Анастрозол Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Анастрозол Амакса

(Anastrozole Amaxa)

Состав

действующее вещество: анастрозол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозолу;

вспомогательные вещества: ядро таблетки : лактоза, моногидрат; натрию крохмальгликолят(тип А); повидон К- 25; магнию стеарат; пленочная оболочка: гипромелоза 6 ср; макрогол 6000; масло хлопчатобумажная гидрогенизировано; крахмал прежелатинизований модифицирован(кукурузный); титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением "А1" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматази. Код ATХ L02B G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Анастрозол является мощным и высоковыборочным нестероидным ингибитором ароматази. У женщин в постменопаузальному периоде эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферических тканях андростендиону в эстрон с помощью комплекса фермента ароматази. Эстрон дальше превращается в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола проявляет терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузальному периоде прием анастрозолу в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола на 80 %, что было подтверждено высокочувствительным аналитическим тестом.

Анастрозол не имеет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности.

Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерону, которую измеряли перед и после стандартного теста на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ). Следовательно, нет потребности в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия первой линии для женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с подобным дизайном(исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводили с целью оценки эффективности анастрозолу сравнительно с тамоксифеном как препаратом первой линии, для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с позитивными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальному периоде. В целом 1021 пациентка было рандомизировано для применения анастрозолу в дозе 1 мг 1 раз в сутки или тамоксифену в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Главными конечными результатами в обоих исследованиях были время до прогресса опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка главных конечных показателей исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном относительно времени до прогресса опухоли(отношение рисков(ВР) 1,42; 95 % доверительный интервал(ДІ) [1,11; 1,82], медиана времени к прогрессу 11,1 и 5,6 месяца для анастрозолу и тамоксифену соответственно, р =3D 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для анастрозолу и тамоксифену. Исследование 1033IL/0027 продемонстрировало, что частота объективного ответа опухоли и время к прогрессу опухоли для анастрозолу и тамоксифену были подобными. Оценка вторичных конечных показателей подтвердила оценку главных конечных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень летальности в группах лечения обоих исследований не дал возможность сделать выводы об отличиях показателей общего выживания.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы

Анастрозол изучали в ходе двух контролируемых клинических исследований(исследование 0004 и исследование 0005) с участием женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы, в которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. В целом 764 пациентки были рандомизированы для применения анастрозолу в дозе 1 мг или 10 мг 1 раз в сутки или мегестролу ацетату в дозе 40 мг 4 разы на сутки. Время к прогрессу и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного(больше 24 недель) стабильного заболевания, частоту прогресса и общее выживание. В обоих исследованиях значимых отличий между группами лечения относительно любого из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях

В ходе большого исследования ІІІ фазы, которые проводили с участием 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которых лечили в течение 5 лет(см. ниже), анастрозол статистически преобладал тамоксифен относительно показателя выживания без болезни. Значительно больше преимуществ относительно показателя выживания без болезни наблюдалось в пользу анастрозолу сравнительно с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с позитивными показателями рецепторов гормонов.

Таблица 1 - Суммарная таблица конечных показателей, полученных во время исследования АТАС, : анализ по завершению лечения, что длилось 5 годы

аПоказник выживание без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, отдаленный рецидив или летальное следствие(по любой причине).

bВиживання без метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или летальное следствие(по любой причине).

сЧас к наступлению рецидива определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, отдаленный рецидив или летальное следствие в виду рака молочной железы.

dЧас к наступлению рецидива метастазирования определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или летальное следствие в виду рака молочной железы.

еКилькисть(%) пациентов, которые умерли.

Комбинация анастрозолу и тамоксифену не продемонстрировала большую эффективность сравнительно с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с позитивными показателями рецептора гормона. Эта группа лечения была выведена из исследования.

Согласно обновленным данным относительно дальнейшего наблюдения с медианой 10 годы, долгосрочные эффекты лечения анастрозолом сравнительно с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормона на ранних стадиях у женщин, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования ІІІ фазы(Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором участвовали 2579 женщины в постменопаузальному периоде, которые страдали на рак молочной железы с позитивными показателями рецептора гормона на ранних стадиях и которым было проведено хирургическое вмешательство с радиотерапией или без нее, но которым не проводили химиотерапию(см. ниже), показатели выживания без заболевания в группе, которая была переведена на анастрозол после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически преобладали такие показатели в группе, которая осталась на лечении тамоксифеном, после периода дальнейшего наблюдения с медианой 24 месяцы.

Таблица 2 - Суммарная таблица конечных показателей и результатов исследования ABCSG 8

Два дальнейших подобных исследования(GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Безопасность анастрозолу в этих трех исследованиях отвечала профилю безопасности, который был установлен у женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы с позитивными показателями рецептора гормона на ранних стадиях.

Минеральная плотность костей(МЩК)

В исследовании III/IV фазы(Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщины в постменопаузальному периоде с ранним раком молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначение анастрозолу в дозе 1 мг/сутки, были распределены на группы с низким, средним и высоким риском в соответствии с существующим у них риском возникновения остеопоротичного перелома. Главным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела хребта с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только анастрозол(N =3D 42), пациентки в группе со средним риском были рандомизированы распределенные и получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю(N =3D 77) или анастрозол плюс плацебо(N =3D 77), пациентки в группе с высоким риском получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю(N =3D 38). Главным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела хребта через 12 месяцы сравнительно с начальным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцы показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротичного перелома не наблюдалось уменьшение плотности костной массы(оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела хребта с использованием сканирования DEXA) при лечении анастрозолом в дозе 1 мг/сутки в комбинации из ризедронатом в дозе 35 мг 1 раз в неделю.

Кроме того, снижение МЩК, которое не было статистически значимым, наблюдалось в группе с низким риском при лечении только анастрозолом в дозе 1 мг/сутки. Эти результаты были отображены в дополнительной переменной эффективности, изменению общей МЩК бедра через 12 месяцы сравнительно с начальным уровнем.

Это исследование доказывает, что целесообразно рассматривать применение бисфосфонатив при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы на ранних стадиях, которым планируется назначение анастрозолу.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозолу есть скорым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов(натощак). Еда кое-что замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток анастрозолу 1 раз в сутки. Приблизительно 90-95 % равновесные концентрации анастрозолу в плазме крови достигаются после 7 дней приема препарата, накопления является 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетичних параметров анастрозолу от времени или дозы.

Фармакокинетика анастрозолу не зависит от возраста женщин в постменопаузальному периоде.

Распределение

Только 40 % анастрозолу связывается с белками плазмы.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы представляет 40-50 часы.

Биотрансформация

Анастрозол экстенсивно метаболизуеться у женщин в постменопаузальному периоде, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастрозолу осуществляется путем N- деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболіти выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не подавляет ароматазу.

Нарушение функции почек или печенки

Концентрации анастрозолу в плазме крови добровольцев с циррозом печенки были в пределах диапазона концентраций, которые наблюдались у здоровых субъектов.

Концентрации анастрозолу в плазме крови, что наблюдались во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозолу в плазме крови, что наблюдались у пациентов без нарушения функции почек.

Применение анастрозолу пациентам с тяжелым нарушением функции почек нуждается осторожности.

Клинические характеристики

Показание

Анастрозол Амакса показан для:

- адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде;

- адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2-3 лет;

- лечение распространенного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальному периоде.

Противопоказание

Анастрозол противопоказанный пациенткам :

- в период беременности или кормления груддю;

- с известной гиперчувствительностью к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ.

Особенные меры безопасности

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизируемыми в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Анастрозол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с применением антипирина и варфарину продемонстрировали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирина и R - и S- варфарину, и такие данные свидетельствуют, что одновременное применение анастрозолу с другими лекарственными средствами вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств, опосредствованных ферментами CYP.

Ферменты, которые опосредствуют метаболизм анастрозолу, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазматические концентрации анастрозолу. Даны о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Изучение базы данных относительно безопасности препарата, накопленной в ходе клинических исследований, не выявило сведений о клинически значимом врачебном взаимодействии у пациенток, которые принимали одновременно анастрозол и другие препараты, которые часто назначаются. О клинически значимых взаимодействиях из бисфосфонатами не сообщали.

Следует избегать одновременного применения тамоксифену или средств, которые содержат естрогени, из анастрозолом, поскольку это может уменьшить его фармакологическое действие.

Особенности применения

Общие

Анастрозол не следует применять женщинам в пременопаузи. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований(уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фоликулостимулюючего гормону [ФСГ] та/або эстрадиолу) в случае сомнений в менопаузальному статусе пациентки. Отсутствуют данные относительно обоснования применения анастрозолу с аналогами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона [РФЛГ].

Следует избегать одновременного применения тамоксифену или средств, которые содержат эстроген, из анастрозолом, поскольку это может уменьшить его фармакологическое действие.

У женщин с имеющейся ишемической болезнью сердца в ходе исследования АТАС наблюдался рост частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении анастрозолу(в 17 % больных, которые получали анастрозол, и в 10 % пациенток, которые принимали тамоксифен). Необходимо взвесить риски и преимущества лечения анастрозолом пациентов с имеющейся ишемической болезнью сердца(см. раздел "Побочные реакции").

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска перелома.

У женщин, больных остеопорозом или с риском остеопороза, следует оценивать минеральную плотность костей с помощью денситометрии костей, в начале лечения и с регулярными интервалами после лечения. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательным образом наблюдать по состоянию пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатив, может прекратить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом, у женщин в постменопаузе, потому следует оценить целесообразность такого приложения.

Нарушение функции печенки

Анастрозол не исследовался у пациенток с раком молочной железы и умеренным или тяжелым нарушением функции печенки. У пациенток с нарушением функции печенки экспозиция анастрозолу может быть увеличенной; применение анастрозолу пациенткам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки нуждается осторожности. Лечение должно базироваться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушение функции почек

Анастрозол не исследовали у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции почек. Экспозиция анастрозолу не увеличивается у пациенток с тяжелым нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] < 30 мл/хв); применение Анастрозол Амакса пациенткам с тяжелым нарушением функции почек нуждается осторожности.

Деть

Анастрозол Амакса не показан для применения детям, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность установлены не были.

Гиперчувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны о применении анастрозолу беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Анастрозол противопоказанный в период беременности.

Кормление груддю

Даны о применении анастрозолу в период кормления груддю отсутствуют. Анастрозол противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность

Влияние анастрозолу на фертильность человека не изучено. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Анастрозол не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Однако были полученные сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом анастрозолу, и следует соблюдать осторожность во время управления автотранспортом или другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы

Анастрозол принимать перорально.

Рекомендованная доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, представляет 1 таблетку(1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раку молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде рекомендованная длительность адъювантного эндокринного лечения представляет 5 годы.

Нарушение функции почек

Пациенткам с легким или умеренным нарушением функции почек корректировать дозу не нужно. Применение препарата Анастрозол Амакса пациенткам с тяжелым нарушением функции почек нуждается осторожности.

Нарушение функции печенки

Пациенткам с заболеванием печенки легкой степени корректировать дозу не нужно. Пациенткам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки препарат следует применять с осторожностью.

Деть.

Анастрозол Амакса не рекомендуется назначать детям через недостаточность данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Клинический опыт случайной передозировки ограничен. В ходе исследований на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность.

Во время клинических исследований применяли разные дозирования анастрозолу : до 60 мг одноразово здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг на сутки женщинам в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Одноразовую дозу анастрозолу, что приводит к симптомам, которые угрожают жизни, установлено не было. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность того, что были приняты несколько веществ. Если пациент не потерял сознание, можно вызывать блюет. Может быть полезным диализ, поскольку анастрозол не имеет значительного связывания с протеинами. Рекомендуется общее пидтримуюче лечение, включая частый мониторинг жизненных функций, и тщательный надзор за пациентом.

Побочные реакции

В следующей таблице отмечены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических и писляреестрацийних исследований или были получены в виде спонтанных сообщений. Если не указано иначе, категории частоты были рассчитаны на основе количества побочных реакций, которые наблюдались в большом исследовании III фазы с участием 9366 женщины в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали адъювантную терапию в течение 5 лет(исследование Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Нижеприведены побочные реакции распределены за частотой и системно-органными классами(СОК). Распределения за частотой проводили по таким критериям: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частоту нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

* Частота возникновения запястного тоннельного синдрома была больше у пациенток, которые получали анастрозол в ходе клинических исследований, сравнительно с такой у пациенток, которые получали тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникали у пациенток с определенными факторами риска развития запястного тоннельного синдрома.

** Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпури Шенляйна-Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться как "редко"(≥ 0,01 %,< 0,1 %) на основе наихудшего значения точечной оценки.

*** Влагалищные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространенным раком молочной железы во время первых нескольких недель потом замены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

В таблице ниже отмеченная частота предварительно заданных побочных реакций в ходе исследования АТАС(период наблюдения с медианой 68 месяцы) независимо от причин их возникновения, которые наблюдались у пациенток, которые получали исследуемую терапию, и в течение периода до 14 суток после прекращения лечения.

Таблица 4

Предварительно заданы побочные реакции в исследовании АТАС

В группах анастрозолу и тамоксифену наблюдались такое количество переломов : 22 на 1000 пациенток-годы и 15 на 1000 пациенток-годы соответственно(период наблюдения с медианой 68 месяцы). Частота переломов в группе анастрозолу была подобна такой, которая наблюдалась у пациентов соответствующего возраста в постменопаузальному периоде. Частота случаев остеопороза представляла 10,5 % у пациенток, которых лечили анастрозолом, и 7,3 % у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

Не было установлено, или отображает частота переломов и частота остеопороза, что наблюдались в исследовании АТАС в пациенток, которые принимали анастрозол, протекторный эффект тамоксифену, специфический эффект анастрозолу или оба эффекта.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor - Lynen - Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.