенты были рандомизированы в группы(899 пациенты из II стадией заболевания / Duke''s B2 и 1347 пациенты из III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и дальнейшей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=3D1123 ( B2/C =3D 448/675) или комбинации оксалиплатину и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=3D1123 (B2/C) =3D 451/672).

EFC3313: 3-летнее выживание без рецидива заболевания(ІТТ-аналіз) * для всей популяции пациентов

Таблица 4.

* Медиана дальнейшего наблюдения по завершению лечения представляла 44,2 месяца(за всеми пациентами наблюдали на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество относительно трехлетнего выживания без рецидива заболевания(disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК(FOLFOX4) сравнительно с терапией 5-ФУ/ФК(LV5FU2).

EFC3313: 3-летнее выживание без рецидива заболевания(ІТТ-аналіз) * в зависимости от стадии болезни

Таблица 5.

* Медиана дальнейшего наблюдения потом завершении лечения представляла 44,2 месяца(за всеми пациентами наблюдали на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Общее выживание(ITT- анализ). На время проведения анализа трехлетнего выживания без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациенты остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 сравнительно с 83,8 % пациенты в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риску летальности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы(соотношение риска =3D 0,90).

Цифровые значения равнялись 92,2 % сравнительно с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии(Duke's B2) (соотношение риска =3D 1,01) и 80,4 % сравнительно с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием IIІ стадии(Duke's C) (соотношение риска =3D 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей во время 2 исследований И фазы(69 пациенты) и 2 исследований ІІ фазы(166 пациенты). Лечение в целом получило 235 детей(в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, которые получали лечение, не была установлена. Набор в оба исследования ІІ фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не определена. In vivo оксалиплатин поддается активной биотрансформации и не оказывается в ультрафильтрати плазмы уже до конца двухчасового введения в дозе 130 мг/м2, при этом 15 % введенной платины фиксируется в крови, а другие 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часы. До пятых суток около 54 % всех дозы оказывается в моче и менее 3 % в калении. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренса оксалиплатину(из 17,55±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Резюме результатов оценивания фармакокинетичних параметров платины в ультрафильтрати плазмы крови после многократного введения оксалиплатину

в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0 - 48 и Cmax были определены за 3 курсом(85 мг/м2) или 5 курсом(130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренсу были определены за 1 курсом.

Значение Cmаx, AUC, AUC0 - 48, Vss и СL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β, и t1/2Y определялись путем компартментного анализа(комбинированные 1-3 курсы).

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необоротное связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрати плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформация in vitro является результатом деградации неэнзима и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового(DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксаліплатин подлежит значительной биотрансформации и не оказывается в неизмененном виде в ультрафильтрати плазмы крови в конце двухчасовой инфузии. Позже в системном кровотоци оказывались отдельные цитотоксические метаболити, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопохидни DACH- платины, рядом с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часы после введения. До 5-го дня приблизительно 54 % всей дозы оказывается в моче и менее 3 % - в фекалиях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренсу из 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год вместе со статистически значимым уменьшением объему распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной мере не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатину изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксаліплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек(CLcr> 80 мл/хв, N =3D 12) и пациентам с легкой(CLcr =3D от 50 до 80 мл/хв, N =3D 13 ) и средней степенью(CLcr =3D от 30 до 49 мл/хв, N =3D 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности(CLcr <30 мл/хв, N =3D 5). Медиана экспозиции препарата представляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, а фармакокинетични даны во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов, соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрати плазмы(УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса(CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени : точечная оценка(90 % ДІ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции сравнительно с нормальной функцией почек для AUC/доза представляла 1,36(1,08; 1,71), 2,34(1,82; 3,01) и 4,81(3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатину в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП представлял 0,74(0,59; 0,92), 0,43(0,33; 0,55) и 0,21(0,15; 0,29), а для Vss 0,52(0,41; 0,65), 0,73(0,59; 0,91) и 0,27(0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем, на 79 % при тяжелом степенях почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение периода беты полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Невзирая на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией были небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью(смотрите разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Особенные меры безопасности").

Клинические характеристики

Показание

В комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

- лечение метастатического колоректального рака;

- адъювантной терапии колоректального рака ІІІ стадии(стадия C за классификацией Дюка) после полного удаления первичной опухоли.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к вспомогательной веществ в анамнезе;

- период кормления груддю;

- миелосупресия(количество нейтрофилов <2·109/л та/або тромбоциты <100·109/л) к началу первого курса лечения;

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса лечения;

- выраженное нарушение функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв)
( см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Особенные меры безопасности

Оксаліплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под надзором опытного врача-онколога.

При приготовлении растворов оксалиплатину необходимо придерживаться мер предосторожностей, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожностей для гарантии защиты работника и ее окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ осуществляет опытный специалист, осведомленный с правилами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, которые гарантируют защиту окружающей среды и в первую очередь персонала, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимое наличие специально назначенного места для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого месте запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Персонал следует обеспечить соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя, принимая все меры предосторожностей, как с загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой(см. "Утилизация").

При попадании порошка оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У больных, которые получали разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-фторурацилу, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацилу.

В ходе исследований іn vitro существенного изменения связывания оксалиплатину с белками плазмы при одновременном приложении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможное образование осадка и снижение активности оксалиплатину.
Оксаліплатин можно вводить только к введению 5-фторурацилу.

Фармацевтически не совместимый с 0,9 % раствором натрия хлорида и другими солевыми(щелочными) растворами или растворами, которые содержат хлориды.

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают пролонгацию интервала QT. В случае сочетания с такими лекарственными средствами необходимо тщательным образом контролировать интервал QT(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Оксаліплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под надзором опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек

За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательным образом наблюдать с целью выявление побочных реакций и корегувати дозу в зависимости от уровня токсичности(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Реакции гиперчувствительности

Необходимо обеспечить особенно тщательный надзор за пациентами, в анамнезе у которых есть проявления аллергии на другие препараты, которые содержат платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатину таким пациентам противопоказанное. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательным образом контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатину, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а потом периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, в которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. "Побочные реакции"), следующее введение препарата следует проводить не раньше чем через 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента относительно необходимости избежания холода и глотания свежей/холодной еды та/або напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

Если возникают неврологические симптомы(парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатину должна базироваться на длительности и степени тяжести этих симптомов :

- если симптомы хранятся больше 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

- если парестезия без функциональных нарушений хранится к следующему циклу лечения, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

- если парестезия с функциональными нарушениями хранится к следующему циклу, лечение оксалиплатином следует прекратить;

- если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии(RPLS)

Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известный как PRES(синдром оборотной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается, может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатину, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается применения протиблювальних средств с профилактической та/або лечебной целью(см. "Побочные реакции").

Сильная диарея та/або блюет могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатину сообщалось о случаях ишемии кишечнику, в том числе с летальным следствием. В случае возникновения ишемии кишечнику необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов <1,5*109/л или количество тромбоцитов <50х109/л) начало следующего курса откладывают к установлению допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить к началу терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть адитивними соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупресиею отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, которые получали оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо поинформировать, что в случае развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-фторурацилу следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить к наступлению регрессии мукозиту/стоматита к степени тяжести, что меньший или равняется 1, та/або к установлению количества нейтрофилов >1,5*109/л.

Если оксалиплатин комбинировать из 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацилу обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении 3-4-й степени(количество нейтрофилов <1*109/л) фебрильний нейтропении(повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документируемой инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1,0 x 109/л), отдельном повышении температуры тела > 38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение больше чем 1 часы, тромбоцитопении 3-4-й степени(количество тромбоцитов <50*109/л) при снижении дозы 5-фторурацилу также необходимо снизить дозу оксалиплатину от 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия).

Легочные проявления

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочный инфильтрат на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких(см. "Побочные реакции").

Расстройства крови

Гемолитическо-уремический синдром(HUS) является опасным для жизни побочным эффектом(частота неизвестна). Оксаліплатин следует прекратить после первых любых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии(таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровней билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины или ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необоротной потом отмены препарата и нуждается проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи дисеминованого внутрисосудистого сворачивания крови(ДВЗ-синдром), в том числе летальной. В случае возникновения ДВЗ-синдрому необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции"). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВЗ-синдрому, такими как инфекции, сепсис и тому подобное, необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT

Продолжение интервала QT может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая Torsade de Pointes, что может быть летальным(см. "Побочные реакции"). Интервал QT следует тщательным образом контролировать к и потом введение оксалиплатину. Следует проявлять осторожность пациентам из випаками или склонностью для продолжения QT, пациентам, которые принимают лекарственные средства, которые продолжают QT интервал, или нарушают электролитный баланс(вызывают гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию). В случае продолжения интервала QT лечения оксалиплатином следует прекратить(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции").

Рабдоміоліз

Рабдоміоліз, включая летальные последствия, отмечался у пациентов, которые получали оксалиплатин. В случае боли в мышцах и припухлости, в сочетании со слабостью, повышением температуры и затемненной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. В случае подтверждения рабдомиолизу, следует принять соответствующие меры. В случае одновременного применении из оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолизу, показан особенно тщательный надзор за пациентом(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Язва желудочно-кишечного тракта/язва желудочно-кишечного тракта и перфорация

Лечение оксалиплатином может спричинятити язву желудочно-кишечного тракта и возможные осложнения, например, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут быть летальными. В случае язвы желудочно-кишечного тракта лечения оксалиплатином следует прекратить и принятые соответствующие меры(см. "Побочные реакции").

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Беременность

См. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Фертильность

Были выявлены генотоксични эффекты оксалиплатину. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатину и 6 месяцы после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может спричинятити необоротную бесплодность.

Женщинам следует избегать беременностей во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Другие предостережения. В случае введения оксалиплатину интраперитонеальным путем(что нет путем введения, рекомендованным инструкцией для применения препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет данных относительно безопасности применения оксалиплатину для лечения беременных женщин.

При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатину для лечения беременной женщины может рассматриваться лишь после информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациентам следует применять надлежащие мероприятия контрацепции. Необходимо продолжать их приложение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксичним эффектом оксалиплатину следует применять надлежащие контрацептивные мероприятия во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев(у женщин) или 6 месяцы(у мужчин) после окончания этого лечения.

Период кормления груддю.

Проникновения оксалиплатину в грудное молоко не изучали. Во время лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказанное.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Влияние на способность руководить автомобилем не изучалась. Однако, поскольку прием оксалиплатину вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, блюет и других неврологических симптомов, которые влияют на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем.

На способность пациентов руководить транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения(проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов.

Рекомендованная доза оксалиплатину при назначении адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же самую дозу вводить повторно каждые две недели в течение 12 циклов

( 6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 внутривенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели к прекращению прогресса заболевания или к появлению признаков непереносимой токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациентом(см. раздел "Особенности применения").

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например перед введением 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводить в виде 2-6 -годинной внутривенной инфузии, разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл), для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации, которая применяется в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацилу.

Для схемы лечения, что повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацилу и непрерывной инфузии 5-фторурацилу.

Пациенты группы риска.

Пациенты с нарушенной функцией почек. Оксаліплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с легкой и средней тяжести почечной недостаточностью рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2(см. разделы "Особенности применения").

Пациенты с нарушенной функцией печенки. В фазе I исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств была связана с прогрессом заболевания и существующими отклонениями в функции печенки.

В ходе клинических исследований не проводили специальную коррекцию доз для больных с нарушением функции печенки.

Лица пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатину при его приложении как монотерапии или комбинированной терапии из 5-фторурацилом у пациентов в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.

Способ применения. Оксаліплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не нуждается гипергидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатину следует всегда вводить раньше, чем инфузию 5-фторурацилу.

При екстравазации введение препарата нужно немедленно прекратить.

Перед применением следует растворить порошок оксалиплатину, а потом развести. Для растворения и разведения порошка для приготовления раствора для инфузии следует использовать только 5 % раствор глюкозы(50 мг/мл).

Специальные предостережения относительно введения.

- Никогда не применять препарат в неразведенном виде.

- Оксаліплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y- подобной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции(внутривенную инфузию оксалиплатину 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл), применять одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы(50 мг/мл) в течение 2-6 часов). Оксаліплатин и фолинову кислоту не следует сочетать в одном и том же флаконе для инфузий. Фолінова кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Фолінову кислоту необходимо разводить изотоническими растворами для инфузий, такими как 5 % раствор глюкозы, но никогда не разводить или щелочными физрастворами.

После введения оксалиплатину систему для вливания следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

- Оксаліплатин всегда следует назначать перед фторопиримидинами(например 5-фторурацилом). После введения оксалиплатину систему для вливания следует промыть.

- Использовать лишь рекомендованные растворители(см. ниже).

Для получения дополнительной информации относительно препаратов, которые можно комбинировать из оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Нельзя вводить любое количество возобновленного раствора с признаками выпадения осадка, такой раствор следует уничтожить в соответствии с регуляторными требованиями относительно уничтожения токсичных отходов.

Растворение препарата.

Для растворения препарата применять только воду для инъекций или 5 % раствор глюкозы

( 50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя прибавить в флакон для получения раствора оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя прибавить в флакон для получения раствора оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл.

С микробиологической и химической точки зрения, приготовленный раствор порошка в оригинальном флаконе необходимо немедленно развести 5 % раствором глюкозы(50 мг/мл).

Перед применением провести визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для одноразового приложения. Непримененный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед внутривенной инфузией.

Набирать необходимое количество раствора порошка из флакона и развести 250-500 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы к получению концентрации оксалиплатину от 0,2 до 0,7 мг/мл. Диапазон концентрации, для которого подтверждена физико-химическая стабильность оксалиплатину, представляет от 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводить путем внутривенной инфузии.

Подтверждена физико-химическая стабильность после разведения 5 % раствором глюкозы(50 мг/мл) в течение 24 часов при хранении при температуре от +2 °С до +8 °С.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо применить немедленно.

Если препарат не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и время хранения несет специалист, который его применяет. Если разведение проведено с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях, срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от +2 °С до +8 °С.

Перед применением проводить визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для одноразового приложения. Непримененный раствор подлежит уничтожению.

Никогда не использовать растворы, которые содержат хлориды или раствор хлорида натрия для возобновления и разведения.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузии проверяли с помощью стандартных систем для введения из ПВХ.

Инфузия.

Применение оксалиплатину не нуждается прегидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл) для получения концентрации больше 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или в центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом инфузия оксалиплатину должна предшествовать введению 5-фторурацилу.

Утилизация.

Остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения, разведения и введения оксалиплатину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты относительно уничтожения токсичных отходов.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Стоит установить тщательный контроль за пациентом, в частности гематологический контроль.

Если будет потребность, следует назначать симптоматическую терапию. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались гастроинтестинальни побочные эффекты(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические расстройства(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы(острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым ходом при комбинации оксалиплатину из 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, отмеченные в нижеследующей таблице, наблюдались в ходе клинических исследований из изучения лечения метастазов и адъювантной терапии(к исследованиям было привлечено 416 и 1108 пациенты соответственно в группе, которая получала оксалиплатин + 5-ФУ/ФК) и в постмаркетинговый период.

Частота побочных эффектов, отмеченных в таблице, определялась по таким критериям: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1000, <1/100), редко(>1/10000, <1/1000), очень редко(>1/10000), неизвестно(не может быть определена при имеющихся данных).

* См. подробную информацию в разделе, нижеприведенном.

** См. раздел "Особенности применения".

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным следствием.

+ + Очень часты аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) или связано с инфекцией(с фебрильной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры за иммунологическим механизмом развития.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Гепатобіліарні расстройства.

Очень редко(≤ 1/10000) : синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печенки, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Очень редко(≤ 1/10000) : острый тубулярний некроз, острый интерстицийний нефрит и острая почечная недостаточность.

Гематологические расстройства.

Частота у пациентов(%), за степенями.

Редко(>1/10000, <1/1000) : дисеминоване внутрисосудистое сворачивание крови(ДВЗ-синдром), включая летальные последствия(см. раздел "Особенности применения").

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

гемолитический уремический синдром;

аутоимунна панцитопения;

панцитопения;

вторичная лейкемия.

Инфекции и инвазия.

Частота развития побочных реакций у пациентов(%), за степенями

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Септический шок, включая летальные случаи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Рабдоміоліз, включая летальные случаи(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Лейкоцитокластичний васкулит.

Гастроінтестинальні расстройства.

Частота у пациентов(%), за степенями.

Показанное лечение или профилактический прием мощных протиблювальних средств.

Тяжелая диарея/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, обструкции кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Ишемия кишечника, включая смертельные последствия(см. раздел "Особенности применения"), эзофагит.

Желудочно-кишечные язвы и перфорация, которые могут быть фатальными(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия та/або парестезия конечностей, которые сопровождаются или не сопровождаются судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, растет при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности проявления симптомов, таких как боль та/або функциональные нарушения(см. "Особенности применения"), необходимая коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(то есть 10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается позитивная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцы после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше в около 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщали об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы проявляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезиею и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным представляет от 1 % до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ ни без каких объективных признаков респираторного дистрес-синдрому(не сопровождается цианозом или гипоксией); ларингоспазмом, или бронхоспазмом(без стридору или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением здавлености в груднини.

Хотя в таких случаях назначали антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продолжение времени инфузии в течение следующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома(см. "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжимания глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальних нервов в виде птоза ввек, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройчатого нерва, боль в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермітта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были одиночные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : конвульсии, ларингоспазм.

Кардиологические расстройства.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

QT пролонгация, которая может привести к желудочковым аритмиям, включая Torsade de Pointes, что может быть фатальным(см. раздел "Особенности применения"), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, которые получали оксалиплатин в сочетании с 5, - FU абл бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и медиастинальные расстройства.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Ларингоспазм

Пневмония и бронхопневмония, включая летальные последствия.

Со стороны иммунной системы.

Частота у пациентов(%), за степенями.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 оС в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не смешивать в одном флаконе или системе для инфузий разведенный препарат с другими лекарственными средствами, не указанными в инструкции для медицинского приложения.

- Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами(особенно из 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолинову кислоту и трометамол как вспомогательные вещества).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатину.

- Не разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К, и Na).

- Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания(см. ниже).

- Не использовать инъекционные средства, которые содержат алюминий.

Упаковка

По 50 мг или 100 мг в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Италия С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано(Милан), Италия.