Мабтера®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МАБТЕРА®

(MABTHERA®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимабу; 1 флакон(10 мг) содержит 100 мг ритуксимабу;

1 флакон(50 мг) содержит 500 мг ритуксимабу;

вспомогательные вещества: натрию цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрию хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или натрию гидроксид(к рН 6,5)

или

натрию цитрат, дигидрат; кислота лимонная безводна; полисорбат 80; натрию хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или натрию гидроксид(к рН 6,5)

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной к опалесцюючеи, от бесцветного к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерични моноклональные антитела мыши/человека, которые являются гликозилеваним иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих(яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью афинной хроматографии и ионообмена с применением особенных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилеваним фосфопротеином, расположенным на Пре-В-лімфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген експресуеться больше чем в 95 % всех В-клітин неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клітинах, но отсутствует на стволовых гемопоетичних клетках, Про-В-клітинах, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуеться и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигену и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимабу связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fс инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клітин. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзалежну цитотоксичнисть(КЗЦ) в результате C1q связывания и антитилозалежну клеточную цитотоксичнисть(АЗКЦТ), опосредствованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клітин. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимабу с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуктирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число В-клітин в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцы количество В-клітин начинает возобновляться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев по завершению терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода возобновления количества В-клітин может быть более длинная(в среднем 23 месяцы после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клітинної популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера®, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клітин в периферической крови начинало расти с 24-й недели, а признаки возобновления популяции наблюдались в большинстве пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся препарат Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации из метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение длительности уменьшения числа периферических В-клітин до 2 лет или больше после введения последней дозы препарата Мабтера®. У пациентов с гранулематозом из полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клітин в крови уменьшилось к <10 клетки/мкл после двух инфузий препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м2 с частотой введения один раз на неделю и оставалось на этом уровне в большинстве пациентов до 6 месяцев. В большинстве пациентов(81 %) наблюдались признаки возобновления числа В-клітин, при этом до 12-го месяца число В-клітин >10 клетки/мкл, до 18-го месяца - до 87 %.

Фармакокинетика.

Неходжкінська лимфома

По данным популяционного фармакокинетичного анализа в 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при одноразовом или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимабу представляли от 100 до 500 мг/м2) неспецифический клиренс(CL1), специфический клиренс(CL2) (достоверно, связанные с В-клітинами или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения(V1) представляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимабу представляла 22 дни(от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19- позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 внутривенно один раз на неделю в течение 4 недель(по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с высшим уровнем CD19- позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельнисть CL2 хранится и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19- позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела(1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельнисть V1(27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела(1,53-2,32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влиянию возраста, пола и общего положения за ВОЗ на фармакокинетику ритуксимабу не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетичних показателей ритуксимабу в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.

Препарат Мабтера®, введен в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами(в целом 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, которые раньше не получали препарат Мабтера®, предопределял среднюю Cmax после четвертой инфузии, которая складывала 486 мкг/мл(диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был выявлен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцы по завершению последнего курса лечения.

При введении препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами(в целом 8 дозы) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax росла с каждой следующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл(диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл(диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокінетичний профиль препарата Мабтера® (6 инфузии по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Препарат Мабтера® применяли в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла из 5 доз в комбинации из флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкози. Средняя максимальная концентрация(Cmax) (N=3D15) после пятой инфузии ритуксимабу в дозе 500 мг/м2 представляла 408 мкг/мл(диапазон 97-764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения - 32 дни(от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий препарата Мабтера® в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения представлял 20,8 дня(от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс - 0,23 л/сутки(от 0,091 до 0,67 л/сутки), а средний равновесный объем распределения - 4,61 л(от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетичного анализа системный клиренс и период полувыведения представляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетичного анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, что объясняли индивидуальную вариабельнисть фармакокинетичних показателей. После коррекции за площадью поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связаны со статьи отличия в фармакокинетичних показателях не имели клинического значения, потому коррекция дозы не нужна. Фармакокінетичні показатели пациентов с поражением функции печенки или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимабу оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимабу была дозопропорцийной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16-19 % после второй инфузии сравнительно с таким после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимабу оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии представляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии представляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса представлял 19 дни для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показатели ритуксимабу были сравнимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокінетичні показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения(2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были подобными со средней Cmax в сыворотке крови, которая представляла 369 мкг/мл, и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз из полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяционный фармакокинетичний анализ данных 197 пациенты с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получили 4 дозы препарата Мабтера® по 375 мг/м2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения представлял 23 дни(диапазон 9-49 дни). Средний клиренс ритуксимабу и объем распределения представляли 0,313 л/сутки(диапазон 0,116-0,726 л/сутки) и 4,50 л(диапазон 2,25-7,39 л) соответственно. Фармакокінетичні показатели ритуксимабу у этих пациентов являются подобными тем, которые наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики.

Показание.

Мабтера® показана для взрослых в таких случаях:

Неходжкінські лимфомы

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III - IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или дальнейших рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20- позитивной диффузной В-великоклітинної неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее нелеченой фолликулярной лимфомы III - IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Підтримуюча терапия фолликулярных лимфом по получении ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее нелеченого и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкозу в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные относительно эффективности и безопасности применения пациентам, которых раньше лечили моноклональными антителами, включая препарат Мабтера®, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению препаратом Мабтера® плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита(активная форма) у взрослых в комбинации из метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации из метотрексатом Мабтера® уменьшает скорость прогресса деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз из полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза из полиангиитом(гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангииту в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказание.

Противопоказание для применения при неходжкинский лимфоме и хроническому лимфолейкози

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любой другого вспомогательного вещества(см. раздел "Состав").

Активные тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказание для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любой другого вспомогательного вещества(см. раздел "Состав").

Активные тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность(IV функциональный класс за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца(см. раздел "Особенности применения" относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Даны о взаимодействиях препарата Мабтера® с другими лекарственными средствами на это время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное приложение из ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабину или циклофосфамиду. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабину и циклофосфамиду на фармакокинетику препарата Мабтера®.

Одновременное приложение из метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера®.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимеричних антител(ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических хворобо-модифікуючих протиревматичних препаратов, после лечения препаратом Мабтера®. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера® у этих пациентов представляла 6,01 на 100 пацієнто-років сравнительно с 4,97 на 100 пацієнто-років после лечения биологическими хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами.

Особенности применения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должно быть четко задокументировано(или отмечена) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)

Всем пациентам, которые принимают препарат Мабтера® по поводу ревматоидного артрита, грануломатозу из полиангиитом и микроскопического полиангииту при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупредительные карточки содержат важную для пациентов информацию из безопасности относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии.

После применения препарата Мабтера® очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным следствием.

Пациентов необходимо регулярно осматривать относительно любых новых или усиление существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение к исключению диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, или указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если так - то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование(желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема(JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особенное внимание относительно подозрительных на ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить(например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким лицам о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечения препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить.

После возобновления иммунной системы у пациентов из ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, или раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера® может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкінські лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата Мабтера® ассоциирует с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов та/або других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. Реакции не зависят от пути введения препарата Мабтера® и могут возникать при применении любой из двух врачебных форм(для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированные случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием при внутривенном введении препарата Мабтера®, которые возникали через 30 минуты - 2 часы после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в придачу к лихорадке, ознобу, окоченелости, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам(см. раздел "Побочные реакции").

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерные выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогенази(ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, которые оказываются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют высший риск неблагоприятного результата, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию(см. раздел "Способ применения и дозы") и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения, пока не будут купировать или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством(≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток(например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались в 77 % пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом в 10 % пациентов) (см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы обычно являются оборотными при прерывании инфузии препарата Мабтера® и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях - кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилататорив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и другие реакции гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного приложения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, которые связаны с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера®.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении препаратом Мабтера® наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание передсердь, сердечная недостаточность та/або инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе та/або потом кардиотоксичной химиотерапии нуждаются тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя Мабтера® в режиме монотерапии не вызывает миелосупресии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 109/л та/або числом тромбоцитов менее 75 × 109/л, поскольку опыт клинического применения препарата Мабтера® таким больным ограничен. Мабтеру® применяли 21 пациенту, которые перенесли аутологичну пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Мабтера® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера® (см. раздел "Побочные реакции"). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями(такими как туберкулез, сепсис и оппортунистичные инфекции, см. раздел "Противопоказания").

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса относительно применения препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям(см. раздел "Побочные реакции").

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, которые получали лечение препаратом Мабтера®, в том числе случаи молниеносного(фульминантного) гепатита с летальным следствием. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования при участии пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера® также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов к началу лечения препаратом Мабтера® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами из заболеваний печенки. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера® при неходжкинский лимфоме и хроническим лимфолейкози приходили сообщение об очень жидких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) (см. раздел "Побочные реакции"). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, потому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали препарат Мабтера®, можно применять вакцины, которые не содержат живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низькодиференцийованими неходжкинскими лимфомами, которые получали препарат Мабтера® в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на введение анатоксину столбняка(16 % против 81 %) и KHL- неоантигену(Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценивании для повышенного титра антител больше чем в 2 разы). Учитывая подобие между обоими заболеваниями, можно допустить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов(Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветреная оспа), определенные к проведению терапии, хранились на протяжении периода длительностью до 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса-Джонсона(некоторые из летального следствия) (см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера®, лечения следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз из полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, которые раньше не получали лечения метотрексатом

Применение препарата Мабтера® пациентам, которые раньше не получали лечения метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Мабтера® ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть предопределены высвобождением цитокинов та/або других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается в введении аналгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Мабтера®. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Во время писляреестрацийного применения препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпания, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, в которых развились любые инфузионные реакции, были больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения(см. раздел "Побочные реакции"). Такие реакции обычно имели оборотный характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера® и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, и в отдельных случаях - кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилататорив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также по состоянию пациентов, в которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера®. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купировать, инфузию можно обновить с уменьшением скорости на 50 % (например, из 100 мг/год до 50 мг/год).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного приложения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®.

Данные из безопасности применения препарата Мабтера® пациентам с умеренной сердечной недостаточностью(класс ІІІ за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, наблюдались случаи, когда уже имеются ишемические заболевания сердца, приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мигание и трепетание передсердь. Поэтому к началу лечения препаратом Мабтера® следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, в которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера® может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера®.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований(см. раздел "Побочные реакции").

Кардиальные расстройства

У пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, были зарегистрированные случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигание и трепетание передсердь, сердечной недостаточности и/инфаркту ли миокарда. Поэтому по состоянию пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательным образом наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера® и то, что В-клітини играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом Мабтера®. На фоне терапии препаратом Мабтера® могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями(например туберкулезом, сепсисом и оппортунистичными инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом(например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел "Противопоказания"). Врачам следует обнаруживать особенное внимание, рассматривая вопрос относительно применения препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии(см. раздел "Косвенное действие"). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов к началу лечения препаратом Мабтера®.

Пациентов, в которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера®, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения препаратом Мабтера® пациентов нужно повторно обследовать относительно любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) с летальным следствием после применения препарата Мабтера® для лечения ревматоидного артрита и аутоимунних заболеваний, в том числе системного красного вовчака и васкулиту.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным следствием, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получают препарат Мабтера®.

У всех пациентов к началу лечения препаратом Мабтера® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами из заболеваний печенки. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Мабтера® следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции(см. раздел "Побочные реакции").

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса-Джонсона(некоторые из летального следствия) (см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера®, лечения следует отменить навсегда.

Иммунизация

К началу терапии препаратом Мабтера® врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и придерживаться действующих рекомендаций из иммунизации. Вакцинацию следует завершить не меньше чем за 4 недели до первого введения препарата Мабтера®.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера® или на фоне уменьшения количеству периферических В-клітин не рекомендуется.

Пациентам, которые получали лечение препаратом Мабтера®, можно применять вакцины, которые не содержат живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, которые получали препарат Мабтера® и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксину столбняка(39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую вакцину(43 % против 82 % по крайней мере до 2 серотипив пневмококковых антител) полисахарида и KHL- неоантиген(47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцы после введения препарата Мабтера® сравнительно с такой у пациентов, которые получали только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера®, ее следует завершить не меньше чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера®.

Из общего опыта повторного лечения препаратом Мабтера® в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с позитивным титром антител против S. рneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветреной оспы и столбняковой анатоксину была в целом подобной количеству пациентов в начале лечения.

Одновременное/последовательное применение других хворобо-модифікуючих протиревматичних препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Мабтера® и протиревматичних препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показание "ревматоидный артрит" и "дозирование", не рекомендуется.

Данные клинических исследований являются слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других хворобо-модифікуючих протиревматичних препаратов(в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Мабтера® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, которые раньше получали лечение с применением препарата Мабтера®, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера® применены биологические средства та/або хворобо-модифікуючі протиревматични препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом(см. раздел "Побочные реакции"), имеющиеся данные не дают оснований говорить ни об одном повышении риска злокачественных новообразований. Однако на это время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата в окружающую среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов из В-клітинним истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и на протяжении 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентный барьер. Уровень В-лимфоцитов в новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера®, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и должным образом контролируемые данные из исследований при участии беременных женщин отсутствуют, хотя приходили сообщения о преходящем истощении пула В-клітин и лимфопению у некоторых младенцев, рожденных женщинами, которые получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, или попадает ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, что циркулируют в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактуючих обезьян, женщинам не следует кормить груддю в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера®.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимабу на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата Мабтера® на способность руководить автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на это время, указывают на то, что Мабтера® не будет влиять или оказывать незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Инфузии препарата Мабтера® следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможное предоставление неотложной помощи(см. раздел "Особенности применения").

Перед каждым введением препарата Мабтера® следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамолу и дифенгидрамину.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, которая содержит глюкокортикоиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минуты до инфузии препарата Мабтера®,, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом(гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендованное внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1-3 дней перед первой инфузией препарата Мабтера® (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Мабтера®). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки(не больше 80 мг/сутки и уменьшать дозу как можно быстрее, выходя из клинической потребности) в течение и после применения препарата Мабтера®.

Дозирование

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту врачебную форму(для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкінська лимфома.

Фолликулярная неходжкинска лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченых пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами представляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей длительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Підтримуюча терапия.

Раньше нелеченая фолликулярная лимфома.

Раньше нелеченым больным, у которых был полученный ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера® назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 2 месяцы(через 2 месяцы после последней дозы индукционной терапии) до прогресса заболевания или на протяжении максимального периода 2 годы.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеваниям, у которых был полученный ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера® назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 3 месяцы(через 3 месяцы после последней дозы индукционной терапии) до прогресса заболевания или на протяжении максимального периода 2 годы.

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендованная доза препарата Мабтера® при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ- IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или дальнейшего рецидива после химиотерапии, представляет 375 мг/м2 поверхности тела, которые вводятся в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендованная доза при повторном лечении препаратом Мабтера® как монотерапии пациентов, у которых был полученный ответ на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера® по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, представляет 375 мг/м2 поверхности тела, которые вводятся в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-великоклітинна неходжкинска лимфома.

Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендованная доза препарата Мабтера® - 375 мг/м2 поверхности тела - вводится в 1 день каждого цикла 8-цикличной химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-великоклітинних неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу препарата Мабтера® не рекомендуется. Если препарат Мабтера® вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часы до начала инфузии препарата Мабтера® необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов больше 25х109/л рекомендуется назначение преднизону/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией препарата Мабтера® с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций та/або синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендованная доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для ранее нелеченых больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом представляет 375 мг/м2 поверхности тела - вводится в 0-й день первого цикла со следующим введением в дозе 500 мг/м2 поверхности тела - вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера®.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Мабтера® состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендованная доза препарата Мабтера® представляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если хранятся признаки остаточной активности заболевания; иначе повторное лечение следует отложить к возобновлению активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос относительно продолжения терапии необходимо повторно рассмотреть относительно пациентов, в которых на протяжении этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз из полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Рекомендованная доза препарата Мабтера® с целью индукции ремиссии гранулематоза из полиангиитом и микроскопического полиангииту представляет 375 мг/м2 поверхности тела, которое вводится в виде внутривенной инфузии один раз на неделю в течение 4 недель(всего 4 инфузии).

Под время и по завершению терапии препаратом Мабтера® у пациентов с гранулематозом из полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии(вызванной Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особенных случаях.

Больные пожилого возраста(>65 годы). Больным пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Способ введения.

Препарат Мабтера® вводят внутривенно инфузионный(медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйный или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно появления синдрома высвобождения цитокинов(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты, в которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтрата в легких. Инфузию не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно обновить со скоростью, которая представляет не более чем половину начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно обдумать решение относительно прекращения лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией(см. раздел "Особенности применения"), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендованная начальная скорость инфузии представляет 50 мг/год; через 30 минуты ее можно увеличивать на 50 мг/год каждые 30 минуты к достижению максимальной скорости 400 мг/часами

Дальнейшие инфузии

Все показания

Дальнейшие инфузии препарата Мабтера® можно начинать со скорости 100 мг/год и через каждые 30 минуты увеличивать ее на 100 мг/год к достижению максимальной скорости 400 мг/часами

Лишь ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего приложения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию препарата Мабтера® в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, другу и следующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях(4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/год в течение первых 30 минуты и со скоростью 600 мг/год - в течение следующих 90 минуты. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимабу, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Набирают нужное количество препарата Мабтера® в асептических условиях и разводят к расчетной концентрации ритуксимабу(1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе(пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон(пакет), во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует придерживаться правил асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения расцветки.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера® хранит физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Деть. Безопасность и эффективность препарата Мабтера® для детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных относительно этого нет.

Передозировка.

Опыт применения препарата Мабтера® в дозах, выше одобренных для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На это время наивысшая внутривенная доза препарата Мабтера®, что была исследована у человека, представляет 5000 мг(2250 мг/м2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать по состоянию пациента.

В ходе писляреестрацийного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимабу в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным следствием при применении ритуксимабу в дозе 2 г.

Побочные реакции.

Неходжкінські лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинский лимфоме и хроническому лимфолейкози определен на основе данных относительно пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, и на основе данных писляреестрацийного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или в виде монотерапии(с целью индукционного лечения или пидтримуючего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, которые получали препарат Мабтера®, были связаны с инфузионной реакцией и развивались в большинстве пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и представляет менее 1 % после введения восьмой дозы препарата Мабтера®.

Случаи инфекций(преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно в 30-55 % пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и в 30-50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией(в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы(см. раздел "Особенности применения").

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатиту В и прогрессивную мультифокальную лейкоенцефалопатию(ПМЛ) (см. раздел "Особенности применения").

Дальше приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом Мабтера® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), одиночные(≥1/10000 и <1/1000), редкие(<1/10 000), частота неизвестна(не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение писляреестрацийного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории "частота неизвестна".

Инфекции и инвазия : очень частые - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые - сепсис, пневмония*, фебрильна инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; одиночные - серьезные вирусные інфекції2, пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения, лейкопения, фебрильна нейтропения*, тромбоцитопения*; частые - анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые - нарушение свертывания крови, апластична анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна - поздняя нейтропенія3.

Нарушение со стороны иммунной системы: очень частые - инфузионные реакції4, ангионевротический отек; частые - повышенная чувствительность; одиночные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокінів4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с інфузією4.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышения активности лактатдегидрогенази, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечастые - депрессия, нервность.

Неврологические нарушения: частые - парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые - искажение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна - краниальна нейропатия, потеря другой чутливості5.

Нарушение со стороны органов зрения : частые - нарушение слезовиделения, конъюнктивит; редкие - тяжелая потеря зору5.

Нарушение со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые - звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - потеря слуху5.

Кардиальные нарушения: частые - инфаркт міокарда4 и 6 *, аритмия*, фибрилляция передсердь*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые - левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярна тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; одиночные - тяжелые заболевания серця4 и 6; редкие - сердечная недостатність4 и 6.

Сосудистые нарушения: частые - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие - васкулит(преимущественно кожный), лейкоцитокластичний васкулит.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые -бронхоспазм4, заболевание дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые - астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; одиночные - интерстициальное заболевание легень7; редкие - дыхательная недостатність4; частота неизвестна - легочный инфильтрат.

Желудочно-кишечные нарушения: очень частые - тошнота; частые - блюет, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые - вздутие живота; редкие - желудочно-кишечная перфорація7.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - зуд, высыпание, аллопеция*; частые - крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : редкие - почечная недостатність4.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень частые - лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые - боль в опухоли, приливы, недомогания, синдром простуды, слабость*, дрожания*, полиорганная недостатність4*; одиночные - боль в месте инфузии.

Обследование: очень частые - снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести(от легкой к тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций(≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака(NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R - FC(ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкози.

2 Также см. раздел "Инфекции" ниже.

3 Также см. раздел "Побочные реакции со стороны крови" ниже.

4 Также см. раздел "Инфузионные реакции" ниже. В жидких случаях сообщалось о случаях с летальным следствием.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до несколько месяцев по завершению терапии препаратом Мабтера®.

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов из раньше перенесенными сердечными заболеваниями та/або кардиотоксичной химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным следствием.

Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях(при этом их частота была такой же или более низкой в группе лечения препаратом Мабтера® сравнительно с контрольными группами) : токсичное влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований больше чем в 50 % пациентов были зарегистрированные симптомы, которые указывают на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно на протяжении первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожание. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, блюет, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции(такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции передсердь, отеке легких и острой оборотной тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время следующих инфузиях и представляла <1 % пациента во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера® индуктирует В-клітинне истощения приблизительно в 70-80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применения препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с высшей частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4 % пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® в виде монотерапии. Высшая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степеней, наблюдалась на фоне пидтримуючего лечение препаратом Мабтера® в течение периода длительностью до 2 лет в сравнении с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухгодичного периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях - первом появлении, реактивацию или обострение - в некоторых случаях с летальным следствием. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса(цитомегаловирус, вирус ветреной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канінгема(JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным следствием, что возникали после прогресса заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Приходили сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, которые получали препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита У степеней 3/4(реактивация и первичная инфекция) представляла 2 % при лечении по схеме R - FC(ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) сравнительно с 0 % при лечении по схеме FC(флударабин, циклофосфамид). Прогресс саркомы Капоші наблюдался у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоші, которые получали ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата за незарегистрированными показаниями, а большинство пациентов были ВІЛ-позитивними.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера®, что вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели оборотный характер. Тяжелая(степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2 % пациентов, анемию - в 1,1 %, а тромбоцитопения - в 1,7 % пациентов. Во время пидтримуючего лечения препаратом Мабтера® в течение периода лечения длительностью до 2 лет о лейкопении(5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении(10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой(<1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4(ритуксимаб- CHOP 88 % сравнительно с CHOP 79 %; R - FC 23 % сравнительно с FC 12 %), нейтропения(ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон(CVP) 24 % сравнительно с CVP 14 %; R - CHOP 97 % сравнительно с CHOP 88 %; R - FC 30 % сравнительно с FC 19% при раньше нелеченому хроническому лимфолейкози), панцитопения(R - FC 3 % сравнительно с FC 1 % при раньше нелеченому хроническому лимфолейкози) обычно наблюдались с высшей частотой в сравнении с применением только химиотерапии. Однако высшая частота нейтропении у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, не ассоциировалась с высшей частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний сравнительно с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях в ранее нелеченых пациентов из ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что в 25 % пациентов, которые получали схему лечения R, - FC, нейтропения была длительной(то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109/л в период из 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно(то есть число нейтрофилов ниже 1 х 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или в которых состоялось возобновление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера® в комбинации с схемой FC. Нет сообщений об отличиях относительно частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась больше чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера®. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкози у пациентов со стадией С за Бінетом [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R - FC, чем в группе лечения по схеме FC(R - FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкози тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась в 11 % пациентов в группе лечения по схеме R - FC сравнительно с 9 % пациенты в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера® при участии пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® в 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней(в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне пидтримуючего лечение частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сравнимой у пациентов, которые получали препарат Мабтера®, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях(включая фибрилляцию передсердь, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, которые получали препарат Мабтера®, сравнительно с частотой <1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/трепетания передсердь, была выше в группе лечения по схеме R - CHOP(14 пациенты, 6,9 %) сравнительно с группой лечения по схеме СНОР(3 пациенты, 1,5 %). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Отличий между группами лечения по схемам R - CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкози общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии(4 % для схемы лечения R - FC, 3 % для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании(4 % для схемы лечения R - FC, 4 % для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из летального следствия.

Неврологические нарушения

Во время лечения(начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R - CHOP не больше 8 циклов) у четырех пациентов(2 %), которые получали лечение по схеме R, - CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Отличий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов(1,5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, которые развились во время периода дальнейшего наблюдения. При хроническом лимфолейкози общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии(4 % для схемы лечения R - FC, 4 % для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания(3 % для схемы лечения R - FC, 3 % для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии/синдром обратной задней лейкоенцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии нуждается подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, которые получали препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях пидтримуючего лечения препаратом Мабтера® при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижнего предела нормального значения(НМН) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения препаратом Мабтера®. Часть пациентов с уровнем IgG ниже НМН представляла около 60 % в группе приема препарата Мабтера® на протяжении 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение(36 % после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии(спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, которые получали лечение препаратом Мабтера®, что в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клітин у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным следствием.

Субпопуляции пациентов(монотерапия препаратом Мабтера®)

Пациенты пожилого возраста(≥65 годы) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов(<65 годы).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше сравнительно с такой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки(25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была подобной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера®, была близкой к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения(побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов(комбинированная терапия препаратом Мабтера®)

Пациенты пожилого возраста(≥65 годы)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при раньше не леченому или рецидивирующему/рефрактерному хроническому лимфолейкози была выше у пациентов пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами(<65 годы).

Мабтера® в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера® при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных писляреестрацийного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подытожен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях свыше 3100 пациентов получило по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение на протяжении периода длительностью от 6 месяцев до свыше 5 лет; приблизительно 2400 пациенты получили два или больше курсы лечения, из них свыше 1000 пациентов получило 5 и больше курсы. Информация из безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отображает ожидаемый профиль нежелательных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Мабтера® (см. раздел "Особенности применения").

Дополнительно к метотрексату(10-25 мг/неделя) пациенты получали 2 курсы по 1000 мг препарата Мабтера®, разделены двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера® проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутренне в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), одиночные(≥1/10000 и <1/1000), редкие(<1/10 000). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали через прием препарата Мабтера®, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях представляла 23 % во время первой инфузии и уменьшалась при следующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными(0,5 % пациенты) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимабу при лечении ревматоидного артрита, в ходе писляреестрацийного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатию(см. раздел "Особенности применения") и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазия : очень частые - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые - бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия, реактивация гепатиту В.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : частые - нейтропенія1; одиночные - поздняя нейтропенія2; редкие - реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: одиночные - стенокардия, фибрилляция передсердь, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие - трепетание передсердь.

Нарушение со стороны иммунной системы/общие расстройства и реакции в месте введения : очень частые - инфузионные реакції3(артериальная гипертензия, тошнота, высыпание, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротовой полости и глотци, периферический отек, эритема); нечастые - инфузионные реакції3(генерализован отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализуемый зуд, анафилаксия, анафилактоидна реакция).

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые - гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень частые - головная боль; частые - парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки : частые - аллопеция; редкие - синдром Стівенса-Джонсона5, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Психические нарушения: частые - депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения: частые - диспепсия, диарея, гастроезофагеальний рефлюкс, образование язв в ротовой полости, боль в верхних отделах живота.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование: очень частые - снижение уровня IgM4; частые - снижение уровня IgG4.

1 Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

2 Частота категории взята из писляреестрацийних данных.

3 Реакции, которые наблюдались под время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже "Инфузионные реакции". Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности та/або через механизм действия препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким до того, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера® была наивысшей в течение первых 6 месяцы и потом уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции(чаще всего во время первого курса лечения), обострения ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцы лечение.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера® во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, в 1135(36 %) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189(23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения препаратом Мабтера®. Частота инфузионных реакций уменьшается во время следующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали меньше чем у 1 % (17 из 3189) пациента. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям(СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени при СТС и инфузионных реакциях, которые привели к отмене лечения, снижались с курсами и были жидкими, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). Во время писляреестрацийного применения препарата Мабтера® сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера® больным ревматоидным артритом(РА), пациентам из РА средней или тяжелой степени в активной стадии, в которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или на протяжении 24 часов после нее, позволялось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовались с полученными раньше данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций представляла приблизительно 94 на 100 пацієнто-років у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными за тяжестью и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, представляла приблизительно 4 на 100 пацієнто-років. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера® не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей(в том числе пневмонию) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения препаратом Мабтера® и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии с летальным следствием после применения препарата Мабтера® для лечения аутоимунних заболеваний(ревматоидный артрит и аутоимунни заболевания, которые не являются зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированные случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, которые получали ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение препаратом Мабтера® (см. раздел "Особенности применения").

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пацієнто-років у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, в сравнении с 1,3 на 100 пацієнто-років у пациентов, которые получали плацебо. Увеличение количества пациентов, в которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы(все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получено сообщение о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии(СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЕ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Нейтропения

При применении препарата Мабтера® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых было транзиторной и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера® (см. раздел "Особенности применения").

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94 % (13/1382) пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, и в 0,27 % (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистуючу нейтропению, редко сообщалось во время писляреестрацийного приложения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным следствием.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гіпогаммаглобулінемія(уровень IgG или IgМ ниже нижнего предела нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение препаратом Мабтера®. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ(см. раздел "Особенности применения").

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии(спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, которые получали лечение препаратом Мабтера®, иногда такие случаи были тяжелыми и нуждались длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клітин у детей неизвестны.

Мабтера® при терапии гранулематоза из полиангиитом и микроскопического полиангииту

В клиническом исследовании гранулематоза из полиангиитом и микроскопического полиангииту 99 пациенты получали лечение препаратом Мабтера® (375 мг/м2 один раз на неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥5% пациентов, которые получали препарат Мабтера®, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения(7 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея(18 %), диспепсия(6 %), запор(5 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : периферический отек(16 %).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов(5 %).

Инфекции и инвазия : инфекции мочевыводящих путей(7 %), бронхит(5 %), опоясывающий лишай(5 %), назофарингит(5 %).

Обследование: снижение уровня гемоглобина(6 %).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия(5 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах(18 %), артралгия(15 %), боль в спине(10 %), слабость в мышцах(5 %), боль в мышцах и костях(5 %), боль в конечностях(5 %).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение(10 %), тремор(10 %).

Психические расстройства: бессонница(14 %).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : кашель(12 %), одышка(11 %), носовое кровотечение(11 %), заложенность носа(6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : акнет(7 %).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия(12 %), приливы(5 %).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза из полиангиитом и микроскопического полиангииту определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связано с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациенты получали лечение препаратом Мабтера® и в 12 % из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражения в горле и тремор. Мабтера® применялась в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, общая частота инфекций представляла около 237 на 100 пацієнто-років(95 % доверительный интервал 197-285) через 6 месяцы как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций представляла приблизительно 25 на 100 пацієнто-років. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения препаратом Мабтера® была пневмония(4 %).

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получали лечение препаратом Мабтера®, представляла 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершения исследования(когда для последнего пациента был завершенный период наблюдения). За стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобной такой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой приблизительно 273 на 100 пацієнто-років(95 % доверительный интервал 149-470) через 6 месяцы как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений представляла 2,1 на 100 пацієнто-років(95 % доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардии(4 %) и фибрилляции передсердь(3 %) (см. раздел "Особенности применения").

Неврологические явления

Получено сообщение о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии(СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(СЗЗЛ) при аутоимунних заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЕ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Реактивація гепатита В

Во время писляреестрацийного применения препарата Мабтера® у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія(снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижнего предела нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получали лечение препаратом Мабтера®. Через 6 месяцы в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании из доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения препаратом Мабтера® в 27 %, 58 % и 51 % пациента с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно сравнительно с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамиду. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании из доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24 % пациентов в группе применения препарата Мабтера® (один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамиду развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, которые получали препарат Мабтера®. Влияние многократных курсов лечения препаратом Мабтера® на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным следствием.

Срок пригодности. 2 годы 6 месяцы.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С во внешней картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Флаконы по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл № 1 в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Діагностикс ГмбХ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

4303, Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия