Летрозол Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Летрозол Амакса

Letrozole Amaxa

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; натрию крохмальгликолят(тип А); тальк; магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза; гидроксипропилцеллюлоза; тальк; масло хлопчатобумажная гидрогенизировано; железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172); титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранение опосредствованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой притеснения роста опухоли. У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно при участии фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибування фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450, который приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75 %, 78 % и 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. Супрессия естрогенив поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу, потому нет необходимости назначать глюкокортикоиды или минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не было выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентрации лютеинизирующего гормона(ЛГ) и фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которые оценивали за уровнями тиреотропного гормона, Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме летрозолу натощак и 2 часы - при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Cmax) представляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с едой), однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация-время"(AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от употребления еды.

Распределение

Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах - почти 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния представляет приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболиту(основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозолу(CLm) представляет 2,1 л/год, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/год). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока что неидентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу.

Выведение

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Больные пожилого возраста

Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

Больные с нарушениями функции почек

В исследованиях, которые проводились при участии добровольцев с разным состоянием функции почек
( 24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не изменялась после одноразовой дозы 2,5 мг. Коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

Больные с нарушениями функции печенки

В исследованиях, проведенных при участии лиц с разным состоянием функции печенки, сообщалось, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печенки. Следовательно, препарат Летрозол Амакса следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, принимая во внимание соотношение польза/риск для каждого отдельного пациента.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, НЕR- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузального периода.

· Беременность, период кормления груддю.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент не напитывается при концентрациях, в 150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

Доныне клинический опыт применения летрозолу в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и таким образом повышать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и таким образом снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозолу(2,5 мг) и тамоксифену(20 мг) 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если препарат применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно - CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что общее применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Менопаузальний статус

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения препаратом Летрозол Амакса определить уровни ЛГ, ФСГ та/або эстрадиолу. Принимать препарат Летрозол Амакса должны только женщины из постменопаузальним эндокринным статусом.

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозолу для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) системная экспозиция и период полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие пациенты нуждаются тщательного надзора.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным лекарственным средством, которое снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол Амакса у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или в тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. При необходимости следует начать лечение или профилактику остеопороза и проводить тщательное наблюдение. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. Известно, что в ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемию у пациентов, которые применяли летрозол.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозолу на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые испытали влияние. У двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациентов из исследования через нарушение лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол Амакса и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол Амакса не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозна мальабсорбция.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины в перименопаузальному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол Амакса следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальним статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, невзирая на четкий постменопаузальний статус в начале терапии, врач в случае необходимости должен обсудить с пациенткой применение противозачаточных средств.

Беременность

На основе опыта применения летрозолу людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол Амакса противопоказан для применения в период беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя. Препарат Летрозол Амакса противопоказан для применения в период кормления груддю.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в предменопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность руководить автотранспортом или другими механизмами незначительный. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях - сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Летрозолу Амакса представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Больным с распространенным раком молочной железы или метастазами терапию препаратом Летрозол Амакса следует продолжать пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными.

В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Летрозол Амакса должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летрозол Амакса следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летрозол Амакса и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Деть

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозолу детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функции почек

Для пациенток с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/хв коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациенток с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв недостаточные.

Пациентки с нарушениями функции печенки

Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А или В за шкалой Чайлда-П'ю) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациенток с тяжелыми нарушениями функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Препарат следует принимать перорально независимо от употребления еды.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной дозы 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, более высокая от пропорциональной.

Деть.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об одиночных случаях передозировки летрозолом.

Специфическое лечение передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Почти у 1/3 пациенток, которые лечились летрозолом при метастатических состояниях, и почти в 80 % пациенток при адъювантной терапии, а также расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях вспоминались такие побочные реакции: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, утомляемость, усиленное потовыделение и тошнота. К важным побочным реакциям, которые также могут развиваться на фоне лечения летрозолом, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления).

Побочные реакции отмеченные за частотой возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения побочных реакций использовались такие градации: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестной частоты(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия : нечасто - инфекции сечевидильной системы.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования, включая кисты и полипы : нечасто - боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестной частоты - анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания : очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность(включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, нарушения мозгового кровообращения, запъястковий тоннельный синдром.

Со стороны органов зрения : нечасто - катаракта, раздражение глаз, затмения зрения.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение хода стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: очень часто - горячие приливы; часто - артериальная гипертензия; нечасто -тромбофлебит(включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальни и медиастинальные нарушения: нечасто - одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диспепсия(1), запор, боль в животе, диарея, блюет; нечасто - сухость в рту, стоматит(1).

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышение уровня печеночных ферментов; неизвестной частоты - гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - усиленное потовыделение; часто - аллопеция, высыпание(включая эритематозные, макулопапулярни, псориатические и везикулярни высыпание), сухость кожи; нечасто - зуд, крапивница; неизвестной частоты - ангионевротический отек, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; неизвестной частоты - синдром "щелкающего пальца".

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечасто - повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто - влагалищное кровотечение; нечасто - влагалищные выделения, влагалищная сухость, боль в молочных железах.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень часто - утомляемость(включая астению, недомогание); часто - периферический отек; нечасто - генерализован отек, сухость слизистых оболочек, ощущения жажды, повышения температуры.

Исследование: часто - увеличение массы тела; нечасто - уменьшение массы тела.

( 1) побочные реакции, о которых сообщалось только при лечении метастатического поражения.

О некоторых побочных реакциях сообщалось со значительно отличной частотой при проведении адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная монотерапия летрозолом сравнительно с монотерпиею тамоксифеном - побочные реакции, частота возникновения которых значимое отличалась

Примечание. В течение лечения - включает 30 дни после последней дозы. В любое время включает период дальнейшего наблюдения по завершении или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 2

Последовательное лечение сравнительно с монотерапией летрозолом : нежелательные явления, частота возникновения которых значимое отличалась

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии летрозолом

** Значимое больше, чем в группе монотерапии летрозолом

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дни после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца: в условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщалось о таких побочных реакциях касательно летрозолу и тамоксифену соответственно(с медианой длительности лечения 60 месяцы плюс 30 дни) : стенокардия, которая требует хирургического вмешательства(1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность(1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия(5,6 % против 5,7 %); нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака(2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких пибични реакции для летрозолу(медиана длительности лечения 5 годы) и плацебо(медиана длительности лечения 3 годы) соответственно: стенокардия, которая требует хирургического вмешательства(0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение хода стенокардии(1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда(1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболические явления* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимое отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: даны из безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представленные в таблице 1. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически существенно большего количества пациенток группы лечения летрозолом(переломы костей - 10,4 % и остеопороз - 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо(5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана длительности лечения представляла 5 годы для летрозолу сравнительно с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск лекарственного средства. Просим специалистов системы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor - Lynen - Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.