Мавенклад®

Инструкция по применению

МАВЕНКЛАД®

(MAVENCLAD®)

Состав

действующее вещество: кладрибин;

1 таблетка содержит 10 мг кладрибину;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, сорбит(Е 420), магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8,5 мм с тиснением "С" с одной стороны и "10" − из другого.

Фармакотерапевтична группа. Селективные имуносупресанти. Кладрибін.

Код АТХ L04A A40.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кладрибін является нуклеозидним аналогом дезоксиаденозину. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от расписания аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарств кладрибину. Дальнейшее фосфорилирование кладрибину с образованием его активной формы в виде трифосфату - 2-хлордезоксиаденозин-трифосфату(Cd‑ATP) - особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря тому, что в них имеются постоянно высокие уровни дезоксицитидинкинази(DCK) и относительно низкие уровни 5 '- нуклеотидазы(5 '- NTази). Высокое соотношение DCK до 5 '- NTази способствует кумуляции Cd‑ATP, которая делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной смерти. В результате низшего соотношения DCK/5 '- NTаза другие клетки, которые происходят из спинного мозга, поражаются меньшей мерой, чем лимфоциты. DCK является ферментом, который ограничивает скорость превращения кладрибину в его активную трифосфатну форму, которая приводит к селективному исчерпанию Т- и В-клітин, которые делятся и не делятся.

Основной механизм действия Cd‑ATP, которое индуктирует апоптоз, имеет непосредственное и опосредствованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В клетках, которые делятся, Cd‑ATP влияет на синтез ДНК путем ингибування рибонуклеотид-редуктази и конкурирует из дезоксиаденозин-трифосфатом за встраивание в ДНК при участии ДНК-полімераз. В клетках, которые находятся в состоянии спокойствия, кладрибин вызывает одинцепной разрыв ДНК, быстрое исчерпание никотинамид-аденин-динуклеотиду, расщепление АТФ и клеточную смерть. Существует доказательство, что кладрибин также может вызывать непосредственной, зависимый и независимый от каспази, апоптоз путем высвобождения цитохрома С и фактора, который индуктирует апоптоз, у цитозоль клеток, которые не делятся.

Патогенез рассеянного склероза(РС) привлекает комплексный каскад явлений, в которых важную роль играют разные типы иммунных клеток, включая аутореактивни Т- и В-клітини. Механизм терапевтического действия кладрибину при РС еще полностью не изучен, но считается, что его основное влияние на В- и Т-лімфоцити прерывает каскад иммунных явлений, которые имеют решающее значение для РС.

Разные ровные экспрессии DCK и 5 '- NTази в подтипах иммунных клеток могут объяснять разницу в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки урожденной иммунной системы менее поражаются, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Фармакодинамічні эффекты

Было показано, что кладрибин проявляет длительный эффект, преимущественно влияя на лимфоциты и аутоимунни процессы, привлеченные к патофизиологии РС.

В исследованиях наибольшая часть пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени(от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клетки/мм³) наблюдалась через 2 месяцы после приема первой дозы кладрибину каждый год, что указывает на наличие часового промежутка между пребыванием кладрибину в плазме и максимальным гематологическим эффектом.

Даны, полученные в клинических исследованиях для предложенной кумулятивной дозы 3,5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное улучшение медианного количества лимфоцитов к нормальному диапазону на 84-й неделе после приема первой дозы кладрибину(приблизительно через 30 недели после приема последней дозы кладрибину). Количество лимфоцитов в свыше 75 % пациентов возвращались к нормальному диапазону до 144-й недели после приема первой дозы кладрибину(приблизительно через 90 недели после приема последней дозы кладрибину).

Лечение пероральным препаратом кладрибину приводит к быстрому уменьшению в кровотоци CD4+ и CD8+ Т-клітин. Для CD8+ T- клеток происходит менее выраженное уменьшение и более быстрое возобновление, чем для CD4+ T- клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибін уменьшает количество CD19+ B- клеток и клеток естественных киллеров CD16+/CD56+, количество которых также быстрее возобновляется, чем количество CD4+ T- клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

РС с рецидивуюче-ремитуючим ходом

Эффективность и безопасность кладрибину при пероральном приложении оценивались в рандомизированном вдвойне-слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании(CLARITY) при участии 1326 пациентов с рецидивуюче-ремитуючим ходом РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибину сравнительно с плацебо в уменьшении перечисленной на год частоты рецидивов(ARR) (первичная конечная точка), замедлении прогресса инвалидизации и уменьшении активных поражений по данным МРТ.

Пациенты принимали или плацебо(n =3D 437), или кумулятивную дозу кладрибину 3,5 мг/кг(n =3D 433) 5,25 ли мг/кг массы тела(n =3D 456) в течение 96-недельного(2-летнего) периода исследований, который состоял из 2 лечебных курсов. Пациентов в рандомизированный способ распределяли для приема кумулятивной дозы 3,5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 в первом году и второго курса лечения на неделях 1 и 5 во втором году. Пациентов в рандомизированный способ распределяли для приема кумулятивной дозы 5,25 мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 в первом году. Большинство пациентов в группе плацебо(87,0 %) и группах лечения кладрибином в дозах 3,5 мг/кг(91,9 %) и 5,25 мг/кг(89,0 %) завершили полный 96-недельный период исследования.

Пациенты должны были иметь по меньшей мере 1 рецидив в предыдущие 12 месяцы. В общей исследуемой популяции медианный возраст пациентов представлял 39 годы(диапазон от 18 до 65 лет), а соотношение женщин к мужчинам − приблизительно 2 : 1. Средняя длительность заболевания на РС перед включением в исследование представляла 8,7 года, а медианный индекс базовой неврологической инвалидизации, установленный во всех группах лечения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации Куртцке(EDSS), представлял 3,0(диапазон от 0 до 6,0). Свыше две трети пациентов к исследованию не принимали препаратов, которые модифицируют ход РС. Остальные пациенты раньше лечились интерфероном бета-1а, интерфероном бета- 1b, глатирамеру ацетатом или натализумабом.

У пациентов с рецидивуюче-ремитуючим ходом РС, которые принимали кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо, относительно перечисленной на год частоты рецидивов, части пациентов без рецидивов в течение 96 недель, части пациентов без стойкой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогресса EDSS(см. таблицу 1).

Результаты лечения кладрибином в дозе 3,5 мг/кг статистически значимое преобладали плацебо относительно количества и относительного уменьшения T1 Gd+ поражений, активных T2 поражений и комбинированных неспецифических поражений на томограмме мозга в течение полных 96 недели исследование. Пациенты, которые принимали кладрибин, сравнительно с группой плацебо имели относительное уменьшение на 86 % среднего количества поражений T1 Gd+ (откорректированное среднее количество для группы кладрибину 3,5 мг/кг и группы плацебо представляла 0,12 и 0,91 соответственно), относительное уменьшение на 73 % среднего количества активных T2 поражений(откорректированное среднее количество для группы кладрибину 3,5 мг/кг и группы плацебо представляла 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное уменьшение на 74 % среднего количества комбинированных неспецифических поражений в пересчете на томограмму пациента(откорректированное среднее количество для группы кладрибину 3,5 мг/кг и группы плацебо представляла 0,43 и 1,72 соответственно) (p < 0,001 по всем 3 результатам МРТ).

Ретроспективный анализ времени к 6-месячному подтвержденному прогрессу EDSS выявил уменьшение на 47 % риске прогресса инвалидизации в группе, которая принимала кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, сравнительно с группой плацебо(коэффициент риска 0,53; 95 % ДІ [0,36; 0,79], p < 0,05).

Как показано в таблице 1, высшие кумулятивные дозы не предоставляли никаких клинически значимых преимуществ, но были связаны с большей частотой лимфопении степени ≥ 3(44,9 % в группе 5,25 мг/кг сравнительно с 25,6 % в группе 3,5 мг/кг).

Пациенты, которые завершили участие в исследовании CLARITY, могли быть включены к исследованию CLARITY Extension, первичной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациенты принимали или плацебо, или кумулятивную дозу кладрибину 3,5 мг/кг(за режимом, подобным тому, который применялся в CLARITY) в течение периода 96 недели.

Эффективность действия препарата относительно уменьшения частоты рецидивов и замедления прогресса инвалидизации у пациентов, которые принимали дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, поддерживалась в годы 3 и 4.

Эффективность лечения пациентов с высокой активностью заболевания

Ретроспективно был проведенный анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, которые перорально принимали кладрибин в рекомендованной кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. Эти подгруппы включали:

· пациентов с 1 рецидивом в течение предыдущего года и по меньшей мере 1 поражению T1 Gd+ или 9 или больше поражениями T2 во время терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания

· пациентов с 2 или больше рецидивами в течение предыдущего года независимо от того, находились они на терапии препаратами, модифицирующими течение заболевания, или нет.

Анализ данных, полученных в исследовании CLARITY, показал подобное влияние лечения на частоту рецидивов, причем перечисленная на год частота рецидивов находилась в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах кладрибину и от 0,47 до 0,50 в группе плацебо(p < 0,0001). В сравнении с общей популяцией наблюдалось большее влияние лечения на величину периода к 6-месячной стойкой инвалидизации, когда кладрибин уменьшал риск прогресса инвалидизации на 82 % (коэффициент риска 0,18; 95 % ДІ [0,07; 0,47]). Для плацебо 10-й процентиль для прогресса инвалидизации был достигнут между 16 и 23 неделями, тогда как в группах кладрибину он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Рецидивирующий РС со вторично-прогрессирующим ходом

Дополнительное исследование приема кладрибину дополнительно к интерферону бета сравнительно с приемом плацебо и интерферона бета также включало ограниченное количество пациентов со вторично-прогрессирующим ходом РС(26 пациенты). У этих пациентов лечения кладрибином в дозе 3,5 мг/кг привело к уменьшению перечисленной на год частоты рецидивов сравнительно с такой при применении плацебо(0,03 сравнительно с 0,30; соотношение риска : 0,11; p < 0,05). Между пациентами из рецидивуюче-ремитуючим РС и пациентами с рецидивирующим РС со вторично-прогрессирующим ходом не наблюдалось разницы в перечисленной на год частоте рецидивов. В ни одной из этих подгрупп не было показано влиянию препарата на прогресс инвалидизации.

Пациенты со вторично-прогрессирующим ходом РС были исключены из исследования CLARITY. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов из исследований CLARITY и ONWARD, которых определяли за базовым индексом EDSS ≥ 3,5 как индикатором РС со вторично-прогрессирующим ходом, показал подобное уменьшение перечисленной на год частоты рецидивов сравнительно с пациентами с индексом EDSS менее 3.

Фармакокинетика.

Кладрибін принадлежит к пролекарствам и имеет фосфорилюватися внутри клетки для того, чтобы приобрести биологическую активность. Фармакокинетика кладрибину исследовалась после перорального и внутривенного введения пациентам из РС и пациентам с злокачественными новообразованиями, а также на системах in vitro.

Абсорбция

После перорального приема кладрибин быстро абсорбируется. Прием 10 мг кладрибину приводит к средней Cmax кладрибину в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующего среднего значения AUC в диапазоне от 80 до 101 нг×год/мл.

При пероральном приеме кладрибину натощак медианное значение Tmax представляло 0,5 часы(диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приеме с жирной едой абсорбция кладрибину происходила с задержкой(медианное значение Tmax 1,5 часы, диапазон от 1 до 3 часов) и Cmax уменьшалось на 29 %, тогда как значение AUC оставалось неизмененным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибину представляла приблизительно 40 %.

Распределение

Кладрибін имеет большой объем распределения, которое указывает на его экстенсивное распределение к тканям и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было выявлено, что средний объем распределения кладрибину находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы представляет 20 % и не зависит от концентраций кладрибину в плазме.

Распределение кладрибину сквозь биологические мембраны осуществляется разными транспортными белками, включая ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях іn vitro было показано, что ефлюкс кладрибину лишь минимально связан с P - gp, потому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами P - gp не ожидаются.

Исследование іn vitro показали незначащее попадание кладрибину к гепатоцитам человека, опосредствованное транспортерами.

Кладрибін имеет потенциал проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование при участии пациентов, которые страдают на рак, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости/плазме представляет приблизительно 0,25.

Кладрибін та/або его фосфорилированы метаболити в значительной степени кумулюються и содержатся лимфоцитами человека. В условиях іn vitro было выявлено, что соотношение внутришне- и зовнишнеклитинной кумуляции представляет приблизительно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибину изучался у пациентов из РС после приема одной таблетки по 10 мг и разового внутривенного введения дозы 3 мг. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом, который был выявлен в плазме крови и мочи, было исходное соединение кладрибину. Содержимое его метаболиту 2-хлораденину как в плазме крови, так и моче был несущественным. В плазме крови и мочи можно было найти лишь следы других метаболитив кладрибину.

В печеночных системах in vitro наблюдался незначащий метаболизм кладрибину(по меньшей мере 90 % складывал неизмененный кладрибин).

Кладрибін не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и он не обнаруживает значительного потенциала как ингибитор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Не ожидается, что ингибування этих ферментов или генетический полиморфизм(например CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) будет приводить к клинически значимому влиянию на фармакокинетику или экспозицию кладрибину. Кладрибін не имеет клинически значимого индуктивного влияния на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания к клеткам-мишеням кладрибин фосфорилюеться при участии DCK(а также при участии дезоксигуанозин-кинази в митохондриях) к кладрибину монофосфату(Cd - AMP), а дальше − к кладрибину дифосфату(Cd - ADP) и кладрибину трифосфату(Cd - ATP). Дефосфорилювання и дезактивация Cd - AMP катализируется цитоплазматической 5 '- NTазою. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd - AMP и Cd - ATP при участии пациентов с хронической миелогенной лейкемией уровни Cd - ATP представляли приблизительно половину уровней Cd - AMP.

Внутриклеточный период полувыведения представлял 15 часы для Cd - AMP и 10 часы для Cd - ATP.

Выведение

На основании объединенных популяционных фармакокинетичних данных, собранных в разных исследованиях, медианные значения выведения представляли 22,2 л/год для почечного клиренса и 23,4 л/год для непочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, которая указывает на активную почечную канальцеву секрецию кладрибину.

Непочечная часть выведения кладрибину(приблизительно 50 %) включает незначащий печеночный метаболизм и экстенсивное внутриклеточное распределение и увлечение активного производного кладрибину(Cd‑ATP) целевым внутриклеточным компартментом(то есть лимфоцитами) с дальнейшим выведением внутриклеточного Cd - ATP согласно жизненному циклу и путям выведения из этих клеток.

По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента из популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетичних параметров, представляет приблизительно 1 сутки. Однако это не приводит к любой кумуляции лекарственного средства после ежедневного приема дозы, поскольку этот период полувыведения касается лишь небольшой части AUC.

Зависимость от дозы и времени

После перорального приема кладрибину в дозах от 3 до 20 мг, Cmax и AUC росли в зависимости от дозы, которая дает возможность допустить, что для пероральных доз до 20 мг на абсорбцию не влияют процессы, которые ограничивают ее скорость или емкость.

После приема повторных доз значительной кумуляции кладрибину в плазме крови не наблюдалось. Нет указаний на то, что фармакокинетика кладрибину после повторного приема может изменяться в зависимости от времени.

Отдельные группы пациентов

Оценка фармакокинетики кладрибину у пациентов из РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с поражением почечной или печеночной функции.

Популяционный анализ кинетики не показал ни одного влияния возраста(диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибину.

Поражение почечной функции

Было показано, что почечный клиренс кладрибину зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, который включал данные пациентов с нормальной почечной функцией и легким поражением почек, ожидается, что общий клиренс кладрибину у пациентов с легким поражением почек(CLCR =3D 60 мл/хв) будет умеренно уменьшаться, что будет приводить к росту экспозиции на 25 %.

Поражение печеночной функции

Роль печеночной функции в выведении кладрибину считается незначащей.

Фармакокінетичні взаимодействия

Исследование врачебных взаимодействий у пациентов из РС показало, что биодоступность 10 мг кладрибину при пероральном приеме не изменяется при одновременном приложении из пантопразолом.

Клинические характеристики

Показание

Мавенклад® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза(РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам препарата;

- инфекции с вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ);

- активные хронические инфекции(туберкулез или гепатит);

- начало лечения кладрибином пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, которые принимают имуносупресуючу или миелосупресуючу терапию;

- активные злокачественные новообразования;

- умеренное или тяжелое поражение почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- период беременности и кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Мавенклад® содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что потенциально будет приводить к росту биодоступности таких препаратов(особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приема кладрибину рекомендуется принимать любые пероральные лекарственные средства по меньшей мере с 3-часовым интервалом перед или после приема Мавенкладу®.

Імуносупресуючі лекарственные средства

Пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, которые проходят имуносупресуючу или миелосупресуючу терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, или тем, кто постоянно применяет кортикостероиды, противопоказано начинать лечение кладрибином через риск дополнительного влияния на иммунную систему.

Во время лечения кладрибином можно назначать интенсивную краткосрочную терапию системными кортикостероидами.

Другие лекарственные средства, которые модифицируют течение заболевания

Применение Мавенкладу® с интерфероном бета приводит к росту риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения Мавенкладу® в комбинации с другими лекарственными средствами, которые модифицируют ход РС, не были установлены, и потому такое одновременное лечение не рекомендуется.

Гематотоксичні лекарственные средства

Поскольку кладрибин индуктирует уменьшение количеству лимфоцитов, может ожидаться развитие дополнительных гематологических побочных реакций при приеме кладрибину перед или одновременно с другими веществами, которые влияют на гематологический профиль(такими как карбамазепин). В таких случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Живые или живые атенуйовани вакцины

Лечения Мавенкладом® не следует начинать в пределах 4 − 6 недели после вакцинации живыми или живыми атенуйованими вакцинами через риск острого инфицирования вакциной. Под время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми атенуйованими вакцинами до тех пор, пока количество лимфоцитов у пациента не вернется в пределы нормы.

Сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP

На уровне абсорбции кладрибину единственным вероятным источником взаимодействий, который имеет клиническое значение, является белок резистентности рака молочной железы(BCRP или ABCG2). Інгібування BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать пероральную биодоступность и системное действие кладрибину. Известные ингибиторы BCRP, какие in vivo могут изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20 %, включают ельтромбопаг.

Исследование in vitro указывают на то, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного(ENT1) и концентрирующего нуклеозидного(CNT3) транспортных белков. Соответственно, на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечное выведение кладрибину теоретически могут влиять сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое влияние, которое выражается в изменении потенциального действия кладрибину, трудно предусмотреть.

Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, во время 4 - или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторов ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного приложения, которые не имеют или имеют минимальные ингибуючи свойства относительно транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, рекомендуется уменьшить дозу лекарственных средств, которые содержат такие соединения, к минимальной обязательной дозе, разделить прием препаратов во времени и тщательным образом контролировать состояние пациента.

Сильные индукторы транспортеров BCRP и P - gp

Влияние сильных индукторов ефлюксних транспортеров BCRP и P‑гликопротеина(P‑gp) на биодоступность и распределение кладрибину в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приеме сильных индукторов транспортеров BCRP(например кортикостероидов) или P - gp(например рифампицину, зверобоя продырявленного) следует учитывать возможное послабление действия кладрибину.

Гормональные контрацептивы

На сегодня неизвестно, или может кладрибин уменьшать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщины, которые применяют гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы в каждый год лечения(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенности применения

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибину тесно связан с уменьшением количеству лимфоцитов. Влияние на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также наблюдалось уменьшение количеству нейтрофилов, количества эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов сравнительно с базовыми значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

При приеме кладрибину перед или одновременно с другими веществами, которые влияют на гематологический профиль, можно ожидать развития дополнительных побочных реакций.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

· перед началом приема Мавенкладу® в год 1

· перед началом приема Мавенкладу® в год 2

· через 2 и 6 месяцы после начала лечения в каждом году лечения; если количество лимфоцитов ниже 500 клетки/мм³, этот параметр следует активно контролировать до тех пор, пока значение не увеличится опять.

Относительно принятия решения относительно лечения на основании количества лимфоцитов см. раздел "Способ применения и дозы" и подразделение "Инфекции" ниже.

Инфекции

Кладрибін может ослаблять иммунную защиту организма, тем же увеличивая вероятность инфекций. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены к началу лечения кладрибином(см. раздел "Противопоказания").

Во время лечения могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в год 1 и год 2 необходимо провести проверку относительно наличия латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения Мавенкладом® необходимо отложить к адекватному вылечиванию инфекций.

У пациентов с острыми инфекциями также следует учесть возможность видтерминування начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролируемыми.

Особенное внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых нет истории контакта с вирусом ветреной оспы. Перед началом терапии кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов с отсутствующими антителами к ветреной оспе. В таком случае начало лечения Мавенкладом® следует отложить на 4 − 6 недели, чтобы достичь полного эффекта от вакцинации.

У пациентов, которые принимали кладрибин, росла частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клетки/мм³, во время лимфопении 4 степени следует учесть проведение протигерпесной профилактики согласно местным стандартным протоколам.

У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клетки/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, которые дают возможность допустить наличие инфекции, в частности опоясывающего герпеса. Если такие признаки и симптомы наблюдаются, следует начать лечение инфекции за клиническими показаниями. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или видтерминування лечения Мавенкладом® к надлежащему вылечиванию инфекции.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) при применении парентеральных препаратов кладрибину у пациентов, которые лечили волосатоклитинний лейкоз по разным схемам лечения.

В базе данных клинических исследований применения кладрибину при РС(1976 пациенты, 8650 пацієнто-років) сообщения о ПМЛ отсутствуют. Однако перед началом лечения Мавенкладом® (обычно в пределах 3 месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, которые принимали кладрибин, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо.

Мавенклад® противопоказанный пациентам из РС, которые имеют активные злокачественные новообразования(см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с предыдущими злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку преимуществ ты рисков применения Мавенкладу®. Пациентам, которые принимают Мавенклад®, следует посоветовать выполнять стандартные рекомендации относительно обследований на рак.

Контрацепция

Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать родителями, следует поинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер из контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Пациенты-мужчины должны принимать меры для предупреждения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Переливание крови

Для пациентов, которые нуждаются переливания крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний "трансплантат против хозяина". Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом.

Переход на и из лечения кладрибином

Перед началом применения Мавенкладу® для пациентов, которые раньше принимали иммуномодулирующие или имуносупресуючи лекарственные средства, следует учесть механизм действия и длительность эффекта этих препаратов. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения Мавенкладом®.

При переходе из другого лекарственного средства для лечения РС рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование(см. подразделение "Инфекции" выше).

Поражение печенки

Хотя важность печеночной функции для выведения кладрибину считается незначащей, из-за отсутствия данных применения Мавенкладу® не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым поражением печенки(индекс Чайлда−П'ю > 6).

Непереносимость фруктозы

Мавенклад® содержит сорбит. Пациентам с наследственными проблемами с переносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать родителями, следует поинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер из контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения Мавенкладом® в годы 1 и 2 нужно исключить беременность, а наступление беременности следует предотвращать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение по меньшей мере 6 месяцы после приема последней дозы. Женщины, которые применяют гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы в каждый год лечения. Женщины, которые забеременели во время лечения Мавенкладом®, должны прекратить терапию.

Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать его негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры, чтобы предотвратить наступление беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение по меньшей мере 6 месяцы после приема последней дозы.

Беременность

Учитывая опыт применения других веществ, что ингибують синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать урожденные изъяны развития плода в случае приема в период беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность кладрибину.

Мавенклад® противопоказанный беременным женщинам(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется кладрибин в грудное молоко человека. Через потенциальные серьезные побочные реакции у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, кормление груддю противопоказано во время лечения Мавенкладом® и в течение 1 недели после приема последней дозы(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

У мышей не наблюдалось влияния кладрибину на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на тестикулярную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Мавенклад® не влияет или почти не влияет на способность пациентов руководить автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Мавенкладом® должно начинаться и проводиться под надзором врача, который имеет опыт лечения РС.

Дозы

Рекомендованная кумулятивная доза Мавенкладу® представляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде 1 курса лечения дозой 1,75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения, один - в начале первого месяца, а другой - в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждая лечебная неделя состоит из 4 или 5 дни, в которые пациент принимает 10 мг или 20 мг(одну или две таблетки) в виде разовой суточной дозы, в зависимости от массы тела. Дальнейшая детальная информация приведена в таблицах 2 и 3.

По завершению 2 курсов лечения дальнейшего лечения кладрибином в годы 3 и 4 не нужно. Повторное начало лечения через 4 годы не изучалось.

Критерии для начала и продолжение терапии

Количество лимфоцитов должно быть:

· нормальной перед началом приема Мавенкладу® в год 1

· по меньшей мере 800 клетки/мм³ перед началом приема Мавенкладу® в год 2.

В случае необходимости для возобновления количества лимфоцитов курс лечения в год 2 может быть отсрочен до 6 месяцев. Если такое возобновление нуждается больше 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать Мавенклад®.

Распределение дозы

Распределение общей дозы в течение 2 лет лечения приведено в таблице 2. Для некоторых пациентов, принимая во внимание массу тела, количество таблеток может быть разным в первый и второй лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибину пациентами с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Таблица 2 Доза Мавенкладу® в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения

В таблице 3 показано, как общее количество таблеток на неделю лечение распределить по отдельным дням. Рекомендуется каждую суточную дозу кладрибину в каждой лечебной неделе принимать с интервалами 24 часы, приблизительно в одно и то же время дня. Если суточная доза представляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после выяснения пропуска того же дня согласно режиму лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой по схеме лечения на следующий день. В случае пропущенной дозы пациент должен принять ее на следующий день и увеличить количество дней лечения в эту лечебную неделю. Если пропущены две последовательных дозы, применяется такой же подход и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня.

Одновременное применение других пероральных лекарственных средств

В течение ограниченного количества дней приема кладрибину рекомендуется отделять прием любых других пероральных лекарственных средств от приема Мавенкладу® по меньшей мере на 3 часы.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с поражением почек

Специальных исследований лечения пациентов с поражением почек не проводилось.

Для пациентов с легким поражением почек(клиренс креатинина от 60 до 89 мл/хв) коррекция дозы не считается нужной.

Безопасность и эффективность применения кладрибину пациентами с умеренным или тяжелым поражением почек не изучались. Поэтому Мавенклад® противопоказанный таким пациентам(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с поражением печенки

Исследований лечения пациентов с поражением печенки не проводилось.

Хотя важность печеночной функции в выведении кладрибину считается незначащей, из-за отсутствия данных применения Мавенкладу® не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым поражением печенки(индекс Чайлда−П'ю > 6).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования перорального применения кладрибину при РС не включали пациентов возрастом свыше 65 лет, потому неизвестно, или будут они отвечать на лечение иначе, чем младшие пациенты.

Пациентам пожилого возраста Мавенклад® рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально большую частоту случаев снижения печеночной или почечной функции, сопутствующие заболевания и другие виды терапии, которые проводятся.

Способ применения

Мавенклад® предназначен для перорального приложения. Таблетки следует принимать с водой и глотать не розжовуючи. Таблетки можно принимать независимо от приема еды.

Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их нужно глотать немедленно после вынимания из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это нужно для приема дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или раскрошенную таблетку вынули из блистера, следует тщательным образом вымыть водой поверхность контакта с таблеткой.

Пациент должен брать таблетки сухими руками, после чего руки следует тщательным образом вымыть.

Инструкция для самостоятельного приема пациентом таблеток Мавенклад®

1. Приготовьте стакан с водой и удостоверьтесь, что у Вас сухие и чистые руки.
2. Возьмите коробку с препаратом, повернув ее к себе стороной, на которой напечатанные инструкции.

(
1. 1) Откройте клапан с левой стороны коробки.

( 2) Одновременно нажмите на крючки на коробке из обеих сторон указательным и большим пальцами и держите их в таком положении.

( 3) Потяните контурную ячейковую упаковку, пока она двигается. ВНИМАНИЕ: не вынимайте контурную ячейковую упаковку из коробки.

1. Вытяните из коробки инструкцию для медицинского приложения. Удостоверьтесь, что Вы внимательно ознакомились с ее содержанием, в том числе с инструкцией для самостоятельного приема таблеток.

1. Припідніміть блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячейковой упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как Вам назначил врач.

1. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо глотать целыми, не розжовуючи и не позволяя им раствориться в рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. Не касайтесь руками носа, глаз и других частей тела.
2. После приема таблеток тщательным образом вымойте руки водой с мылом.
3. Вложите контурную ячейковую упаковку в коробку. Храните ее в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

До приема следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Мавенкладу® пациентами в возрасте до 18 лет не были установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Существует ограниченный опыт передозировки кладрибину при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, которая развивается вследствие этого, является дозозависимой.

У пациентов с передозировкой кладрибину рекомендуется проведение особенно тщательного мониторинга гематологических параметров.

Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение заключается в тщательном наблюдении по состоянию пациента и проведении соответствующих пидтримуючих мероприятий. Следует учесть возможную необходимость отмены Мавенкладу®. Через быстрое и экстенсивное внутриклеточное и тканевое распределение, маловероятно, что кладрибин будет в значительной степени выводиться при проведении гемодиализа.

Побочные реакции

Сжатое описание профиля безопасности

Большинство клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов из РС, которые принимали кладрибин в рекомендованной кумулятивной дозе 3,5 мг/кг в течение 2 лет в клинических исследованиях, были представлены лимфопенией и опоясывающим герпесом. Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в течение периода, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени(от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клетки/мм³), сравнительно со временем, когда у пациентов не было лимфопении степени 3 или 4.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, описанных ниже, полученная на основании объединенных данных клинических исследований лечения РС пероральным препаратом кладрибину как монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает данные 923 пациентов.

Для определения частоты побочных реакций используют такую терминологию: очень распространенные(≥ 1/10), распространенные(от ≥ 1/100 к < 1/10), нераспространенные(от ≥ 1/1000 к < 1/100), одиночные(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), редкие(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазия

Распространены: оральный герпес, дерматомний опоясывающий герпес.

Редкие: туберкулез.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены: лимфопения.

Распространены: уменьшение количеству нейтрофилов.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Распространены: висипанння, аллопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась в 20 - 25 % пациентов, которые принимали кумулятивную дозу кладрибину 3,5 мг/кг в течение 2 лет как монотерапию. Лимфопения 4 степени наблюдалась меньше чем у 1 % пациента. Наибольшая часть пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени наблюдалась через 2 месяцы после приема первой дозы кладрибину каждый год(4,0 % и 11,3 % пациенты с лимфопенией 3 степени в год 1 и год 2, 0 % и 0,4 % пациенты с лимфопенией 4 степени в год 1 и год 2). Ожидается, что в большинстве пациентов количество лимфоцитов возобновится к нормальной или лимфопении 1 степени на протяжении 9 месяцев.

Для уменьшения риску развития тяжелой лимфопении количество лимфоцитов необходимо определять перед, на протяжении и после лечения кладрибином, а также придерживаться суровых критериев для начала и продолжение лечения кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода дальнейшего наблюдения пациентов, которые принимали кумулятивную дозу кладрибину 3,5 мг/кг перорально, у пациентов, которые лечились кладрибином, явления злокачественных новообразований наблюдались чаще(10 случаи на 3414 пацієнто-років [0,29 случаи на 100 пацієнто-років]) сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(3 случаи на 2022 пацієнто-роки [0,15 случаи на 100 пацієнто-років]).

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1, 4 или 6 таблетки в алюминиевом блистере, запечатанном в картонную обложку, которую вмещают в контурную ячейковую упаковку и вкладывают в картонную коробку с защитой от доступа детей.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

НерФарМа С.Р.Л. / NerPharMa S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віале Пастер 10(р-н Нервіано), 20014 Милан(МИ), Италия /

Viale Pasteur 10 (loc. Nerviano), 20014 Milan (MI), Italy.