Бендамустин - Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Бендамустин - Віста

(Bendamustine-Vista)

Состав

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

1 мл возобновленного концентрата содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида.

Врачебная форма. Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бендамустину гидрохлорид - алкилуючий противоопухолевое лекарственное средство. Антинеопластический и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одинцепной и дволанцюговой ДНК в результате алкилування. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Противоопухолевое действие бендамустину гидрохлорида доказано несколькими исследованиями
in vitro на разных клеточных линиях опухолей человека(рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и разные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на разных экспериментальных моделях раковых опухолей у животных и человека(меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).

Бендамустину гидрохлорид обнаруживает профиль активности на клеточных линиях опухолей человека, который отличается от такого в других алкилуючих средств. Действующее вещество не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительной мерой перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухоли с разными механизмами резистентности по крайней мере частично через сравнительно персистентну взаимодействую из ДНК. Кроме того бендамустин обнаруживает лишь частичную перекрестную резистентность из антрациклинами, алкилуючими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов небольшое.

Фармакокинетика.

Распределение

Период полувыведения в фазе беты t1/2ß после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 120 мг/м2 поверхности тела представляет 28,2 минуты.

После 30-минутной внутривенной инфузии центральный объем распределения представляет 19,3 л. Потом болюсного внутривенного введения в равновесном состоянии объем распределения представляет 15,8‑20,5 л.

Больше 95 % активного вещества связывается с белками плазмы крови(главным образом с альбумином).

Метаболизм

Основным путем клиренса бендамустину является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N‑десметилбендамустину и гамма-гидрокси-бендамустину в печенке задействованный изофермент(CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустину является конъюгация из глутатионом.

Исследование in vitro показали, что бендамустин не ингибуе ферменты CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.

Выведение

Средний общий клиренс после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 120 мг/м2 поверхности тела представляет 639,4 мл/мин. Приблизительно 20 % введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Екскретований с мочой неизменен бендамустин и его метаболити распределено в порядке уменьшения их количеству следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окислен метаболит> N‑десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболити.

Печеночная недостаточность

У пациентов с 30‑70 % опухолевым поражением печенки и незначительной печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл) фармакокинетична поведение препарата не изменяется. Сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки и почек не было выявлено достоверных расхождений в показателях Cmax(максимальная концентрация в плазме крови), tmax(время достижения максимальной концентрации), AUC(площадь под кривой зависимости концентрации от времени), t1/2ß(период полувыведения в фазе беты), объему распределения и клиренса. AUC и общий клиренс бендамустину обратно пропорциональные уровню билирубина в сыворотке крови.

Почечная недостаточность

Сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки и почек у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/хв(в т. ч. у пациентов, которые находятся на диализе) достоверных отличий в показателях Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, объему распределения и клиренса не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетичних исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Очевидно, вековой фактор не влияет на фармакокинетику бендамустину.

Клинические характеристики

Показание

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии(стадия B или C за классификацией Бине), когда не приемлемая комбинированная химиотерапия с применением флударабину.

Монотерапия индолентних неходжкинских лимфом при прогрессе болезни или через 6 месяцы после лечения ритуксимабом или терапии, которая содержала ритуксимаб.

Терапия первой линии в комбинации из преднизоном множественной миеломы(II стадия с прогрессом или III стадия за классификацией Дьюрі-Сальмона) у пациентов возрастом свыше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологичних стволовых клеток и в которых была выявлена клиническая невропатия во время диагностирования, которое исключает возможность применениям талидомиду или бортезомибу.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;

- беременность, предсказуемая беременность, период кормления груддю;

- умеренная и тяжелая печеночная недостаточность;

- желтуха;

- тяжелое притеснение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови;

- хирургическое вмешательство менее чем за 30 дни до начала лечения;

- инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией(риск генерализования инфекции);

- вакцинация против желтой лихорадки;

- детский возраст.

Особенные меры безопасности

При работе с препаратом Бендамустин-Віста следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками(необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой) Загрязненные участки тела следует тщательным образом промыть водой с мылом, глаза промыть физраствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах(с потоком ламинарии воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При применении комбинации бендамустину гидрохлорида с миелосупрессивными средствами действие бендамустину гидрохлорида та/або одновременно примененных препаратов, которые действуют на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее положение пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность бендамустину гидрохлорида.

Комбинация бендамустину гидрохлорида с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, которая может привести к летальному следствию. Риск повышается у пациентов, в которых иммунитет уже ослаблен через основное заболевание.

Метаболизм бендамустину связан с изоферментом цитохрома P450(CYP) 1А2. Следовательно, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например из флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Особенности применения

Мієлосупресія

У пациентов, которые принимают бендамустину гидрохлорид, может развиться миелосупресия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов нужно контролировать по меньшей мере 1 раз в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендованы такие показатели: количество лейкоцитов та/або тромбоцитов > 4000/мкл или ˃ 100 000/мкл соответственно.

Инфекции

Есть сообщение о развитии инфекций, в т. ч. пневмонии и сепсису. Редко инфекция сопровождалась госпитализацией, септическим шоком и смертью. После лечения бендамустину гидрохлоридом больше склонные к инфекциям пациенты с нейтропенией та/або лимфопенией. Пациентам из миелосупресиею после лечения бендамустину гидрохлоридом следует обратиться к врачу, если в них возникают признаки инфекции, в частности лихорадка или респираторные симптомы.

Сообщалось о ре активацию вируса гепатита Во что приводит к возникновению гепатита, в т.о. с летальным следствием. Поэтому перед применением бендамустину нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печенки и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и/или превентивное лечение.

Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным следствием. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским надзором.

Существуют сообщения относительно возникновения вторичных опухолей, включая миелодисплатичний синдром, миелопролиферативни расстройства, острую миелоидну лейкемию и карциному бронхов. Связь из бендамустином не определялась.

Реакции со стороны кожи

Есть сообщение о реакциях со стороны кожи: сыпь, токсичные кожные реакции и буллезная екзантема. Некоторые реакции возникали при применении комбинации бендамустину гидрохлорида с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения. Если кожные реакции ухудшаются, применение препарата Бендамустин-Віста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, достоверно связанных с применением бендамустину гидрохлорида, лечения следует отменить.

Сердечные расстройства

Во время лечения бендамустину гидрохлоридом следует постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K+< 3,5 мЕкв/л, следует назначить дополнительный прием калия и сделать ЭКГ.

Тошнота, блюет

Для симптоматического лечения тошноты и блюет можно назначать противорвотные средства.

Синдром лизиса опухоли

Во время проведения исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанном с лечением бендамустину гидрохлоридом. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустину гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Мерами предосторожностей считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение аллопуринола в течение первых одного-двох недель лечения бендамустину гидрохлоридом, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении бендамустину гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза .

Анафилаксия

Во время проведения исследований часто возникали инфузионные реакции на бендамустину гидрохлорид. Обычно симптомы незначительны и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожными сыпями. Редко возникали анафилактические и анафилактоидни реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов относительно наличия симптомов, которые указывают на инфузионные реакции. Пациентам, в которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мероприятий для предупреждения тяжелых реакций, например назначить антигистаминные средства, антипиретики и кортикостероиды.

Пациентам, в которых возникали реакции аллергического типа 3 степени или более тяжелые, препарат обычно не назначается повторно.

Контрацепция

Бендамустину гидрохлорид имеет тератогенные и мутагенные свойства.

Женщинам нельзя беременеть во время лечения. Пациенты мужского пола должны применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и 6 месяцы после его окончания. Следует проконсультироваться относительно консервирования спермы к началу лечения бендамустину гидрохлоридом через возможное необоротное бесплодие.

Екстравазальне введения

При случайном екстравазальному введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирувати препарат, который попал в ткани вне сосуда. После этого пораженный участок необходимо охладить. Руку следует держать в поднятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не дает видимую пользу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны о применении бендамустину гидрохлорида беременным женщинам ограничены. Доклинические исследования выявили, что бендамустину гидрохлорид демонстрирует ембрио/фетолетальну, тератогенную и генотоксичну действую. Во время беременности Бендамустин-Віста можно применять только по жизненным показателям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустину гидрохлоридом во время беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует поинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает бендамустину гидрохлорид в грудное молоко. Следовательно, Бендамустин-Віста противопоказанный в период кормления груддю. В течение лечения с применением препарата Бендамустин-Віста кормления груддю необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о нарушении координации движений, периферической нейропатии и бессоннице во время лечения бендамустину гидрохлоридом. Пациентов следует проинформировать, что в случае возникновения отмеченных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например управление автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл(0,9 %), после чего осуществляют внутривенную инфузию. Следует применять асептические методы работы. После приготовления препарат применять сразу.

Возобновление

В флакон с препаратом Бендамустин-Віста, который содержит 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают.

В флакон с препаратом Бендамустин-Віста, который содержит 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают.

Возобновленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида на 1 мл и являет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу по получении прозрачного раствора(обычно через 5-10 минуты) общую рекомендованную дозу препарата Бендамустин-Віста разводят 0,9 % раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Віста растворяют только в 0,9 % растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Применение

Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Инфузию нужно осуществлять под надзором врача, который имеет квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.

Препарат не следует применять, если наблюдаются любые видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать, только если он прозрачен и не содержит посторонних частей.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичностью, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов та/або тромбоцитов ˂ 3000/мкл или ˂75 000/мкл, соответственно.

Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии

100 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 4 недели.

Монотерапия индолентних неходжкинских лимфом, которые плохо поддаются лечению ритуксимабом

120 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели.

Множественная миелома

120 - 150 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день, 60 мг преднизону на 1 м² площади поверхности тела внутривенно или перорально из 1-го по 4-й день каждые 4 недели.

Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов та/або тромбоцитов ˂ 3000/мкл или ˂ 75 000/мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов до > 4000/мкл, а тромбоцитов к > 100 000/мкл.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14 - 20 дни, возобновление происходит через 3 - 5 недели. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется осуществлять постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.

В случае негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на самой тяжелой степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности 3, рекомендуется 50 % уменьшение дозы; если степень токсичности 4, рекомендуется прервать лечение.

Если пациент нуждается корегування дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу нужно принять в 1-й и на 2-й день цикла лечения.

Особенные группы пациентов

Печеночная недостаточность

Согласно данным фармакокинетики, нет потребности в корегуванни дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл) рекомендуется снижение дозы на 30 %.

Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг/дл).

Почечная недостаточность

Согласно данным фармакокинетики, нет потребности в корегуванни дозы пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Нет оснований считать, что пациенты пожилого возраста нуждаются корегування дозы.

Деть. Бендамустин-Віста не применяют детям из-за отсутствия данных относительно эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка

Поскольку дозолимитуючим побочным эффектом бендамустину гидрохлорида обычно является миелосупресия, после передозировки препарата подавляющими явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличение частоты и выразительность негематологических побочных эффектов, которая наблюдалась потом болюсного введение средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможно возникновения следующих негематологических побочных эффектов : тошнота, блюет, диарея, сухость в рту, изменение вкуса, нарушения ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышения показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушения функции легких, аллопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

После применения 30-минутной инфузии бендамустину гидрохлорида 1 раз на 3 недели максимально переносимая доза(МПД) представляла 280 мг/м². Отмечались дозолимитуючи сердечно-сосудистые события 2-й степени согласно общим критериям терминологии относительно нежелательных явлений, которые сопровождались ишемическими изменениями на ЭКГ.

В одном из исследований было продемонстрировано, что при 30-минутной инфузии бендамустину гидрохлорида в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели МПД представляет 180 мг/м2. Дозолімітуюча токсичность проявлялась тромбоцитопенией 4 степени. При отмеченном режиме лечения кардиотоксичности не было дозолимитуючею.

Лечение.

Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга, трансфузийний терапии(тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применении гематологических факторов роста.

Бендамустину гидрохлорид и его метаболити слабо диализуються.

Побочные реакции

Самыми распространенными побочными реакциями на бендамустину гидрохлорид являются гематологические реакции(лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность(аллергические реакции), системные симптомы(лихорадка), желудочно-кишечные симптомы(тошнота, блюет).

Частота возникновения определяется таким образом: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000) и неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных).

Описание некоторых побочных реакций

Есть сообщение о нескольких случаях появления синдрома Стівенса‑Джонсона и токсичного эпидермального некролиза у пациентов, которые принимали бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.

Может отмечаться снижение соотношения CD4/CD8. Было выявлено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекции(например оперизувального лишая).

Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного екстраваскулярного введения, а также возникновения токсичного эпидермального некролиза, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Сообщалось о вторичных опухолях, в т.о. о миелодиспластичний синдроме, миелопролиферативни нарушении, острой миелоидну лейкемии и бронхиальной карциноме. Прямая связь с лечением бендамустином не доказана.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Особенные предостережения относительно утилизации и других видов обращения с препаратом

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл(0,9 %), после чего осуществляют внутривенную инфузию. Следует применять асептические методы работы.

Возобновление

В флакон из Бендамустином-Віста, что содержит 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают.

В флакон из Бендамустином-Віста, что содержит 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают.

Возобновленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида на мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу по получении прозрачного раствора(обычно через 5-10 минуты) общую рекомендованную дозу Бендамустину-Віста разводят 0,9 % раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Віста растворяют только в 0,9 % растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Применение

Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Препарат не следует применять, если наблюдаются любые видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать только если он прозрачен и не содержит посторонних частей.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 мг или по 100 мг порошка в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупорены резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.