Оксалиплатин Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Оксаліплатин Амакса

Oxaliplatin Amaxa

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатину;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Другие антинеопластические средства, соединения платины.

Код ATХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксаліплатин Амакса - антинеопластическое лекарственное средство, которое принадлежит к новому классу соединений на основе платины, которые содержат комплекс атому платины из 1,2-диаминоциклогексаном(ДАЦГ) и оксалатную группу.

Оксаліплатин Амакса являет собой единственный энантиомер(SP - 4-2) -[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин- kN, kN¢] [оксалато(2-) - kО, kО2] платины.

Оксаліплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разнообразных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксаліплатин Амакса также демонстрирует in vitro и in vivo активность на разнообразных моделях резистентных к цисплатину опухолям.

Наблюдается как in vitro, так и in vivo синергичное цитотоксическое действие в комбинации из 5-фторурацилом.

Исследования механизма действия оксалиплатину, хотя и не до конца еще объясненного, демонстрируют, что водород производен, который образуется в результате биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК с образованием как миж-, так и внутрицепных перекрестных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и предопределяет цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатину(85 мг/м2 каждые 2 недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) в трех клинических исследованиях:

- В исследовании EFC2962 первой линии лечения ІІІ фазы с двумя группами сравнения 420 пациенты были произвольно распределены или для лечения только 5-ФУ/ФК(LV5FU2, N=3D210), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК(FOLFOX4, N=3D210).

- В сравнительном исследовании EFC4584 ІІІ фазы при участии трех групп пациентов, которые получали лечение раньше, пациенты в количестве 821 лица с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом(CPT - 11) + 5-ФУ/ФК были произвольно распределены для лечения только 5-ФУ/ФК(LV5FU2, N=3D275), монотерапии оксалиплатином(N=3D275) или лечение комбинацией оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FOLFOX4, N=3D271).

- Неконтролируемое исследование EFC2964 ІІ фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК(FOLFOX4, N=3D57).

Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 при участии больных, которые получали терапию первой линии и EFC4584 при участии пациентов, которые получали лечение раньше, продемонстрировали значительно высший уровень ответа и более длительное выживание без прогресса заболевания(ВБП) /время до прогресса заболевания(ЧДП) сравнительно с пациентами, которые получали только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, которое проводилось при участии пациентов, которые раньше проходили предыдущее лечение и были невосприимчивы к нему, разница медианы общей выживаемости(ЗВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК сравнительно с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

NA* - не применяется.

Таблица 2

Медиана выживания без прогресса заболевания(ВБП) / медиана времени к прогрессу(ЧДП) : cхема FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

NA* - не применяется.

Таблица 3

Медиана общего выживания(ЗВ) : схема FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

NA* - не применяется.

Среди пациентов, которые получали лечение раньше(EFC4584) и имели симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК почувствовали значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, сравнительно с пациентами, которые получали лечение только 5-ФУ/ФК(27,7 % против 14,6 %, р=3D0,0033).

Среди пациентов, которые не получали лечения раньше(EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения для любого из 5 показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего положения здоровья и боли был в целом лучше в контрольной группе и худший по показателям тошноты и блюет в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании(EFC3313) ІІІ фазы MOSAIC 2246 пациенты(899 в стадии ІІ/В2 за Дьюком и 1347 в стадии ІІІ/С за Дьюком), которым проводили адъювантную терапию, были произвольно распределены после полной резекции первичной опухоли рака толстого кишечнику или для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=3D1123 (B2/C=3D448/675), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=3D1123 (B2/C)=3D451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летнее выживание без признаков заболевания(ІТТ-аналіз) * для всей группы пациентов

* Медиана дальнейшего наблюдения представляла 44,2 месяца(все пациенты наблюдались на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество с точки зрения трехлетней выживаемости без признаков заболевания для группы лечения комбинацией оксалиплатину и 5-ФУ/ФК(FOLFOX4) сравнительно с лечением только 5-ФУ/ФК(LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания(ІТТ-аналіз) * в зависимости от стадии болезни

* Медиана дальнейшего наблюдения представляла 44,2 месяца(все пациенты наблюдались на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Общая выживаемость(анализ намерения лечения).

На время проведения анализа 3-летнего выживания без признаков заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациенты остались живыми в группе лечения FOLFOX4 против 83,8 % в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риску смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы(соотношение риска =3D 0,90). Количественные показатели представляли 92,2 % против 92,4 % в подгруппе с заболеванием ІІ стадии(B2 за Дьюком) (соотношение риска =3D 1,01) и 80,4 % против 78,1 % в подгруппе с заболеванием ІІІ стадии(С за Дьюком) (соотношение риска =3D 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в 2 исследованиях И фазы(69 пациенты) и 2 исследованиях ІІ фазы(166 пациенты). В целом лечения получали 235 педиатрических пациентов(в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения установлена не была. Набор в обоих исследованиях ІІ фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрует платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели(от 1 до 5 циклов) и оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели(от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокінетичні параметры платины, определенные в ультрафильтрати плазмы после многократного введения оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0 - 48 и Cmax были определены во время 3 цикла(85 мг/м2) или 5 цикла(130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренсу(СL) были определены во время 1 цикла.

Значение Cmax, AUC, AUC0 - 48, Vss и клиренсу были определены методом некомпартментного анализа.

Значение t1/2α, t1/2β, t1/2γ были определены методом компартментного анализа(объединены циклы 1 - 3).

В конце двухчасовой инфузии 15 % примененной платины присутствующие в системном кровообращении, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необоротное связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обращению эритроцитов и альбумина сыворотки. После применения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрати плазмы не наблюдалось и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельнисть в целом является низкой.

Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментного распада, и не существует доказательств опосредствованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового(DACH) кольца.

Оксаліплатин в организме пациентов поддается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрати плазмы найдено не было. В системном кровообращении было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапохидних DACH- платины, вместе с целым рядом неактивных конъюгатив.

Платина преимущественно выводится с мочой, клиренс происходит в основном на протяжении первых 48 часы после применения. На 5-й день приблизительно 54 % общей дозы выводится с мочой и <3 % с калом.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатину изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксаліплатин Амакса применялся в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек(CLcr>80 мл/хв, N=3D12) и пациентам с легкой(CLcr=3D от 50 до 80 мл/хв, N=3D13) и средней степенью(CLcr =3D от 30 до 49 мл/хв, N=3D11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности(CLcr<30 мл/хв, N=3D5). Медиана применения препарата представляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, и фармакокинетични даны во время 1 цикла были получены для 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрати плазмы(УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса(CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в(малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени : точечная оценка(90 % ДІ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции сравнительно с нормальной функцией почек для AUC/доза представляла 1,36(1,08; 1,71); 2,34(1,82; 3,01) и 4,81(3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатину в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП представлял соответственно 0,74(0,59; 0,92), 0,43(0,33; 0,55) и 0,21(0,15; 0,29), а для Vss соответственно 0,52(0,41; 0,65), 0,73(0,59; 0,91) и 0,27(0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем, на 79 % при тяжелом степенях почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньшим у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение периода беты полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Невзирая на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией были небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Особенные меры безопасности").

Клинические характеристики

Показание

Оксаліплатин Амакса применяется в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиновой кислотой(ФК);

- для адъювантной терапии III стадии(стадия С за классификацией Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;

- для лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказание

Оксаліплатин противопоказанный для пациентов:

· с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ;

· в период кормления груддю;

· при миелосупресии перед началом первого курса лечения, по показателям исходного уровня нейтрофилов < 2x109/л та/або уровня тромбоцитов < 100x109/л;

· при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;

· при тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Особенные меры безопасности

Применение оксалиплатину ограничивается медицинскими учреждениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии, и выполняется лишь под надзором компетентного онколога.

Почечная недостаточность.

Пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности следует тщательным образом наблюдать относительно побочных реакций и дозы следует корректировать в соответствии с токсичностью(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Реакции гиперчувствительности.

За пациентами с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, которые содержат платину, следует обеспечить специальное наблюдение. В случае анафилактических проявлений следует немедленно остановить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатину таким пациентам является противопоказанным. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальных реакциях.

В случае екстравазации оксалиплатину следует немедленно остановить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Следует тщательным образом контролировать неврологическую токсичность оксалиплатину, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, которые характеризуются неврологической токсичностью. Перед каждым приложением и периодически после применения выполняют неврологическое обследование.

Для пациентов, в которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. раздел "Побочные реакции"), следующую инфузию оксалиплатину необходимо осуществлять на протяжении 6 часов.

Периферическая нейропатия.

Если проявляются неврологические симптомы(парестезия, дизестезия), рекомендуется нижеозначенная корректировка дозирования оксалиплатину в соответствии с длительностью и серьезностью симптомов :

· если симптомы длятся дольше, чем семь дней и является опасными, следующую дозу оксалиплатину уменьшают с 85 до 65 мг/м2(антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

· если к следующему циклу хранится парестезия без функционального нарушения, следующую дозу оксалиплатину уменьшают с 85 до 65 мг/м2(антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

· если к следующему циклу хранится парестезия с функциональным нарушением, применения оксалиплатину прекращают;

· если после прекращения терапии оксалиплатином состояние улучшается, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.

Пациентам следует сообщить о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Ограниченные умеренные парестезии или парестезии, которые способны влиять на функциональную деятельность, могут храниться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантного лечения.

Оборотный лейкоенцефалопатичний синдром(RPLS).

Из пациентов, которые получали оксалиплатин в комбинированной химиотерапии сообщалось о случаях оборотного лейкоенцефалопатичного синдрома(RPLS, также известного как PRES - синдром оборотной задней энцефалопатии). RPLS - редкое, оборотное, быстро эволюционирующее неврологическое состояние, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутывание сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS основывается на подтверждении методами визуализации мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансная томография).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается профилактической та/або терапевтической противорвотной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Острой диареей/блюют могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатину из 5-фторурацилом.

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов <1,5x109/л или тромбоциты <50x109/л) следует отложить применение следующего курса терапии, пока гематологические показатели не вернутся к допустимым уровням. Перед началом терапии и перед каждым следующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограммой.

Пациентам следует должным образом сообщить о риске развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-фторурацилу, чтобы они могли срочно связаться с врачом для соответствующего лечения.

Если возникает мукозит/стоматит из или без нейтропении, следующее лечение откладывается к выздоровлению от мукозиту/стоматита до 1 степени тяжести или меньше та/або пока количество нейтрофилов не будет представлять >1,5x109/л.

Для оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее) нужная корректировка дозы в зависимости от токсичности, связанной из 5-фторурацилом.

В случае диареи 4 степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении 3-4 степеней(нейтрофилы <1,0x109/л), тромбоцитопении 3-4 степени(тромбоциты <50x109/л) дозу оксалиплатину уменьшают с 85 до 65 мг/м2(антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия).

Легочные расстройства.

В случае необъясненных респираторных симптомов, таких как сухой кашель, одышка, трескучие хрипы или рентгенологический легочный инфильтрат, применения оксалиплатину прекращают, пока дальнейшие обследования не исключат интерстициальную болезнь легких(см. раздел "Побочные реакции").

Печеночные расстройства.

В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Беременность.

Для применения беременным женщинам см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Репродуктивная функция.

В доклинических исследованиях оксалиплатину наблюдались генотоксични последствия. Поэтому пациентам мужского пола, которые лечатся оксалиплатином, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией относительно консервирования спермы к лечению, потому что оксалиплатин может иметь необоротное противозачаточное действие.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует пользоваться эффективными методами контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, которые получили разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно перед применением 5-фторурацилу, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацилу.

В ходе исследований іn vitro не наблюдалось ни одного существенного замещения оксалиплатину, связанного с белками плазмы, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, эфиры салициловой кислоты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрию.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Доныне нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатину беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, Оксаліплатин Амакса не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют противозачаточные средства.

Применение оксалиплатину можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и при согласии пациента.

Во время лечения и на протяжении 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцы для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточные меры.

Кормление груддю. Проникновение оксалиплатину в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормления груддю противопоказанное.

Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность.

Способность влиять на управление автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и блюет, а также другим неврологическим симптомам, которые влияют на ходу и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному влиянию на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения(оборотная после прекращения терапии), могут влиять на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих явлений на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатину для адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 поверхности тела(ПТ) внутривенно каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии(6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 поверхности тела(ПТ) внутривенно каждые 2 недели к прекращению прогресса болезни или развития признаков непереносимой токсичности.

Дозирование подлежит корегуванню с учетом индивидуальной переносимости препарата(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидини, например перед введением 5-фторурацилу(5-ФУ).

Оксаліплатин Амакса вводят в виде внутривенной инфузии длительностью 2-6 часы разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2. Оксаліплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацилу. Для схемы лечения, что повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацилу и непрерывной инфузии 5-фторурацилу.

Особенные группы пациентов.

- С нарушенной функцией почек

Оксаліплатин Амакса запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

- С печеночной недостаточностью

При исследовании И фазы при участии пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств была связана с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на выходном уровни.

Во время клинических испытаний не проводилось отдельной корректировки дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями.

- Пациенты пожилого возраста

При применении оксалиплатину как монотерапии или в комбинации из 5-фторурацилом у пациентов возрастом свыше 65 лет роста частоты тяжелой токсичности не наблюдалось. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

- Деть

Не существует соответствующего показания для применения оксалиплатину детьми. Эффективности монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с твердыми опухолями установлено не было(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Способ применения.

Оксаліплатин Амакса применяется в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатину не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатину, разведенного в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2-6 часов. Инфузия оксалиплатину всегда должна предшествовать применению 5-фторурацилу.

В случае екстравазации приложения немедленно прекращается.

Инструкция из применения.

Оксаліплатин Амакса перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5 % раствор глюкозы.

Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует обнаруживать осторожность при обращении с растворами оксалиплатину и их подготовке.

Инструкции относительно применения и утилизации.

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен принимать все меры пресечений для обеспечения защиты персонала и среды.

Подготовку растворов для инъекций цитотоксических средств выполняет наученный специализированный персонал в условиях, которые гарантируют целостность лекарственного средства, защиту среды и, особенно, защиту персонала, которая работает с лекарственным средством, в соответствии с внутренними процедурами больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной с данной целью. В отведенной для этого зоне запрещается жечь, пить, употреблять еду и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами для работы, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мероприятиями безопасности, как и заражены. Зараженные отходы сжигают в соответственно промаркировавших твердых контейнерах, см. ниже раздел "Утилизация".

При попадании концентрата оксалиплатину или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатину или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Особенные предостережения относительно применения.

- НЕ используйте инъекционное оборудование, которое содержит алюминий.

- НЕ применяйте лекарственное средство в неразведенном виде.

Как растворитель используют только 5 % раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводите растворами с хлоридом натрия или хлоридовмисними растворами.

- НЕ смешивайте с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применяйте одновременно в одной инфузионной линии.

- НЕ смешивайте с щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности, из 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, которые содержат трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамолу других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатину.

Инструкция для применения с фолиновой кислотой(в виде фолинату кальция или динатрию фолинату).

Внутривенную инфузию оксалиплатину 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы на протяжении 2-6 часов, используя Y- подобную линию, установленную непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолінова кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество и должен разводиться только изотоническим 5 % раствором глюкозы, в любом случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия, или хлоридовмисни растворы.

Инструкция для применения из 5-фторурацилом.

Оксаліплатин Амакса следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-фторурацилом

После введения оксалиплатину необходимо промыть инфузионную систему и только после этого вводить 5-фторурацил.

Дополнительную информацию о лекарственных средствах, которые комбинируются из оксалиплатином, см. в соответствующей короткой характеристике свойств лекарственного средства от производителя.

Концентрат для раствора для инфузий.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частей.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования. Неиспользованный концентрат следует утилизировать.

Разведение перед инфузией.

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона(флаконов) и разводят в 250-500 мл 5% растворе глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатину от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл; это диапазон концентрации, для которого была продемонстрирована физико-химическая стабильность оксалиплатину.

Применяют путем внутривенной инфузии.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность хранится на протяжении 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и на протяжении 6 часов при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения во время использования. Если разведения не происходило в контролируемых и провалидованих асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 °C до 8 °C.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частей.

Лекарственное средство только для одноразового использования. Любой неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации.

НИКОГДА не используйте для разведения хлорид натрия или хлоридовмисни растворы.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ системами применения.

Инфузия.

Применение оксалиплатину не нуждается прегидратации.

Оксаліплатин Амакса, разведенный в 250-500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом инфузия оксалиплатину должна предшествовать введению 5-фторурацилу.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, в соответствии с действующими нормативными актами.

Деть.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка

Антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки возможное обострение побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Побочные реакции

Самыми распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические нарушения(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатину и 5-ФУ/ФК сравнительно с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, получена в ходе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии(что включали 416 и 1108 пациенты соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5ФУ/ФК) и из опыта постмаркетингового приложения.

За частотой побочные реакции распределены в таблице таким образом:

очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 7

* См. подробную информацию нижеприведенную в этом же разделе.

** См. раздел "Особенные меры безопасности".

+ Очень часты аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения.

+++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов(%), за степенью тяжести

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : гемолитический уремический синдром.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Уровень аллергических реакций у пациентов(%) за степенью тяжести

Нарушение со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она оказывается в периферической сенсорной нейропатии, которая характеризуется дизестезиею та/або парестезией конечностей с судорогами или без них, что часто провоцируются холодом. Эти симптомы развиваются в 95 % пациентов, которые получают лечение. Длительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, растет с количеством циклов лечения.

Возникновения боли та/або функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращения лечения, в зависимости от длительности симптомов(см. раздел "Особенности применения").

Данное функциональное расстройство включает трудности в исполнении точных движений и является возможным последствием сенсорного нарушения. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцы после прекращения лечения в 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и больше лет наблюдение после прекращения адъювантного лечения у приблизительно 3 % пациентов отмечалась персистентна локализованная парестезия умеренной интенсивности(2,3 %), или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезиею и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущениям удушья без любых объективных признаков дыхательной недостаточности(отсутствие цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом или бронхоспазмом(отсутствие стридору или свистящего дыхания). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома(см. раздел "Особенности применения").

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации, расстройства поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальних нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз ввек, диплопия, афония, дистония, хриплисть, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное ощущение языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгия тройчатого нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушения зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах в ходе лечения оксалиплатином, такие как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермітта. Есть сообщение об одиночных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт пост-маркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : судороги.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таблица 10

Заболеваемость у пациентов(%), за степенью тяжести

Показаны профилактика та/або лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/блюют, особенно при комбинировании оксалиплатину из 5-фторурацилом(5-ФУ) (см. раздел "Особенные меры безопасности").

Гепатобіліарні расстройства.

Очень редко(<1/10000)

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как венооклюзийна болезнь печенки, или патологические проявления, связанные с таким расстройством печенки, в том числе пелиоз печенки, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы.

Очень редко( <1/10000)

Острый тубулярний некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок пригодности

Запечатанный флакон хранится 4 годы.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения. Если разведения не происходило в контролируемых и провалидованих асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 °C до 8 °C.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость

Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции для медицинского приложения.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами(особенно из 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолинову кислоту и трометамол как вспомогательные вещества).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатину.

Не разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, которые содержат алюминий.

Упаковка

По 10 мл, 20 мл или 40 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser - Wilhelm - Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.