Епирубицин Медак

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕПІРУБІЦИН МЕДАК

(EPIRUBICIN MEDAC)

Состав

действующее вещество: епирубицину гидрохлорид;

1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Епірубіцин являет собой антибиотик группы антрациклинив с цитотоксической активностью. Механизм действия епирубицину связан с его способностью связываться из ДНК. Исследования культуры клеток показали быстрое проникновение в клетку, локализацию в ядре, ингибування синтезу нуклеиновой кислоты и митозу. Доказано, что епирубицин является активным относительно широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкемию L1210 и P388, саркомы SAI 80(тверди и асцитни формы), меланому B16, рак молочной железы, рак легких Льюїса и рак ободовой кишки 38. Также продемонстрированная активность епирубицину против опухолей человека, пересаженных безтимусним голым мышам(меланома, рак молочной железы, легких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

У пациентов с нормальной печеночной и почечной функцией уровни в плазме крови после внутривенной инъекции 60-150 мг/м2 лекарственного средства демонстрировали модель трехэкспоненциального уменьшения с очень быстрой первой фазой, медленной конечной фазой и средним периодом полувыведения приблизительно 40 часы. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетичной линейности как с точки зрения значений клиренса в плазме крови, так и метаболического пути. В интервале между 60 и 120 мг/м2 расположен большой диапазон фармакокинетичной линейности, доза 150 мг/м2 расположена на грани линейности дозы. Основные идентифицированы метаболити - епирубицинол(13-ОН епирубицин), а также глюкурониди епирубицину и епирубицинолу.

В фармакокинетичних исследованиях участием пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря обычно обнаруживают низкие уровни епирубицину в плазме крови после внутрипузырной инстилляции(< 10 нг/мл). Таким образом, нельзя допустить наличие значительной системной резорбции. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря(например, опухоль, цистит, операции) можно ожидать высшей скорости резорбции.

4 '- O- глюкуронидация отличает епирубицин от доксорубицину и может объяснять более быструю элиминацию епирубицину и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболиту в плазме крови, 13-ОН производного(епирубицинол) соответственно ниже и фактически параллельные уровням неизмененной активной

субстанции.

Епірубіцин выводится в основном печенкой; высокие показатели клиренса уплазми крови

( 0,9 л/хв) указывают, что такая медленная элиминация происходит благодаря большому распределению в тканях. Выведение с мочой через 48 часы представляет приблизительно 9-10 % введенной дозы.

Экскреция через желчные пути является главным путем элиминации, приблизительно 40 % введенной дозы оказывается в желчи через 72 часы. Активная субстанция не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики

Показание

Епірубіцин применяют для лечения ряда неопластических состояний, в том числе:

Ø рака молочной железы;

Ø рака яичников;

Ø рака желудка;

Ø рак легких;

Ø злокачественные лимфомы;

Ø саркомы мягких тканей;

Ø рак печенки;

Ø рак поджелудочной железы;

Ø рак прямой кишки;

Ø рак шейно-лицевого участка;

Ø лейкемия.

Показано, что епирубицин при внутрипузырном введении эффективный для лечения:

Ø папиллярного переходно-клеточного рака мочевого пузыря;

Ø карциномы in situ мочевого пузыря;

Ø внутрипузырной профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказание

Епірубіцин противопоказанный:

Ø пациентам с повышенной чувствительностью к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, других антрациклинив и антраценедионив;

Внутривенное введение епирубицину противопоказано при:

Ø выраженной миелосупресии;

Ø печеночной недостаточности тяжелой степени;

Ø сердечной недостаточности тяжелой степени;

Ø недавно перенесенном инфаркте миокарда;

Ø аритмии с выраженными гемодинамическими нарушениями;

Ø пациентам, которые получали максимальные кумулятивные дозы епирубицину та/або других производных антрациклину и антрацендиону;

Ø пациентам с острыми системными инфекциями;

Ø при нестабильной стенокардии;

Ø при кардиомиопатии;

Ø при острых зажигательных заболеваниях сердца.

Внутрипузырное введение епирубицину противопоказано при:

Ø инфекциях мочевыводящих путей;

Ø инвазийних опухолях, которые проникают в стенку мочевого пузыря;

Ø затрудненной катетеризации;

Ø воспалении мочевого пузыря;

Ø гематурии.

Особенные меры безопасности

Специальные меры предосторожностей при обращении и уничтожении. Епірубіцину гидрохлорид можно дополнительно разбавлять 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида и вводить внутривенной инфузией.

Раствор для инъекций не содержит консервантов, и неиспользованную порцию раствора из флакона необходимо немедленно уничтожить в соответствии с внутренними требованиями учреждения.

Советы относительно безопасного обращения и уничтожения антинеопластических средств

1. Если необходимо приготовить раствор для инфузий, то его должен готовить квалифицированный персонал в асептических условиях.

2. Приготовление раствора для инфузий следует осуществлять в предназначенном для этой цели асептическом помещении.

3. Следует одеть соответствующие защитные перчатки, защитные очки, халат и маску.

4. Следует быть осторожными, во избежание случайного контакта лекарственного средства с глазами, в случае контакта с глазами промыть глаза большим количеством воды та/або 0,9 % раствора натрия хлорида. Потом следует обратиться к врачу.

5. В случае контакта с кожей тщательным образом промыть пораженный участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не следует тереть кожу щеткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.

6. Рассыпанный или разлитый препарат следует обрабатывать разбавленным раствором натрия гипохлорита(содержит 1 % хлору), преимущественно пропитывая данным раствором, а потом обработать водой. Весь использованный материал следует уничтожить, как описано ниже.

7. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими лекарственными средствами.

8. Следует принимать соответствующие меры предосторожностей при уничтожении материалов(шприцы, иглы и тому подобное), которые применяли для растворения та/або разбавления цитотоксических лекарственных средств. Любой неиспользованный продукт или использованный материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епірубіцин в основном следует применять в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. Чрезвычайно важно никогда не смешивать епирубицин с этими препаратами в одном шприце.

Может развиться адитивна токсичность, особенно связанная с действием на костный мозг, пищеварительный тракт, а также гематологические побочные эффекты.

Может увеличиваться потенциальный риск кардиотоксичности у пациентов, которые одновременно получают кардиотоксични средства(например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани) или сопутствующую(или предыдущую) лучевую терапию медиастинального участка перикарда. При применении епирубицину в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызывать сердечную недостаточность(например, блокаторы кальциевых каналов), необходимо контролировать функцию сердца на протяжении всего периода лечения.

Епірубіцин в основном метаболизуеться печенкой. Любое применяемое одновременно лекарственное средство, которое влияет на функцию печенки, может также влиять на метаболизм епирубицину, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность.

Не следует применять производные антрациклину, включая епирубицин, в комбинации с другими кардиотоксичними лекарственными средствами, если не проводить тщательный контроль сердечной функции пациента. Пациенты, которые получают производные антрациклину после прекращения лечения другими кардиотоксичними лекарственными средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, могут также находиться в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Заявленный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачам, при возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклинив в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если до этого времени применяли производные антрациклину, то рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают епирубицин. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Введение дозы циметидину приводило до 50 % увеличения площади под кривой(АUС) епирубицину

таким образом, следует прекратить прием циметидину в ходе лечения епирубицином.

При применении паклитакселу к введению епирубицину паклитаксел может вызывать повышение концентрации в плазме крови неизмененного епирубицину и его метаболитив, последние являются нетоксичными и неактивными.

Сопутствующее введение паклитакселу или доцетакселу не влияло на фармакокинетику епирубицину при введении епирубицину перед применением таксолу.

Данную комбинацию можно применять при ступенчатом введении двух лекарственных средств. Следует проводить инфузию епирубицину и паклитакселу как минимум с интервалом в 24 часы между применением данных двух средств.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику епирубицину и, возможно, усиливать его пригничувальну действую на костный мозг.

В ходе одного из исследований выявили, что доцетаксел может увеличивать концентрации метаболитив епирубицину в плазме крови при его приложении сразу после введения епирубицину.

Хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани и может влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

Сопутствующее введение ά2b-інтерферону может вызывать сокращение терминального элиминационного периода полувыведения и уменьшения общего клиренса епирубицину.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при(предыдущему) лечении препаратами, которые влияют на костный мозг(цитостатические средства, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупресии может случиться у пациентов, которые проходили комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения

Общие сведения. Епірубіцин следует вводить только под надзором компетентного врача, который имеет опыт применения химиотерапевтических средств.

Пациенты должны полностью вылечиться от острой токсичности(например, стоматиту, мукозиту, нейтропении, тромбоцитопении и распространенных инфекций), которая возникла в результате предыдущего лечения цитотоксическими средствами, к началу лечения епирубицином. Лечение высокими дозами епирубицину(например, > 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает в целом такие же побочные эффекты, которые наблюдались при введении стандартных доз (< 90 мг/м2 каждые 3-4

недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозиту. Лечение высокими дозами епирубицину требует особенной внимательности через возможные клинические осложнения, связанные с выраженной миелосупресиею.

Сердечная функция. Кардиотоксичность являет собой риск, связанный с лечением производными антрациклину, который может обнаруживать как ранние(то есть острые) или поздние(то есть замедлены) нарушения.

Ранние(то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности епирубицину заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии та/або в изменениях кривой электрокардиограммы(ЭКГ), например, неспецифические изменения S - T сегмента T- волны. Также зарегистрированные сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Данные эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно кратковременные и оборотные, их не следует рассматривать как показание для прекращения лечения епирубицином.

Поздние(то есть замедлены) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения епирубицином или через 2-3 месяцы по завершению терапии, но также зарегистрированные сообщения о ее более поздних проявлениях(через несколько месяцев или лет по завершению лечения). Замедленная кардиомиопатия оказывается уменьшением фракции выбросов левого желудочка(LVEF) та/або признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), например, одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асциты, плевральное потовыделение и ритм галопа. Застойная сердечная недостаточность(ЗСН) из

угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной производными антрациклину, и являет собой токсичность лекарственного средства, которое ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития ЗСН быстро увеличивается с увеличением общих кумулятивных доз епирубицину, которые превышают 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особенной осторожностью.

Мониторинг сердечной функции. Следует оценивать сердечную функцию пациентов к началу лечения епирубицином и тщательным образом ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения тяжелой сердечной недостаточности.

Риск тяжелой сердечной недостаточности можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выбросов левого желудочка(LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения епирубицину при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной коронарографии(MUGA) или эхокардиографии(Эхокг). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и сканирования MUGA или Эхокг, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или Эхокг, особенно при применении высших кумулятивных доз антрациклину. Техника, которую используют для оценки при дальнейшем наблюдении, должна соответствовать.

Кардиотоксичность в сочетании с трастузумабом.

Сердечная недостаточность(Нью-йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA, класс II - IV) наблюдается у пациентов, которые проходят монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию из антрациклинами, такими как епирубицин. Она может варьировать от умеренной к тяжелой и вызывает летальное следствие.

Трастузумаб и антрациклини, например, епирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые раньше получали антрациклини, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумабу, хотя риск является меньше, чем при одновременном применении трастузумабу и антрациклинив.

Поскольку отмеченный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его приложения. Пациенты, которые получают антрациклини, например, епирубицин, после прекращения лечения трастузумабом могут находиться в повышенной зоне риска ровитку кардиотоксичности. Таким образом врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклину в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклини, например, епирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если зъяляються симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумабу после лечения епирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу епирубицину 900 мг/м2 следует с особенной осторожностью.

Кардиомиопатия, вызванная производными антрациклину, сопровождается постоянным уменьшением напряжениям Q - R - S интервала, пролонгацией сверх нормальных пределов систолического интервала(фаза перед изгнанием [PEP]) и уменьшением фракции выбросов(период изгнания из левого желудочка [LVET]). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную производными антрациклину, но ЭКГ не является чувствительным или специфическим методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением производных антрациклину.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получали одновременно с епирубицином лучевую терапию или предыдущую лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, которые раньше получали лечение другими производными антрациклину или антрацендиону, а также при одновременном применении других лекарственных средств, способных подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксичних лекарственных средств(например, трастузумабу) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Для пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, которые входят в группу факторов риска, следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции. Однако кардиотоксичность, связанная с епирубицином, может развиваться и при низших кумулятивных дозах, независимо от того, присутствующие или отсутствующие факторы риска.

Вероятно, токсичность епирубицину и других производных антрациклину или антрацендиону является адитивной. Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, епирубицин может вызывать миелосупресию. Гематологический профиль следует оценивать к началу и в ходе каждого цикла лечения епирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая, оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) является подавляющим проявлением гематологической токсичности епирубицину и являет собой самый распространенный вид острой токсичности данного лекарственного средства, которое ограничивает дозу. Обычно лейкопения и нейтропения оказываются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения данного лекарственного средства; они обычно носят временный характер, причем уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день. Также может наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное следствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без нее, зарегистрированный у пациентов, которые получали производные антрациклину, включая епирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применять в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предыдущее лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах производных антрациклину.

Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период длительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Епірубіцин являет собой блювальний(еметогенний) средство. Обычно после введения данного лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. В ходе 3-й недели лечения в большинстве пациентов данный побочный эффект исчезает.

Функция печенки. Гепатобіліарна система является основным путем выведения епирубицину из организма. К началу терапии епирубицином и в ходе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминази в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминази с увеличением общей токсичности может наблюдаться уменьшение клиренсу епирубицину. Для таких пациентов рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печенки не следует принимать епирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови к началу и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови(> 5 мг/дл) необходимая коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Екстравазація. Екстравазація епирубицину из вены в процессе инъекции может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения(образование пузырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов екстравазации в ходе внутривенного введения епирубицину следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект екстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном(см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции, поддерживая охлажденное состояние в течение 24 часов с применением гиалуроновой кислоты и ДМСО. По состоянию пациента следует вести особенно тщательное наблюдение уподальший период времени, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит екстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае других цитотоксических средств, при применении епирубицину зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию(в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Епірубіцин может вызывать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, который сопровождается быстрым лизисом неопластических клеток под воздействием данного лекарственного средства(синдром лизиса опухоли). Следовательно, в ходе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, пидлужнення мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, в которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая епирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям.

Влияние на репродуктивную функцию. Епірубіцин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека(генотоксичний влияние). Пациентам-мужчинам, которые получают епирубицин, не рекомендуется начинать ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервировании спермы к началу лечения епирубицином через достоверность развития бесплодия после лечения епирубицином. Мужчинам и женщинам, которые принимают епирубицин, следует применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, которые желают иметь детей, по завершению лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Епірубіцин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин доклимактеричного возраста.

Дополнительные предупреждения и предупредительные средства при других способах введения

Внутрипузырное введение. Введение епирубицину может приводить к появлению симптомов химического цистита(например, дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройству мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией(например, непроходимость уретры через внутрипузырные опухоли большого размера).

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение епирубицину(черезкатетерна эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печенке) может приводить(кроме системной токсичности, подобной токсичности, которая наблюдается после внутривенного введения епирубицину) к местному или регионарному действию, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки(вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств к желудочной артерии) и сужению протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузированной ткани.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста возможность беременности следует исключить, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными методами контрацепции.

Экспериментальные данные указывают на то, что введение епирубицину беременным самкам может нанести вред плода. Женщин репродуктивного возраста следует детально проинформировать о потенциальном риске для плода, и следует рассмотреть вопрос о возможности генетической консультации, если во время лечения епирубицином женщина забеременеет. При химиотерапии онкологических заболеваний не следует назначать епирубицин беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери будет больше, чем любой возможный риск для плода. До настоящего времени исследования с участием беременных женщин не проводили.

Период кормления груддю. Показано, что епирубицин проникает в молоко крыс. Неизвестно, или проникает епирубицин в грудное молоко человека. Поскольку много лекарственных средств, включая другие производные антрациклину, проникают в грудное молоко, а также через возможное развитие серьезных побочных реакций на епирубицин при кормлении груддю, кормления груддю следует прекратить к началу лечение данным лекарственным средством.

Фертильность

Епірубіцин может повлечь повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые получают лечение епирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом относительно сохранения спермы в связи с возможностью необоротного бесплодия, вызванное терапией.

Епірубіцин может повлечь аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не зарегистрировано сообщений о системных побочных эффектах, связанных с влиянием на способность управлять машинами или механизмами. Епірубіцин может вызывать нападения тошноты и блюет, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автомобилем или машинами или механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

С целью предупреждения кардиотоксичности препарата не следует превышать общую кумулятивную дозу 900-1000 мг/м2 епирубицину.

Стандартная доза. При применении епирубицину для монотерапии рекомендованная доза для взрослых представляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Епірубіцин следует вводить внутривенно в течение

3-5 минуты. Введение следует повторять после интервала в 21 день в зависимости от гематологических показателей пациента и функции костного мозга. Если наблюдаются признаки токсичности, включая тяжелую форму нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении(какие могут храниться до 21-го дня), может появиться вопрос о пересмотре дозы или отсрочке введения дальнейшей дозы.

Высокая доза. Епірубіцин как средство монотерапии для лечения рака легких высокими дозами следует вводить в соответствии со следующими схемами:

- мелкоклеточный рак легких(раньше не леченый) : 120 мг/м2 1 день каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких(епидермоидний, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, которые раньше не получали лечения, : 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые

3 недели.

При лечении высокими дозами епирубицин можно вводить как внутривенный болюс в течение

3 - 5 минуты или в виде инфузии длительностью до 30 минут.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии) и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые

3-4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, рекомендуется внутривенное введение доз епирубицину в пределах от 100 мг/м2(как одноразовая доза в день 1) до 120 мг/м2(две раздельных дозы в дни 1 и 8) каждые 3-4 недели, в комбинации с внутривенным введением циклофосфамиду и 5-фторурацилу и пероральным применением тамоксифену.

Низшие дозы(60-75 мг/м2 для традиционного лечения и 105-120 мг/м2 для лечения высокими дозами) рекомендуют пациентам, в которых нарушенная функция костного мозга в результате предыдущей

химиотерапии или лучевой терапии, в зависимости от возраста или неопластической инфильтрации костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить на 2-3 последовательные сутки.

Следующие дозы епирубицину обычно применяют для монотерапии и комбинированной химиотерапии разных опухолей, как показано в таблице 1:

Таблица 1

* Общие дозы, которые применяют первого дня или первого, второго и третьего дня с интервалом в 21 день.

Комбинированное лечение. Если епирубицин применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, дозу следует соответственно уменьшить. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше. Нарушенная функция печенки. Основной путь выведения епирубицину из организма - гепатобилиарна система. У пациентов с нарушенной функцией печенки дозу следует уменьшать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови, как указано ниже:

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4-3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеину(БСФ) представляет 9-15 %, рекомендовано назначение половины обычной дозы. Если же уровни билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендовано назначение четверти обычной дозы.

Умеренное нарушение функции почек является не достаточной причиной для изменения рекомендованных доз из-за низкого уровня экскреции епирубицину почками.

Нарушенная почечная функция. Поражение почек средней степени тяжести не требует уменьшения дозы с точки зрения ограничения количества епирубицину, что выводится данным путем. Однако может понадобиться коррекция дозы для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл.

Способ применения.

Епірубіцин применять только для внутривенного или внутрипузырного введения. Епірубіцин неэффективный при пероральном приеме его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное приложение.

Внутривенное введение должно длиться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий, убедившись, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0,9 % раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск екстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9 % раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Истекание епирубицину из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может иметь место в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное введение. Епірубіцин можно вводить внутрипузырный при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Не следует применять данный препарат внутрипузырный при лечении инвазийних опухолей, которые проникают сквозь стенку мочевого пузыря, в данных ситуациях приемлемее является системное лечение или хирургическое вмешательство. Епірубіцин также успешно применяют внутрипузырный как профилактическое средство после трансуретральной резекции поверхностных опухолей для предупреждения рецидивов.

Для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря рекомендуют наступнусхему, используя таблицу разведения(таблица 2).

8 инстилляции на неделю 50 мг/50 мл(разведение 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций). Если наблюдается местная токсичность, рекомендуют уменьшение дозы до 30 мг/50 мл. Карцинома in situ - до 80 мг/50 мл(в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения на неделю 50 мг/50 мл с дальнейшими 11 инстилляциями такой же дозы на месяц.

Таблица 2

Таблица разведения для растворов, которые применяют для инстилляции мочевого пузыря

Раствор следует вводить внутрипузырный в течение 1-2 часов. Во избежание несвоевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часы до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать, и его следует предупредить о том, что следует опорожнить мочевой пузырь после окончания инстилляции.

Деть

Доныне не установленная безопасность и эффективность применения епирубицину детям.

Передозировка

Острая передозировка епирубицину может вызывать тяжелую миелосупресию(в течение 10-14 дней, в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсичное действие на пищеварительный тракт(в основном мукозит) и острые сердечные осложнения(в течение 24 часов). Наблюдается поздняя сердечная недостаточность, связанная с применением производных антрациклину, в период от нескольких месяцев до несколько лет по завершению лечения. Пациентов следует тщательным образом обследовать. В случае, если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами. Епірубіцин не поддается диализу.

Побочные реакции

В ходе лечения епирубицином наблюдались следующие побочные эффекты. Значения частоты определены с использованием следующих условий: очень распространены(> 1/10), распространенные(> 1/100, < 1/10), не распространенные(> 1/1000, < 1/100), редко распространенные(> 1/10000, < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000), неизвестно(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

В больше чем 10 % пациенты, которые получали епирубицин, могут возникать побочные эффекты. Самые распространенные косвенные действия включают миелосупресию, косвенное действие на пищеварительный тракт, анорексию, аллопецию, инфекции.

Таблица 3

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования неизвестной этиологии(включая кисту и полипы).

Вторичная острая миелоидна лейкемия с предыдущей лейкемической фазой или без нее у пациентов, которые получают епирубицин в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК. Такие виды лейкемии демонстрируют короткий период латентности(1-3 годы).

Расстройства крови и лимфатической системы. Высокие дозы епирубицину безопасно вводили большому количеству пациентов, которые не принимали лекарственные средства и имели разные солидные опухоли. Данные дозы вызывали побочные эффекты, которые не отличались от побочных эффектов традиционных доз, за исключением оборотной тяжелой нейтропении(< 500 нейтрофильные гранулоциты/мм3 < 7 дни), которая наблюдалась в большинстве пациентов. Только для нескольких пациентов возникла необходимость в госпитализации и пидтримуючий терапии

в результате тяжелых инфекционных осложнений при применении высоких доз.

Расстройства кожи и подкожных тканей. Аллопеция, обычно оборотная, появляется в 60-90 % случаи при лечении данным лекарственным средством; она сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Через 5-10 дни после начала лечения может развиться мукозит, который обычно сопровождается стоматитом с болезненными участками эрозий, образованием язв и кровотечением, в основном вдоль языка и сублингвальной слизистой оболочки. Могут наблюдаться локальная боль и некроз ткани(после случайной паравенозной инъекции).

Внутрипузырное введение. Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбуеться только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как ощущение печиння и ускоренное мочеиспускание(полакиурия). Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит. Данные побочные реакции являются в основном оборотными.

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях.

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых врачебных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике(2-8 °С). Хранить в недоступном для детей месте. Хранить флакон в картонной коробке в защищенном от света месте.

Условия хранения после разведения. При применении раствор Епірубіцину можно дополнительно разбавлять в асептических условиях 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида и вводить внутривенной инфузией. Химическая и физическая стабильность разведенного раствора продемонстрирована в течение 48 часов в условиях хранения при 25 0С в защищенном от света месте.

Однако с микробиологической точки зрения данный продукт следует использовать немедленно. Если его не использовать немедленно, то потребитель отвечает за длительность хранения при применении и условия к применению, которое обычно не должно представлять больше 24 часов при 2-8 0С, если только разведения не выполняют в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Несовместимость.

Следует избегать длительного контакта данного лекарственного средства с растворами с щелочным значением pH(включая растворы натрия бикарбоната), поскольку подобный контакт будет приводить к гидролизу(разложу) активного вещества. Следует применять как растворители только 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор натрия хлорида.

Зарегистрированные сообщения о физической несовместимости данного лекарственного средства с гепарином. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце, кроме описанных выше.

Упаковка

Епірубіцин медак 10 мг/5 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Епірубіцин медак 20 мг/10 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Епірубіцин медак 50 мг/25 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 25 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Епірубіцин медак 100 мг/50 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 50 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Епірубіцин медак 200 мг/100 мл в прозрачном стеклянном флаконе вместимостью 100 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.