Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МАКТРИВІР

(MACTRIVIR)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг, емтрицитабину 200 мг, ефавиренцу 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(Avicel PH 101); целлюлоза микрокристаллическая(Avicel PH 102); натрию кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрию лаурилсульфат; магнию стеарат; крахмал прежелатинизований; Opadry II 85F94172 Pink: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсулоподибной формы, с надписью "СL 81" с одной стороны, и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ефавіренц является ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази ННІЗТ вируса ВІЛ- 1. Ефавіренц неконкурентным путем ингибуе обратную транскриптазу вируса ВІЛ- 1 и не ингибуе в значительной степени обратную транскриптазу вирусу 2 иммунодефицита человека или полимерази клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК) - α, β, γ и δ. Емтрицитабін является нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат превращается іn vіvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата(нуклеотиду) аденозина монофосфата.

Емтрицитабін и тенофовир фосфорилюються с помощью клеточных энзимов с образованием емтрицитабину трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно. Исследование іn vіtro показали, что и емтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда комбинируются вместе в клетки. Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратную транскриптазу вирусу ВІЛ- 1, что приводит к разрушению цепочек ДНК.

Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами полимерази ДНК млекопитающих, кроме того, не было свидетельств интоксикации митохондрий как іn vіtro, так и іn vіvo.

Антивирусная активность іn vіtro. Ефавіренц показал антивирусную активность относительно наиболее нефиллогенетических изолятов В(подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но их антивирусная активность снижена относительно группы О вирусов. Емтрицитабін обнаруживает антивирусную активность относительно типов вируса ВІЛ- 1 A, B, C, D, T, F, и G. Тенофовір обнаруживает антивирусную активность относительно типов вируса ВІЛ- 1 A, B, C, D, T, F, G и O. И емтрицитабин, и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВІЛ- 2 и антивирусную активность против ВГВ.

В ходе исследований антивирусной активности ефавиренцу и емтрицитабину іn vіtro, а также емтрицитабину и тенофовиру дополнительно был получен усилен антивирусный эффект.

Резистентность. Резистентность к ефавиренцу может определяться іn vіtro и оказываться как замещение одной или нескольких аминокислот в ВІЛ- 1 обратной транскриптази, в том числе L100І, V108І, V179D и Y181C.K103N - обратная транскриптаза, которая наиболее часто оказывалась при замещении в вирусных изолятах у пациентов, которые поддавались сильной вирусной нагрузке во время клинических исследований ефавиренцу. Замещения также наблюдали при положении обратной транскриптази 98, 100, 101, 108, 138, 188,190 или 225, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации из К103N. Профили перекрестной резистентности для ефавиренцу, невирапину и делавидрину іn vіtro показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости всех трех ННІЗТ.

Возможная перекрестная резистентность между ефавиренцем и НІЗТ низкая, поскольку в них разные связывающие позиции относительно цели и механизмов действия. Возможная перекрестная резистентность между ефавиренцем и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к емтрицитабину или тенофовиру была показана іn vіtro, а также в некоторых ВІЛ- 1 инфицированного пациента в связи с M184V, М184І, замещенными в обратной транскриптази из емтрицитабином или из К65R-заміщеною в обратной транскриптази из тенофовиром. Других путей для резистентности к емтрицитабину или тенофовиру нет. Емтрицитабінорезистентні вирусы с мутациями M184V/И имели перекрестную резистентность к ламивудину, но хранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим агентам, а также к ламивудину, емтрицитабину и тенофовиру. Тенофовіру дизопроксил фумарат нельзя назначать больным, у которых есть мутации К65R вируса ВІЛ- 1. Обе мутации - К65R и М184V/И - хранили полную восприимчивость к ефавиренцу.

У пациентов из ВІЛ- 1 с выраженностью трех или больше аналоги тимидина, связанные с мутациями, которые включают также замещение M41L или L210W в обратной транскриптази, наблюдали снижение чувствительности к тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Резистентность іn vіvo. Доныне нет данных о резистентности от пациентов, которые принимали препарат. Однако анализы резистентности на плазменных ВІЛ- 1 изоляте проводились для всех пациентов, в которых уровень РНК вируса ВИЧ превышал 400 копии/мл на 144-ю неделю или при досрочном прекращении приема лекарств в исследовании GS, - 01-934, когда ефавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил фумарат применяли в виде отдельных препаратов в антиретровирусной терапии для простых пациентов. Генотипова резистентность к ефавиренцу, главным образом для мутаций К103N, оказывалась чаще всего. Мутация М184V/И наблюдалась в 2 из 19(10,5 %) обследованных пациентов в показателях изолятов для группы ефавиренцу, емтрицитабину, тенофовиру дизопроксилу фумарата и в 10 из 29 обследованных пациентов(34,5 %) в группах, которые принимали ефавиренц и фиксированную комбинацию ламивудину и зидовудину(Комбівіру) (р=3D0,021). В ни одного из пациентов в группах, которые проходили лечение, не развивалась мутация К65R, и в ни одного из пациентов, которые принимали ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат, не развивались новые мутации, связанные с фенотиповой резистентностью к емтрицитабину или тенофовиру.

Фармакокинетика.

Препарат являет собой комбинацию фиксированных доз ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Отдельные фармацевтические формы ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата использовались для определения фармакокинетичних свойств ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфицированными пациентами. Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой оболочкой, - 1 таблетки ефавиренцу 600 мг, покрытой оболочкой, + 1 таблетки емтрицитабину 200 мг, покрытой твердой капсулой, + 1 таблетки, тенофовиру дизопроксилу 245 мг, покрытой оболочкой(эквивалентно до 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарата), принятых одновременно - определялась для одноразовой дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов плазменная концентрация достигается через 5 часы, а постоянный уровень плазменной концентрации наступает через 6 или 7 дни. В 35 пациентов, которые получали ефавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, постоянные пики концентрации(Cmax) представляли 12,9±3,7 ммоль(29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение(SD) (коэффициент вариабельности(% CV))], постоянные значения Cmіn представляли 5,6±3,2 ммоль(57 %), а значение AUC - 184±73 ммоль*год(40 %).

Емтрицитабін быстро всасывается при пиковых значениях плазменной концентрации, которых достигали через 1-2 часы после приема дозы препарата. По результатам приема емтрицитабину 20-ма ВИЧ-инфицированными пациентами постоянные значения Cmax представляли 1,8±0,7 мг/мл(среднее ± SD) (39 % CV), постоянные значения Cmіn представляли 0,09±0,07 мг/мл(80 %) и значения AUC представляли 10±3,1 мг*год/мл(31 %) в течение периода дозирования 24 часы. Средняя абсолютная биодоступность емтрицитабину представляет 93 %.

После приема одноразовой дозы 300 мг препарата тенофовиру дизопроксил фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовиру наступали через 1 час, а значение Cmax и площади под кривой "концентрация-время"(AUC) (среднее ± SD) (% CV) представляли 296±90 нг/мл(30 %) и 2,287±685 нг*год/мл(30 %) соответственно. Пероральная биозависимость тенофовиру от тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, которые принимали его натощак, представляла приблизительно 25 %.

Зависимость от приема вместе с едой. Препарат рекомендуется принимать натощак, потому поскольку еда может влиять на действие ефавиренцу и может увеличить частоту побочных негативных реакций.

Распределение. Ефавіренц в большей степени(> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. Іn vіtro связывания емтрицитабину с плазмой представляет < 4 % и не зависит от концентрации свыше 0,02-200 мг/мл. При внутривенном введении распределенное количество емтрицитабину представляет 1,4 л/кг. При пероральном приеме емтрицитабин широко распределяется по всему телу. Среднее значение отношения плазменной концентрации к концентрации в крови представляет приблизительно 1, а среднее значение отношения спермы к плазменной концентрации - приблизительно 4,0. Іn vіtro связывания тенофовиру с белками сыворотки или плазмы человека представляло соответственно < 0,7 % и 7,2 %, для пределов концентрации тенофовиру 0,01-25 мг/мл. При внутривенном введении количество распределенного тенофовиру представляло приблизительно 800 мл/кг. При пероральном приеме тенофовир равномерно распределяется по всему телу.

Биотрансформация. Исследование при участии добровольцев и іn vіtro с использованием печеночных микросом человека показали, что ефавиренц главным образом переделывается системой цитохромов Р450 на гидроксилировал метаболити с дальнейшим глюкоруванням этих метаболитив. Эти метаболити исключительно неактивные против вируса ВІЛ- 1. Исследование іn vіtro допускают, что CYP3A4 и CYP2B6 есть главными изоензимами, ответственными за метаболизм ефавиренцу, и что он ингибуе в системе Р450 изоензими 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях іn vіtro ефавиренц не подавлял CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, которые значительно превышали клинические.

Плазменное влияние ефавиренцу могло усиливаться у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изоензиму CYP2B6. Клинические последствия этого неизвестны, однако нельзя исключать возможность повышения частоты и важности побочных негативных реакций, связанных с приемом ефавиренцу.

Ефавіренц является индуктором энзимов Р450, которые приводят к индуктированию его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы 200 и 400 мг на сутки в течение 10 дней приводят к ниже, чем прогнозировалось, накопление(22-42 %) и сокращение периода полураспада до 40-55 часов(полураспад одноразовой дозы представляет 52-76 часы).

Метаболизм емтрицитабину ограничен. Биотрансформация емтрицитабину содержит в себе, в том числе, окисает тиолу с образованием 3 '- сульфоксиду диастереомеру(приблизительно 9 % дозы) и соединение с глюкуроновой кислотой с образованием 2 '- О-глюкуроніду(приблизительно 4 % дозы). Исследование іn vіtro показали, что ни тенофовиру дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами энзимов CYP450. Ни емтрицитабин, ни тенофовир не подавляют іn vіtro при метаболизме препарата, не взаимодействуют с ни одной из изоформ основных CYP450 человека, что участвуют в биотрансформации лекарственного препарата. Кроме того, емтрицитабин не подавлял уридин 5 '- дифосфоглюкуронил трансферазу - энзим, ответственный за глюкуронизацию.

Выведение. Ефавіренц имеет относительно длинный период полураспада, приблизительно 52 часы после одноразового приема и 40-55 часы после нескольких приемов. Приблизительно 14-34 % ефавиренцу с радиоактивным маркером выявили в моче, менее 1 % дозы выводится вместе с мочой в неизмененном состоянии.

При пероральном приеме период выведения продуктов полураспада емтрицитабину представляет приблизительно 10 часы. Емтрицитабін главным образом выводится почками, в моче оказывается практически вся доза(86 %), в калении - приблизительно 14 %. 13 % дозы емтрицитабину выявили в моче в виде трех метаболитив. Систематическое выведение емтрицитабину представляет около 307 мл/мин.

При пероральном приеме выведения тенофовиру при полураспаде представляет приблизительно 12-18 часы. Тенофовір главным образом выводится почками, как методом фильтрации, так и через активную тубулярну транспортную систему, причем приблизительно 70-80 % дозы в мочи присутствующие в неизмененном виде при внутривенном введении. Выведение тенофовиру - приблизительно 307 мл/мин. Выведение почками представляло приблизительно 210 мл/хв, что превышает гломерулярный фильтрационный уровень. Это указывает на то, что активная тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру.

Возраст, пол, расовая принадлежность. Фармакокінетичні свойства емтрицитабину и тенофовиру одинаковые для мужчин и женщин. Невзирая на ограниченные данные, можно допустить, что влияние на женщин, а также на пациентов из Азии и Тихоокеанского региона немного более высокий(ефавиренц), однако это не снижает переносимость ефавиренцу в этих группах.

Не проводилось фармакокинетичних исследований ефавиренцу, емтрицитабину или тенофовиру у лиц пожилого возраста(свыше 65 лет).

Не проводились фармакокинетични исследования препарата у детей, в т. ч. младенцев.

Почечная недостаточность. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью(выведение креатинина менее 50 мл/хв). Пациенты со средней или тяжелой формой почечной недостаточности нуждаются регулирования дозы и частоты приема емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при приеме таблетки с фиксированным дозированием.

Нарушение функции печенки. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам, в которых нарушенная функция печенки от слабого к умеренной степени; не применяют при тяжелой форме нарушения функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Как монотерапия или в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита людини- 1(ВІЛ- 1), у взрослых с вирусологической сопротивляемостью за уровнями РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл при условии предыдущей антиретровирусной терапии в течение больше 3 месяцев.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата. Печеночная недостаточность тяжелой степени(степень С за шкалой Чайлда-П'ю).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат нельзя одновременно применять из вориконазолом, бензодиазепинами(мидазолам, триазолу), цизапридом, пимозидом, препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя, терфенадином, астемизолом, мидазоламом, триазоламом, бепридилом или алкалоидами рожков(такими как ерготамин, дигидроэрготамин, ергоновин и метилергоновин), поскольку конкурирование ефавиренцу за CYP3A4 может привести к притеснению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных осложнений и/или опасных для жизни явлений(например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или притеснения дыхания).

Ефавіренц является индуктором CYP3А4 и некоторых CYP450 изоензимив, в том числе и CYP3A4. Другие соединения, например субстраты CYP3A4, могут снижать плазменные концентрации при одновременном приеме из ефавиренцем. Эффект от ефавиренцу изменяется также при приеме вместе с лекарственными препаратами или едой(например с грейпфрутовым соком), которые влияют на активность CYP3A4. Исследование іn vіtro и исследования клинического фармакокинетичной взаимодействия показали низкую вероятность взаимодействию CYP3А4 и емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата с другими лекарственными препаратами.

Препараты, которые выводятся почками, : поскольку емтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками, соединенный прием Мактривіру с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную тубулярну секрецию(например из цидофовиром), может увеличить концентрацию в сыворотке емтрицитабину, тенофовиру та/або препарата, принятого одновременно. Применения препарата не допускается при одновременном или недавнем приеме нефротоксических лекарственных препаратов(например(но не только!) аминогликозидов, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловиру, валацикловиру, валганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру или интерлейкину- 2, ацикловиру, адефовиру дипивоксилу).

Противоинфекционные препараты. Антиретровирусные

Другие антиретровирусные препараты. Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поскольку препарат содержит ефавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат, любые взаимодействия, которые отмечались для этих веществ индивидуально, возможны и для препарата Мактривір.

Поскольку препарат Мактривір является фиксированной комбинацией, его нельзя назначать вместе с препаратами, которые содержат любой из его компонентов, : ефавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил фумарат. Через одинаковые из емтрицитабином свойства препарат не стоит назначать одновременно с другими аналогами цитидину, такими как ламивудин.

Ингибиторы протеазы.

Ампренавір/ритонавир : одновременный прием препаратов ампренавиру, ритонавиру и Мактривіру не рекомендуется.

Фосампренавір: безопасность и эффективность не установлены.

Фосампренавір и ритонавир: рекомендуется назначение дополнительные 100 мг/время ритонавиру(всего 300 мг) при применении препарата из фосампренавиром и ритонавиром 1 раз в сутки. Коррекция дозы ритонавиру не нужна при применении препарата в комбинации из ритонавиром дважды на сутки.

Атазанавір: не рекомендуется одновременное применение атазанавиру из Мактривіром, поскольку при одновременном применении атазанавиру из ефавиренцом или тенофовиром дизопроксилом фумаратом наблюдается снижение концентрации атазанавиру в плазме. Кроме того, атазанавир повышает концентрацию тенофовиру.

Атазанавір и ритонавир: одновременный прием атазанавиру, ритонавиру и Мактривіру не рекомендуется.

Індинавір: недостаточно данных об одновременном приеме индинавиру из Мактривіром. Поскольку клиническая значимость снижения концентрации индинавиру не оценивалась, необходимо учитывать степень фармакокинетичной взаимодействия препаратов при назначении одновременно ефавиренцу как компонента препарата Мактривір и индинавиру.

Лопінавір и ритонавир: было показано, что лопинавир/ритонавир повышают концентрацию тенофовиру. Механизм этого явления неизвестен. Пациенты, которые получают лопинавир/ритонавир из Мактривіром, должны находиться под наблюдением относительно побочных реакций, ассоциируемых с применением тенофовиру. Одновременный прием не рекомендуется.

Ритонавір: одновременный прием дозы ритонавиру 600 мг и препарату не рекомендуется. При приеме препарата в схеме вместе с небольшими дозами ритонавиру следует учитывать возможность более частых негативных реакций, которые связаны с ефавиренцем при фармакодинамичний взаимодействии.

Саквінавір: не рекомендуется одновременный прием препарата вместе с ингибитором протеазы.

Саквінавір и ритонавир: нет достаточных данных для рекомендации относительно дозирования саквинавиру и ритонавиру в сочетании с препаратом. Одновременный прием саквинавиру и ритонавиру из ефавиренцем не рекомендуется.

Нуклеозидні(НІЗТ) и ненуклеозидни(ННІЗТ) ингибиторы обратной транскриптази

Нуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази : специальные исследования взаимодействия не проводились для ефавиренцу и НІЗТ, кроме ламивудину, зидовудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата. Не отмечено клинически значимого взаимодействия, поскольку НІЗТ метаболизуються различными путями.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази : взаимодействие не изучено. Возможные результаты фармакокинетичной и фармакодинамичной взаимодействия неизвестны.

Поскольку два из ННІЗТ были неэффективными учитывая безопасность и эффективность, одновременный прием с препаратом других ННІЗТ не рекомендуется.

Диданозин: одновременный прием препарата и диданозину не рекомендуется, поскольку концентрация диданозину значительно повышается при соединенном приеме из тенофовиру дизопроксилу фумаратом. У взрослых пациентов с массой тела > 60 кг при одновременном приложении с препаратом дозу диданозину необходимо снизить до 250 мг. Нет данных относительно коррекции дозы диданозину для пациентов с массой тела < 60 кг. Комбинацию препарата и диданозину следует назначать с осторожностью. В случае соединенного применения этих препаратов рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением диданозину. При возникновении побочных реакций, связанных с применением диданозину, лечение препаратом следует прекратить. У пациентов, которые получали одновременно препарат и диданозин, наблюдалось уменьшение уровня CD4+.

Антибактериальные лекарственные средства.

Кларитроміцин: неизвестно клиническое значение этих изменений плазменных уровней кларитромицину. Может быть назначен альтернативный препарат(например азитромицин). Другие антибиотики - макролиды, например эритромицин, не изучались с точки зрения совместимости с препаратом.

Рифабутин: дневную дозу рифабутину нужно увеличить на 50 % при приеме с препаратом. Нужно учитывать двойную дозу рифабутину, когда рифабутин принимается 2 или 3 разы на неделю в комбинации с препаратом.

Рифампіцин: если препарат назначают вместе с рифампицином, то рекомендуется назначать также дополнительную дозу ефавиренцу 200 мг/сутки(всего 800 мг). Регулирование дозы рифампицину при соединенном приеме с препаратом не рекомендуется.

Противогрибковые лекарственные средства

Ітраконазол: рекомендации для одновременного приема прапаратив и итраконазолу не могут быть предоставлены. Небхідно назначить альтернативный противогрибковый препарат.

Вориконазол: одновременный прием стандартной дозы ефавиренцу и вориконазолу запрещен(конкурентное притеснение метаболизма окисающего). Поскольку Мактривір является комбинированным препаратом с фиксированным дозированием, дозу ефавиренцу изменять нельзя: таким образом, вориконазол и Мактривір не следует принимать вместе.

Антиконвульсанти

Карбамазепин: не могут быть никаких рекомендаций относительно одновременного приема Мактривіру и карбамазепину. Необходимо назначить альтернативный антиконвульсант. Периодически необходимо проверять уровни карбамазепину в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие антиконвульсанти - субстраты изоензимив CYP450. Не изучено взаимодействие с препаратами: ефавиренц, емтрицитабин или тенофовиру дизопроксил фумарат. Есть возможность снижения или увеличения плазменных концентраций фенитоину, фенобарбитала и других антиконвульсантив, которые являются субстратами изоензимив CYP450 вместе с ефавиренцем. При одновременном приеме препарата и антиконвульсанта, который является субстратом изоензимив CYP450, необходимо периодически проверять уровень антиконвульсанта.

Вігабатрин(габапентин) : не ожидается клинически значимых результатов, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся практически в неизмененном состоянии с мочой и вряд ли встретятся с теми же энзимами метаболизма и на тех же путях выведения, что и ефавиренц.

Мактривір и вигабатрин или габапентин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRIs)

Сертралін: при одновременном назначении с препаратом повышения доз сертралину происходит в соответствии с клинической реакцией.

Пароксетин: Мактривір и пароксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Флуоксетин: Мактривір и флуоксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Кардиоваскулярные агенты

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтіазем: при одновременном приеме с препаратом нужно регулировать дозу дилтиазему в зависимости от клиничной реакции(см. "Инструкцию для медицинского применения дилтиазему").

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин: не изучено взаимодействие между препаратами ефавиренц, емтрицитабин или тенофовиру дизопроксил фумарат. Если ефавиренц назначен в сочетании с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом энзиму CYP3A4, возникает вероятность снижения плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При соединенном приеме из Мактривіром нужно регулировать дозу блокаторов кальциевых каналов в зависимости от клинической реакции(см. "Инструкцию для медицинского применения блокаторов кальциевых каналов").

Препараты, которые снижают уровень липидов в крови

Одновременный прием HМГ ингибиторов редуктази :

Аторвастатин, правастатин, симвастатин: следует периодически проверять уровни холестерина при соединенном приеме с препаратом Мактривір аторвастатину, правастатину или симвастатину. Может быть необходимое регулирование доз статинив.

Гормональные контрацептивы

Етинілестрадіол: поскольку возможное взаимодействие пероральных контрацептивов и Мактривіру окончательно не выяснено, необходимо пользоваться соответствующими средствами барьерной контрацепции дополнительно к пероральному средству.

Норгестимат/етинилестрадиол : взаимодействие не изучено.

Снотворные средства

Метадон: пациенты, которые получали метадон вместе с Мактривіром, должны проверить на признаки выведение и повышение дозы метадона, как это необходимо делать для притеснения синдрома отмены.

Растительные препараты

Зверобой(Hyperіcum perforatum). Препараты растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), не должны применяться одновременно с Мактривіром через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавиренцу. Если пациент уже принимает зверобоя, необходимо прекратить его прием, проверить уровень зверобоя и, если возможно, ефавиренцу. При прекращении приема зверобоя могут повышаться уровни ефавиренцу. Эффект притеснения со стороны зверобоя может присутствовать в течение 2 недель после прекращения его приема.

Исследование взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий для случаев, когда ефавиренц принимали вместе с азитромицином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антагонистом гидроксида магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия из ефавиренцем или другими противогрибковыми средствами, например из фамотидином, не изучалась.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия для случаев, когда емтрицитабин принимали вместе со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при соединенном приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата из адефовиру дипивоксилом, емтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Взаимодействие с тестом на канабиноиди: ефавиренц не связывается с канабиноидними рецепторами.

У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, которые получали ефавиренц, были получены ложноположительные результаты определения канабиноидив в моче при применении скринингового исследования Microgenics Cedia DAU Multi - Level THC. При применении более специфических методов газовой хроматографии/масс-спектрометрии были получены негативные результаты. Специальные исследования взаимодействия не проводились для ефавиренцу и НІЗТ, кроме ламивудину, зидовудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата. Не наблюдали клинически значимого взаимодействия, поскольку НІЗТ метаболизуються различными путями.

Особенности применения

Общие сведения. Поскольку препарат является фиксированной комбинацией, он не может назначаться вместе с другими лекарственными препаратами, которые содержат любые из его активных ингредиентов, а именно: ефавиренц, емтрицитабин или тенофовиру дизопроксил фумарат. Через подобные свойства емтрицитабин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например из ламивудином.

Пациенты пожилого возраста. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая большую частоту нарушения печеночной, почечной и сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.

Лактоцидози. Лактоцидози и тяжелая гепатомегалия из стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при применении нуклеозидних аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска : избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидних аналогов. Ранние симптомы(симптоматическая гиперлактемия) : симптомы со стороны органов пищеварения(тошнота, блюет, боль в животе), неспецифическое плохое самочувствие, потеря аппетита, потеря массы тела; симптомы со стороны дыхательной системы(быстрое та/або углубленное дыхание) или неврологические симптомы(в том числе проворная слабость).

Лактоцидози приводили к высокой смертности и могли быть связаны с панкреатитами, недостаточностью функции печенки или почек. Лактоцидози обычно возникали через несколько месяцев после начала лечения.

Лечение аналогами нуклеозидив должно быть прервано при регистрации симптоматической гиперлактемии и метаболического лактоцидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансферази.

Надо с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидив любому пациенту(особенно женщинам с избыточной массой тела), который страдает на гепатомегалию, гепатит или имеет любой другой фактор риска в связи с заболеванием печенки и жировым гепатозом(в том числе в результате применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако об указанных явлениях также сообщалось у пациентов без известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа-интерфероном и рибавирином представляют особенный риск.

Пациенты с повышенной степенью риска должны быть под особенным контролем.

Оппортунистичные инфекции. Прием препарата или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистичных инфекций и другими Вич-инфекциями. Таким образом, необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, который имеет опыт лечения пациентов из ВІЛ-пов'язаними инфекциями.

Передача ВИЧ. Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом, не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через сексуальные контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожностей, что и к началу лечения.

Заболевание печенки. Для пациентов, которые страдают серьезными заболеваниями печенки, не изучались фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата. Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печенки в тяжелой форме. В связи с тем, что ефавиренц главным образом метаболизуеться в системе цитохрома Р450(СYР 450), необходимо принять меры пресечений, назначая препарат пациентам с заболеваниями печенки от умеренного к средней степени. У этих пациентов необходимо тщательным образом вести мониторинг негативных реакций на ефавиренц, особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени заболевания печенки с периодическими интервалами.

У пациентов, в которых раньше регистрировалась дисфункция печенки, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты аномалий функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, потому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печенки или постоянное повышение уровня трансаминазы в сыворотке больше чем в 5 разы сравнительно с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом с потенциальным риском значительной интоксикации печенки. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.

Для пациентов, которые лечатся другими лекарственными средствами, которые вызывают интоксикацию печенки, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

У пациентов с известным или подозреваемым анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и у пациентов, которые получали лечение другими препаратами, которые влияют токсично на печенку, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печенки. У больных со стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке больше чем в 5 разы сверх верхнего предела нормы пользу от продолжения лечения необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

Пациенты, одновременно больные ВИЧ и ВГВ или ВГС-інфекції. Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВІЛ- 1, рекомендованное исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В(ВГВ) и вирусом гепатита С(ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, что проходили лечения и лечились комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки. Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам из лечения Вич-инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуем также обращаться к инструкциям для применения препаратов.

Безопасность и эффективность препарата не изучены для лечения хронического гепатита В. Емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ во время фармакодинамичних исследований. Ограниченный клинический опыт дает возможность допустить, что емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил фумарат активные против ВГВ при применении как антиретровирусных препаратов для лечения Вич-инфекции. Осложнение гепатитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовиру дизопроксилом фумаратом. Такие осложнения наблюдали и у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем, в первую очередь, они определялись за повышением уровня АЛТ в сыворотке крови вместе с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печенки более тяжелой степени, в том числе с декомпенсацией и недостаточностью функции печенки. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под пристальным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере в течение четырех месяцев после прерывания лечения препаратом. Нет достаточных свидетельств о том, что возобновление приема тенофовиру дизопроксилу фумарата или емтрицитабину влияет на обострение гепатита после курса лечения.

При необходимости нужно рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.

Симптомы со стороны психики. Психоневрологические побочные реакции наблюдались у пациентов, которые проходили лечение ефавиренцом. Пациенты, в которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. Другими факторами, которые ассоциировались с увеличением частоты возникновения психиатрических симптомов, были применения инъекционных наркотиков в анамнезе, получение препаратов для лечения психических заболеваний на момент включения в исследование. В частности, у лиц с предыдущим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также приходили постмаркетинговые сообщения о летальных случаях в результате суицида, маниакальное состояние и психозы, хотя причинная связь с применением ефавиренцу не может быть установлена по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, или связаны эти симптомы с приемом ефавиренцу, и если это подтвердится, определить, или преобладает польза от продолжения лечения над риском.

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы, связанные с ефавиренцом, обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят, как правило, через два-четыре недели. Пациентов необходимо информировать о том, что если такие симптомы возникли, то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в слабой форме. Для улучшения переносимости ефавиренцу и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов необходимо поинформировать о вероятности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении препарата и алкоголя или психоактивных средств.

Судороги. Судороги наблюдались у пациентов, которые получали ефавиренц, как правило при условии анамнеза судорог и конвульсий. Пациенты, которые получают антиконвульсанти, - препараты, какие метаболизуються главным образом через печенку, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут нуждаться периодического мониторинга их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепину росли при соединенном приеме карбамазепину из ефавиренцом. Меры предосторожностей должны быть приняты для всех пациентов с нападениями судорог в анамнезе.

Почечная недостаточность. Емтрицитабін и тенофовир видиляются в основном почками. Ефавіренц не выделяется из организма почками. Препарат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при назначении комбинированной таблетки. Стоит избегать применения препарата при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение препарата и нефротоксических препаратов неминуемо(аминогликозиды, амфотерицин, фоскамет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин- 2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышения уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия(включая симптом Фанконі) возникали при приеме тенфовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек(клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года, а потом - каждые 3 месяцы. Следует принимать решение о более частом мониторинге функции почек у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, которые имеют риск нарушения функции почек.

Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается к < 50 мл/хв у любого пациента, который принимает препарат, необходимо проводить оценку функции почек еженедельно, включая измерение глюкозы в крови, калию в крови и концентрации сахара в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат является комбинированным и нельзя изменять дозирование отдельных его компонентов, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв или со снижением уровня фосфатов в сыворотке к < 1 мг/дл(0,32 ммоль/л) лечения препаратом следует прекратить. При прекращении лечения одним из препаратов, которые входят в состав Мактривіру, или при необходимости изменения дозирования возможно отдельное применение ефавиренцу, тенофовиру дизопроксилу фумарата или емтрицитабину.

Кожные реакции. Высыпание от среднего к умеренной степени выявлено как реакцию на отдельные компоненты препарата. Высыпания, вызванные ефавиренцом, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты могут улучшить переносимость и ускорить лечение от высыпания. Высыпание в тяжелой форме в виде пузырей, язв, влажного отшелушивания возникало меньше чем у 1 % пациента, который принимал ефавиренц. Частота возникновения отека или синдрома Стівенса-Джонсона представляла приблизительно 1 %. Лечение препаратом необходимо прекратить, если у пациентов развивается высыпание тяжелой степени в виде пузырей, язв, влажного отшелушивания или лихорадочного состояния. Пациенты, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами транскриптази через высыпание, имеют больший риск появления высыпаний при лечении Мактривіром.

Липодистрофия и нарушение метаболизма. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением/накоплением жира на теле(липодистрофия, в том числе центральное ожирение, увеличение жировых отложений в дорзоцервикальний участке, периферийное похудение, нагрубание молочных желез и кушингоид) у пациентов, инфицированных ВИЧ. Долгосрочная связь между этими событиями доныне неизвестна. Понимание этого механизма пока что неполное. Связь между липоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и ингибиторами нуклеозидзворотной транскриптази является гипотетическим. Высокий риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами: пожилой возраст, факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов, например, большая длительность антиретровирусного лечения и связано с этим нарушение метаболических путей. Клинические исследования должны содержать оценку физиологичных признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня липидов сыворотки натощак и содержимому глюкозы в крови. Нарушение жирового обмена следует лечить согласно клиническим рекомедациями.

Влияние приема еды. Прием препарата одновременно с едой может повлечь рост концентрации ефавиренцу и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости ефавиренцу и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Митохондриальная дисфункция. Аналоги нуклеозидив и нуклеотидов показали себя как факторы разнообразных митохондриальных повреждений как іn vіtro, так и іn vіvo. Приходили сообщения о нарушении функции митохондрий в ВІЛ-негативних детей, на которых влияли нуклеозидни аналоги іn utero и в постнатальном периоде. Сообщения об основных побочных реакциях приходили относительно гематологических нарушений(анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях(артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). Доныне точно неизвестно, или являются неврологические нарушения временными или постоянными. Каждого ребенка, на которого влияли in utero нуклеотиды и нуклеозидни аналоги, нужно обследовать лабораторно и клинически и полностью осмотрена медицинский для выявления возможных митохондриальных нарушений в случае появления соответствующих признаков та/або симптомов. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации из применения антиретровирусных препаратов для беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые и/или локальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса на неактивные или условно патогенные(оппортунистичные) инфекции(Mycobacterium avium, цитомегаловiрус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез). Любые симптомы воспаления нужно при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Остеонекроз. Хотя и считается, что этиология является многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями Вич-инфекции та/або в случае длительной КАРТ. Пациентов нужно предупредить о том, что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, ощущении скованности в суставах или затруднении движения.

Костная система. Минеральную плотность костной ткани(МЩКТ) необходимо мониторувати в ВІЛ- 1 инфицированного пациента с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении. Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась, применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение побочной реакции со стороны костей, необходимо обратиться за соответствующей консультацией. При применении тенофовиру дизопроксилу фумарата сообщалось о снижении МЩКТ на уровне поясничного отдела хребта и бедра и о клинически значимых переломах(за исключением пальцев рук и ног), выраженном повышении уровня биохимических маркеров костного метаболизма(сывороточная костная специфическая щелочная фосфатаза, сывороточный остеокальцин, сывороточный С-телопептид, N- телопептид мочи), увеличения уровня паратиреоидного гормона и 1,25 витамина D в сыворотке. Были сообщения о случаях остеомаляции(ассоциируют с проксимальной почечной тубулопатиею) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Исследование взаимодействия из канабиноидами: ефавиренц не влияет на рецепторы канабиноидив.

Пациенты с мутациями ВІЛ- 1: следует избегать назначения препарата пациентам с вирусом ВИЧ, который проходит мутации K65R, M184V/И или K103N.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Плазменные концентрации ефавиренцу могут изменять субстраты, ингибиторы и индукторы CYP3A. Ефавіренц может изменять плазменные концентрации лекарственных средств, какие метаболизуються CYP3A(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение с подобными препаратами. Одновременно с препаратом нельзя назначать такие препараты: Emtrive(емтрицитабин), Viread(тенофовиру дизопроксил фумарат), Truvada(емтрицитабин/тенофовиру дизопроксил фумарат), Sustiva или Stocrin(ефавиренц), которые содержат такие же активные компоненты, как Мактривір. Через одинаковые свойства емтрицитабину и ламивудину Мактривір не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат ламивудин, в том числе Combir(ламивудин/зидовудин), Epivir или Epivir- ВГВ(ламивудин), Epzicom(абакавиру сульфат/ламивудин), Trivizir(абакавиру сульфат/ламівудин/зидовудин).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат нельзя применять во время беременности, за исключением применения за жизненными показаниями(если нет других приемлемых возможностей для лечения).

Женщины репродуктивного возраста, которые принимают препарат, должны предотвращать беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата(например гормональные контрацептивные средства). Поскольку ефавиренц имеет длительный период полураспада, необходимо применять соответствующие мероприятия контрацепции в течение по крайней мере 12 недели после прекращения приема препарата. Женщины репродуктивного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата.

Кормление груддю. Поскольку существует двойной риск передачи вируса ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния на младенца, женщин стоит информировать о недопустимости кормление груддю при применении препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с разными механизмами не проводились. Однако приходили сообщения о случаях головокружения и других побочных реакциях со стороны нервной системы во время приема ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата. Ефавіренц может также вызывать недостаточную сосредоточенность и/или сонливость. Пациентов нужно поинформировать о том, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных видов занятий, такими как управление автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

К началу первого антиретровирусного лечения у пациентов не должно быть неудачных случаев предыдущей антиретровирусной терапии. Также у них не должно наблюдаться поколений вируса, которые дают мутации и обнаруживают значительное сопротивление к каждому из трех компонентов препарата. Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Рекомендованная доза препарата для взрослых - 1 таблетка перорально 1 раз в сутки. Таблетку глотают целой, запивая ее водой. Принимают натощак, поскольку употребление еды может повлечь рост концентрации ефавиренцу и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости ефавиренцу и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Ожидается, что концентрация тенофовиру будет ниже на 35 % при приеме препарата натощак сравнительно с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата как отдельного препарата вместе с едой. У пациентов с подавленной вирусологической активностью можно ожидать, что клиническая значимость этого снижения будет незначительной. Ожидаются данные относительно снижения фармакокинетичного влияния в клинических условиях.

Деть

Препарат не рекомендуется к применению детям, поскольку отсутствующие даны относительно эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

Передозировка

Наблюдается обострение симптомов со стороны нервной системы, непроизвольные сокращения мышц. Следует принять активированный уголь для выведения ефавиренцу, что не всосался(специального антидота при передозировке ефавиренцу не существует). Поскольку ефавиренц тесно связывается с белками, маловероятно, что он в значительной степени будет выводиться из крови с помощью диализа. Больше 30 % дозы емтрицитабину и приблизительно 10 % дозы тенофовиру может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, или может емтрицитабин или тенофовир выводиться с помощью перитонеального диализа. При передозировке пациента следует обследовать относительно интоксикации, стандартное поддерживающее лечение применяют при необходимости.

Побочные реакции

Для комбинированного препарата с фиксированным дозированием только ограничены данные относительно побочных реакций. Поскольку препарат содержит ефавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил фумарат, возможное возникновение негативных реакций, связанных с этими отдельными антиретровирусными агентами.

Самыми частыми побочными реакциями(с частотой ≥ 10 %, любой степени тяжести) были диарея, тошнота, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, нарушение сна и высыпание.

Со стороны системы крови : сосудистые нарушения, приливы крови, нейтропения, анемия.

Со стороны сердца: увеличенная частота сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: одышка, усиление кашля, пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, блюет, боль в животе, тошнота, диспепсия, метеоризм и вздутие живота, сухость в рту, анорексия, острый панкреатит, запор, нарушение всасывания.

Со стороны сечевидильной системы: нарушение функции почек(острые и хронические формы), острые тубулярни некрозы, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанконі, нефритты, острые нефритты, нефрогенные диабети, повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, полиурия.

Со стороны кожи: высыпание(все формы), покраснение, гиперпигментация кожи, дерматиты, отеки, крапивница, сухость кожи, экзема, синдром Стівенса-Джонсона, высыпание в тяжелой форме, приливы, мультиформна эритема, нарушение со стороны ногтей, фотоалергийний дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, размягчение костей(оба расстройства связаны с проксимальной тубулопатиею почек), артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства: усталость, лихорадка, боль, астения, ощущение опьянения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, алергийни реакции.

Из гепатобилиарной системы: острые гепатиты, печеночная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Метаболические нарушения: перераспределение/накопления жира(см. раздел "Особенности применения"), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Инфекции: синусит, инфекции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, назофарингит.

Нервная система, органы зрения, органы слуха : головокружение, головная боль, нарушение сна, сонливость, бессонница, ступор, расстройство внимания, летаргическое состояние, нарушение внимания, судороги, нарушения зрения, амнезия, атаксия, нарушение равновесия, нарушения вкуса, ажитация, звон в ушах, нарушение мозочковой координации и баланса, гипестезия, парестезия, нейропатия, тремор.

Со стороны психики: навязчивые сновидения, ночные кошмары, депрессивное состояние, бессонница, ощущение обеспокоенности, нарушения сна, состояние эйфории, параноидальное состояние, психомоторное возбуждение, бред, состояние притеснения, потеря ориентации, обеспокоенности, агрессия, неврозы, попытки суицида, суицидальни идеи, мании, параноидальное состояние, галлюцинации, эйфоричное состояние, состояние аффекта, подавленное состояние.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинкинази, гипофосфатемия. Распространены: повышение уровня амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышения липазы в сыворотке, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гипербилирубинемия; повышение уровня печеночных ферментов, повышения уровня аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ) в плазме крови, гипертриглицеридемия, лактоцидоз, гиперфосфатемия.

Значимые отклонения лабораторных показателей, о которых сообщалось у ≥ 1 % пациента, : уровень холестерина натощак > 240 мг/дл; уровень креатинкинази у мужчин > 990 От/л, у женщин > 845 От/л; уровень сывороточной амилазы > 175 От/л; уровень щелочной фосфатазы > 550 От/л; уровень АСТ у мужчин > 180 От/л, у женщин > 170 От/л; уровень АЛТ у мужчин > 215 От/л, у женщин > 170 От/л; уровень гемоглобина < 8 мг/дл; гипергликемия > 250 мг/дл; гематурия; глюкозурия; количество нейтрофильных гранулоцитов < 750/мм3, уровень триглицеридов натощак > 750 мг/дл.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № 25-27, Сюрвей № 366, Премьер Індастріал Істейт, Канчигам, Даман - 396210(Фаза II), Индия.