Метотаб

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТАБ

(METOTAB)

Состав

действующее вещество: methotrexate;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 7,5 мг, или 10 мг метотрексату(в виде метотрексату динатрию);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизований, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотаб 2,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления. Надпись: 2,5.

Метотаб 7,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления. Надпись: 7,5.

Метотаб 10 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки с черточкой, допускаются вкрапления. Надпись: 10.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат - производное фоллиевой кислоты, принадлежат к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S- фазы клеточного цикла и конкурентно ингибуе фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом возобновление дигидрофолату к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферуючи ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальни клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнику, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительные к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необоротного вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексату при заболевании на ревматоидный артрит неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимое дальнейшее изучение действия метотрексату на иммунную систему в связи с ревматоидным имунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно более высока нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексату для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении Метотаб быстро абсорбируется, биодоступность высока
( 80-100 %). После применения дозы 2 ´ 2,5 мг максимальная концентрация метотрексату в сыворотке крови достигается через 0,83 часы и представляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50 % метотрексату связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печенке, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексату. Терминальный период полувыведения метотрексату варьирует от 3 до 17 часов и в среднем представляет 6-7 часы. У пациентов с третьей камерой распределения(плевральным потовыделением, асцитом) период полувыведения метотрексату может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10 % от принятой дозы метаболизуеться в печенке. Главным метаболитом метотрексату есть 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат екскретуеться преимущественно в неизмененном виде почками(путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцях).

Приблизительно 5-20 % метотрексату и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводится с желчью. Имеется выражена ентерогепатична рециркуляция метотрексату.

У пациентов с нарушениями функции почек выведения метотрексату происходит значительно медленнее. Неизвестно, или влияют нарушения функции печенки на выведение метотрексату.

Существует значительная миж- и внутрииндивидуальная вариабельнисть, в частности, при повторном дозировании.

Клинические характеристики

Показание

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показанное лечение хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами(ХМПРП).

Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечения, PUVA- терапии и применения ретиноидов.

Підтримуюча терапия острого лимфолейкозу.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

· Значительные нарушения функции печенки(уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

· Злоупотребление алкоголем.

· Нарушение функции почек(клиренс креатинина < 20 мл/хв).

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· Тяжелые, острые или хронические инфекции(например, туберкулез или ВИЧ), иммунодефицитные состояния.

· Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

· Беременность и период кормления груддю.

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексату растет в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего принятия других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые одновременно принимают другие гепато- и гематотоксични препараты(например, лефлуномид), необходима особенная осторожность. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального приложения(в частности тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на ентерогепатичну циркуляцию в результате ингибування микрофлоры кишечнику или притеснение бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин в одиночных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Наблюдается фармакокинетична взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином(уменьшенная площадь под фармакокинетичной кривой для метотрексату) без клинического значения.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидом, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, противосудорожными средствами, хлорамфениколом и пара-аминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместимом приложении могут приводить к развитию повышенной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты(например, петлевые диуретики) и пиразол(фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексату, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсичных эффектов также растет в случае комбинированного применения метотрексату в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг(например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, которые вызывают дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов(например, сульфонамидом, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсичное действие метотрексату может усиливаться. Особенная осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фоллиевой кислоты в организме.

Продукты, которые содержат фоллиевую кислоту или кислоту фолинову

Витаминные препараты или другие препараты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные могут уменьшить эффективность метотрексату.

Другие протиревматични препараты

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном приложении из сульфасалазином действие метотрексату может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результате чего может расти частота побочных эффектов), во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в одиночных случаях.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Сопутствующее применение метотрексату и меркаптопурина может нуждаться коррекции дозы.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонного насоса(например, омепразолу или пантопразолу) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексату, а пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту
7-гидроксиметотрексату, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремору.

Цитостатики

Клиренс метотрексату может снижаться при использовании в комбинации с цитостатиками. Метотрексат может увеличить период полураспада 5-фторурацилу.

Теофиллин

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном приложении из метотрексатом.

Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин

Следует избежать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин или теофиллин(кофе, холодные кофеинвмисни напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексату через взаимодействие метотрексату и метиксантину аденозинових рецепторов.

Особенности применения

Пациента следует четко проинформировать о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю, не каждый день. Врач, если считает нужным, может указать на рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациента необходимо предупредить, насколько важно придерживаться приема препарата 1 раз в неделю, и что неправильное ежедневное приложение может привести к тяжелым токсичным реакциям.

Во время терапии метотрексатом необходим пристальный надзор за пациентами со стороны квалифицированных врачей, которые имеют опыт применения антиметаболитной терапии, с целью своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов нужно детально проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендованных мер пресечений.

Метотаб содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Рекомендованные исследования и меры пресечений.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы Необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. В случае наличия клинических показаний назначать исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения(ежемесячно в первые 6 месяцы и не реже, чем каждые 3 месяцы в дальнейшем) :, При повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований.

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую пидтримуючу терапию. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например, лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. При применении метотрексату за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печенки с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печенки к или в процессе лечения метотрексатом, принимая во внимание современные научные рекомендации. Необходимые дальнейшие исследования с целью установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печенки или пропептиду коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска(например, которые раньше злоупотребляли алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печенки в анамнезе, наследственными заболеваниями печенки в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с чрезмерной массой тела, а также тех, которые раньше принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксическими химическими веществами), а также пролонгированным лечением метотрексатом или кумулятивными дозами 1,5 г или больше.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз сверх верхнего предела нормы) в 13-20 % пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательным образом нужно контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции нырок может наблюдаться повышение концентрации метотрексату в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых возможные нарушения функции почек(например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексату, делают неблагоприятное действие на почки(в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, в случае необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексату. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики(особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательным образом обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексату, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочный инфильтрат на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями(такими, как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

У пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечения метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например, триметоприму-сульфаметоксазолу, вызывает острую мегалобластну панцитопению.

Прием доз, которые превышают 20 мг/неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно притеснением костного мозга.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом(анамнестическая реакция). В ходе УФ-опромінення с одновременным введением метотрексату могут заостриться проявления псориаза.

Необходимо устранить плевральное потовыделение и асциты к началу лечения метотрексатом.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсичных эффектов, которые нуждаются прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным последствиям, вызванным перфорацией кишечнику.

Витаминные препараты или другие продукты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексату.

При лечении псориаза применения метотрексату необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии та/або после консультации дерматолога.

Энцефалопатия/лейкоенцефалопатия были зарегистрированы у онкологических пациентов, которые получают терапию метотрексатом и не могут быть исключены для терапии метотрексатом при неонкологических показаниях.

Существует доказательство того, что комбинированное применение краниальной лучевой терапии и интратекального введения метотрексату повышает частоту случаев лейкоенцефалопатии.

Потом интратекального введение метотрексату следует контролировать симптомы нейротоксичности(раздражение мозговых оболочек, временные или постоянные парезы, энцефалопатия).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Метотаб противопоказанный в период беременности. Было показано, что метотрексат проявляет тератогенное влияние, он, как сообщается, может стать причиной гибели плода та/або врожденных аномалий. Экспозиция из ограниченного количества беременных женщин(42) выявила увеличение частоты(1: 14) мальформаций(краниальной, сердечно-сосудистой и дистальной). В случае отмены метотрексату к зачатию случаи отклонений от нормального хода беременности не зарегистрированы.

У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения метотрексатом. Сообщалось, что лечение метотрексатом может привести к аборту.

Пациенты репродуктивного возраста(и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение
6 месяцы после окончания терапии препаратом Метотаб.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексату на плод.

Учитывая возможную генотоксичну действую метотрексату всем женщинам, которые желают забеременеть, рекомендуется обратиться за консультацией к специалистам из генетики при возможности перед лечением препаратом, а мужчинам - посоветоваться со специалистами относительно возможности консервирования спермы к началу терапии.

Поскольку метотрексат проникает в материнское молоко в концентрации, которая может проявлять токсичное действие на младенцев, лечение препаратом противопоказано в период грудного кормления. При необходимости применения препарата кормления следует прекратить к началу терапии.

Сообщалось, что Метотаб может спровоцировать оогенни и сперматогенезни аномалии, олигоспермию, бесплодие, нарушение менструального цикла и аменорею под время и в течение некоторое время после лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутывание сознания. Метотаб оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Метотаб должно осуществляться под надзором врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Метотаб принимать 1 раз в неделю. Врач может отметить на рецепте день приема препарата.

Таблетки глотать не розжовуючи, за 1 час до или через 1,5-2 часы после принятия еды.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг на неделю одноразово или если пациент страдает от тошноты - в виде разделенных доз(2,5 мг трижды на неделю с 12-часовыми интервалами).

Доза может увеличиваться постепенно, пока не будет достигнуто оптимальный ответ, но не должна в целом превышать 20 мг метотрексату на неделю.

Ответ на лечение обычно можно ожидать приблизительно через 2-6 недели. Когда желательный клинический эффект был достигнут, дозу следует постепенно снижать к минимально возможной эффективной пидтримуючеи дозе.

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг на неделю одноразово или если пациент страдает от тошноты - в виде разделенных доз (2,5 мг трижды на неделю из
12-часовыми интервалами).

В зависимости от индивидуальной активности заболевания и толерантности пациента, начальная доза может быть увеличена с шагом 2,5 мг за неделю. Недельная доза не должна превышать
20 мг метотрексату. Ответ на лечение обычно можно ожидать приблизительно через
4-8 недели. Когда желательный клинический эффект был достигнут, доза должна быть постепенно снижена к минимально возможной эффективной пидтримуючеи дозе. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недели лечения с применением максимальной дозы прием метотрексату следует прекратить. Оптимальная длительность лечения метотрексатом теперь не установлена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет при применении пидтримуючих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут проявиться опять через 3-6 недели.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2 поверхности тела. Высшие дозы необходимо вводить парентеральный. При пидтримуючий терапии острого лимфолейкозу метотрексат применять детям перорально в дозах до 20 мг/м2 поверхности тела на неделю в сочетании с внутривенным и интратекальним введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотаб необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректируют в зависимости от клиренса креатинина(при клиренсе > 50 мл/хв снижать дозу нет потребности, при клиренсе 20-50 мл/хв дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/хв метотрексат не назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки

Метотаб назначать с большой осторожностью(если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печенки(имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубину
> 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печенки и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Деть.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом(как пидтримуюча терапия). Не рекомендуется применять для детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации относительно эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка

Случаи передозировки(иногда - летальные) попадались, когда пациенты ошибочно принимали недельную дозу ежедневно. Симптомами в этих случаях являются гематологические и желудочно-кишечные реакции.

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат. Он нейтрализует побочные токсичные эффекты метотрексату.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, которая равняется или превышает дозу метотрексату, не позже чем через 1 час после применения метотрексату. Потом вводить еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и пидлужуванни мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату позволяет интенсивный интермитуючий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

Побочные реакции

Самыми серьезными побочными эффектами при лечении метотрексатом являются притеснение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта.

За частотой побочные реакции разделены на такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 - < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000 - < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000 - < 1/1000), одиночные(< 1/10000).

Инфекции и инвазия

Нераспространены: фарингит.

Редко распространены: инфекция(включая реактивацию неактивных хронических инфекций), сепсис, конъюнктивит.

Неизвестны: оппортунистичные инфекции(в некоторых случаях могут быть летальными), возможные случаи нокардиоза, гистоплазми, криптококового микоза, рассеянного простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, абдоминальная боль.

Распространены: язвы ротовой полости, диарея.

Нераспространены: язвы пищеварительного тракта и кровотечения, энтерит, блюет, панкреатит.

Редко распространены: мальабсорбция, гингивит.

Одиночные: гематемезис, кровотечения, токсичный мегаколон.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Распространены: екзантема, эритема, зуд.

Нераспространены: светочувствительность, аллопеция, увеличение ревматических узлов, язвы на коже, оперизувальний лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница.

Редко распространены: усиление пигментации кожи, петехия, акнет, экхимозы, аллергический васкулит.

Одиночные: синдром Стівенса-Джонсона и эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Сообщалось об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможные усиления пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, телеангиоэктазия.

Неизвестны: кровоизлияния на коже, сыпь, ексфолиативний дерматит, некроз кожи.

Общие расстройства

Редко распространены: лихорадка, нарушение заживления ран.

Неизвестны: гриппоподобные симптомы, астения, внезапный летальный случай.

Со стороны метаболизма

Нераспространены: развитие сахарного диабета.

Психические расстройства.

Нераспространены: депрессия, спутывание сознания.

Редко распространены: изменения настроения.

Со стороны нервной системы

Распространены: головная боль, сонливость, утомляемость.

Нераспространены: головокружение, нарушение когнитивных функций.

Редко распространены: парез, расстройства вещания, включая дизартрию афазию.

Одиночные: боль, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса(металлический привкус в рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич.

Неизвестны: энцефалопатия/лейкоенцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Редко распространены: нарушение зрения, нечеткость зрения.

Одиночные: нарушение зрения, ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены: отклонение печеночных функциональных проб(повышения билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы).

Нераспространены: цирроз печенки, атрофия печенки, фиброз печенки, жировое перерождение печенки, уменьшения уровня альбуминив сыворотки.

Редко распространены: острый гепатит.

Одиночные: печеночная недостаточность.

Неизвестны: поражение печенки, реактивация хронического гепатита.

Со стороны сердечной системы

Редко распространены: перикардит, потовыделение в полость перикарда, тампонада перикарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко распространены: артериальная гипотензия, тромбоэмболия(включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Распространены: пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит часто в сочетании с эозинофилией, симптомы, которые свидетельствуют о потенциально серьезном поражении легких при интерстициальном пневмоните, : сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела).

Редко распространены: легочный фиброз, пневмония, вызванная Pnevmocysta carinii, одышка и бронхиальная астма, плевральное потовыделение.

Неизвестны: носовое кровотечение, дыхательная недостаточность, плеврит, острый отек легких.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Распространены: подавление функции костного мозга(проявляется преимущественно в виде лейкопении, хотя возможны тромбоцитопения, анемия или их комбинации).

Нераспространены: панцитопения.

Одиночные: тяжелое прогрессирующее подавление функции костного мозга, агранулоцитоз.

Неизвестны: эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Редко распространены: аллергические реакции, анафилактический шок, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Нераспространены: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушения мочеиспускания.

Редко распространены: почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.

Неизвестны: протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Нераспространены: врожденные пороки развития.

Редко распространены: аборт.

Одиночные: внутриматочная гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространены: язвы и воспаления влагалища.

Одиночные: потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение оогенеза, сперматогенеза, стерильность, расстройства менструального цикла, выделения из влагалища.

Частота и степень тяжести побочных эффектов зависят от доз и частоты приема метотрексату. Однако серьезные побочные эффекты могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, потому важно регулярно, через короткие интервалы времени, контролировать состояние пациента.

Неизвестны: аменорея.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей

Нераспространены: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко распространены: стрессовые переломы.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(в том числе кисты и полипы)

Одиночные: сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали потом отмены метотрексату. Согласно последним данным не установлено, или увеличивается частота развития лимфом при лечении метотрексатом.

Частота и степень тяжести побочных эффектов зависят от доз и частоты приема метотрексату. Однако серьезные побочные эффекты могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, потому важно регулярно, через короткие интервалы времени контролировать состояние пациента.

Неизвестны: лимфопролиферативные заболевания(частично оборотные).

Отчетность об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важна. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о будь какие предсказуемые побочные реакции через государственные системы отчетности.

Срок пригодности. Для дозирования 2,5 мг - 3 годы.

Для дозирования 7,5 мг и 10 мг - 5 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 или 30, или 100 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности или полипропилена с крышкой полипропилена.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.