Мабтера®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МАБТЕРА®

(MABTHERA®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимабу 1400 мг/11,7 мл.

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека(rHuPH20), L- гистидин, L- гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалози дигидрат, L- метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат являет собой прозрачную или опалесцентну жидкость, бесцветную или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ. L01 XC02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб являет собой получено с помощью генной инженерии химеричне моноклональное антитело мыши/человека, которые являют собой гликозилеваний иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков из легких и тяжелых цепей мышей. Антитела производятся суспензией культуры клеток млекопитающих(яичников китайских хомъячкив) и очищаются с помощью афинной хроматографии и ионного обмена, в том числе специфической вирусной инактивации и методик исключения.

Препарат Мабтера® содержит рекомбинантную гуалорунидазу человека(rHuPH20), фермент, который используется для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который являет собой негликозилеваний фосфопротеин, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов(пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген експресуеться на сверх 95% всех В-клітин неходжкинских лимфом.

CD20 найдено как на нормальных, так и на злокачественных В-клітинах, но он отсутствует на гемопоетичних стволовых клетках, на предшественниках В-клітин, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканей. Этот антиген не интернализуеться при связывании с антителами и не мигрирует из поверхности клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигену и, таким образом, не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимабу связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен приобретать функции иммунного ефектора и участвовать в лизисе В-клітини. Вероятный механизм опосредствованного ефектором клеточного лизиса включает комплементзалежний цитотоксическое влияние, предопределенное связыванием C1q, а также антитилозалежний клеточное цитотоксическое влияние, опосредствованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров(NK- клеток). Доказано также, что ритуксимаб, связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы препарата Мабтера® количество периферических В-клітин уменьшалось ниже нормального уровня. У пациентов, которые получают лечение по поводу злокачественных новообразований крови, возобновления количества В-клітин происходит в течение 6 месяцев после лечения, которая возвращается к нормальным уровням в течение 12 месяцев по завершению терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода возобновления количества В-клітин может быть более длинная(в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клітинної популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера®, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клітин в периферической крови начинало расти с недели 24, а признаки возобновления популяции наблюдались в большинстве пациентов до недели 40, независимо от того, применялся препарат Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации из метотрексатом.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетика ритуксимабу после подкожного введения одной дозы препарата Мабтера® 375 мг/м2, 625 мг/м2 и 800 мг/м2 была сравнима с такой после внутривенного введения препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м2 у пациентов с фолликулярной лимфомой. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации приблизительно через 3 дни после введения. На основе результатов популяционного фармакокинетичного анализа абсолютная биодоступность представляла 71%. Експоцизія ритуксимабу увеличивалась дозопропорцийно при подкожном введении препарата в дозе от 375 мг/м2 до 800 мг/м2. Такие фармакокинетични параметры, как клиренс, объем распределения и период полувыведения были сравнимыми для обеих форм выпуска препарата Мабтера®.

Исследование ВР22333(SparkThera)

Двостадійне исследование Іb было проведено с целью изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости подкожной формы выпуска препарата Мабтера® при применении пациентами с фолликулярной лимфомой как составляющая поддерживающей терапии. Во время стадии 2 препарат Мабтера® для подкожного введения применялся в фиксированной дозе 1400 мг во время поддерживающей терапии потом по меньшей мере одного курса лечения препаратом Мабтера® для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые ответили на предыдущую индукционную терапию препаратом Мабтера® для внутривенного введения.

Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата Мабтера® для подкожного введения и препарата Мабтера® для внутривенного введения приведено в таблице 1.

Таблица 1. Исследование ВР22333(SparkThera) : всасывание - фармакокинетични параметры препарата Мабтера® для подкожного введения в сравнении с препаратом Мабтера для внутривенного введения

Среднее время достижения максимальной концентрации препарата(Тmax) при применении препарата Мабтера® для подкожного введения представляло около 3 дней в сравнении из Тmax, который достигался в конце или ближе до конца инфузии внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®.

Исследование BO22334(SABRINA)

Препарат Мабтера® для подкожного введения вводился в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно во время индукционной фазы лечения с интервалом каждые 3 недели, после первого курса лечения препаратом Мабтера® для внутривенного введения у пациентов с фолликулярной лимфомой, которые не получали лечения раньше, в комбинации с химиотерапией. Максимальная концентрация ритуксимабу в сыворотке крови через 7 циклы была подобной в двух группах лечения, при этом геометрическое среднее(CV%) представляло 250,63(19,01) мкг/мл и 236,82(29,41) мкг/мл для внутривенной и подкожной формы выпуска соответственно, с результирующим коэффициентом среднего геометрического(Cmax, форма выпуска для подкожного введения/Cmax, форма выпуска для внутривенного введения) 0,941(90% доверительный интервал: 0,872, 1,015).

Распределение/выведения

Геометрическое среднее минимальной концентрации и геометрическое среднее AUCτ из исследований BPP22333 и BO22334 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение/выведения - фармакокинетични параметры препарата Мабтера® для подкожного введения в сравнении с препаратом Мабтера® для внутривенного введения

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа, у 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, которые получали препарат Мабтера® для подкожного и/внутривенного введения ли в виде одноразовых или многократных инфузий препарата Мабтера® в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, популяционные показатели неспецифического клиренса(CL1), специфического клиренса(CL2), что, вероятно, происходил за счет В-клітин или опухолевой массы, а также объему распределения в центральном компартменти(V1) представляли 0,194 л/день, 0,535 л/день и 4,37 л/день соответственно. Рассчитанная медиана терминального периода полувыведения препарата Мабтера® для подкожного введения представляла 29,7 дня(диапазон от 9,9 до 91,2 дня). Набор данных анализа включал 6003 измеряемых образцы от 403 пациентов, которые получали препарат Мабтера® для подкожного введения и/внутривенного введения ли в исследованиях ВР22333(3736 образцы от 277 пациентов) и ВО22334(2267 образцы от 126 пациентов). 29(0,48%) наблюдения после введения дозы(все из исследования ВР22333) были ниже уровня количественного определения. Не наблюдалось отсутствующих значений ковариат, за исключением начального числа В-клітин. Даны относительно начальной опухолевой нагрузки были имеются лишь в исследовании ВО22334.

Специальные популяции

В клиническом исследовании ВО22334 наблюдалась связь между размером тела и соотношением экспозиции, которое наблюдалось через 7 циклы, между подкожной формой выпуска ритуксимабу 1400 мг с введением каждые 3 недели и внутривенной формы выпуска ритуксимабу 375 мг/м2 с введением каждые 3 недели с соотношением минимальной концентрации ритуксимабу 2,29, 1,31 и 1,41 у пациентов с малой, средней и большой площадью поверхности тела соответственно(малая площадь поверхности тела £ 1,70 м2; 1,70 м2 < средняя площадь поверхности тела < 1,90 м2; большая площадь поверхности тела ³ 1,90 м2). Соответствующие значения AUCτ представляли 1,66, 1,17 и 1,32.

Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику ритуксимабу не отмечалось.

Антитела к ритуксимабу были выявлены лишь в 13 пациентов и не привели к любому клинически значимому увеличению клиренса в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Показание.

Неходжкінські лимфомы(НХЛ)

Лечение не леченой ранее фолликулярной лимфомы III - IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы по получении ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20- позитивной диффузной В-великоклітинної неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, гиалорунидази или любого из вспомогательных веществ(см. раздел "Состав").

Активные тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Выраженный иммунодефицит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На сегодня даны относительно возможного взаимодействия лекарственных средств с препаратом Мабтера® является ограниченными.

Нет свидетельств того, что одновременное введение препаратов с препаратом Мабтера® влияет на фармакокинетику флударабину или циклофосфамиду. Кроме того, не выявлено заметного влияния флударабину и циклофосфамиду на фармакокинетику ритуксимабу.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимеричних антител(ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживания биологического лекарственного средства в медицинской документации больного следует четко указывать торговое название и номер серии препарата.

Применение подкожной формы выпуска препарата Мабтера® в виде монотерапии для пациентов с фолликулярной лимфомой ІІІ- ІV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или дальнейших рецидивов после химиотерапии, не может рекомендоваться, поскольку не установленная безопасность подкожного введения один раз на неделю.

Прогрессирующая багатовогнищева лейкоенцефалопатия

Лечение препаратом Мабтера® может ассоциироваться с повышенным риском развития прогрессирующей багатовогнищевой лейкоенцефалопатии(ПБЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет любых новых или усиление существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПБЛ. Если подозревается ПБЛ, следует приостановить дальнейшее лечение, пока не будет исключено ПБЛ. Клиницисты должны обследовать пациента, чтобы определить, или указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если так, то могут ли эти симптомы указывать на ПБЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, может быть целесообразным назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование(желательно с использованием контраста), анализ цереброспинальной жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема(JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особенное внимание относительно симптомов которые могут указывать на ПБЛ, которые пациент может сам не заметить(например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует сообщить своих близких или смотрителей о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

Если у пациента развивается ПБЛ, лечение препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить.

После возобновления иммунной системы у пациентов из ПБЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, или раннее выявление ПБЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера® может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Инфузионные реакции/ реакции, связанные с введением

Лечение препаратом Мабтера® ассоциируется с инфузионными реакциями/ реакциями, связанными с введением, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/других химических медиаторов ли. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически похожим с острыми реакциями гиперчувствительности.

Ниже описанные реакции, которые включают синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны специфически из путем введения препарата Мабтера® и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.

О тяжелых инфузионных реакциях с летальным следствием сообщалось во время постмаркетингового применения внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®. Эти реакции возникали в течение 30 минут - 2 часов после начала введения первой внутривенной инфузии препарата Мабтера®. Они проявлялись явлениями со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признака синдрома лизиса опухоли дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, гипотензии, крапивнице и ангионевротическому отеку и другим симптомам(см. раздел "Побочные реакции").

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерные выраженная одышка, нередко сопровождаемая бронхоспазмом и гипоксией, в придачу к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогенази(ЛДГ), также могут развиваться острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, которые оказываются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют высший риск неблагоприятного клинического результата, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии у пациентов тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию(см. раздел "Способ применения и дозы") и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального послабления клинических симптомов может наступить их усиление, такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения, пока не будет куповано или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов в жидких случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов со значительной массой опухолевой ткани или с большим количеством(≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток(например пациенты из ХЛЛ), которые имеют повышенный риск особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются особенно тщательного надзора в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшить скорость первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Сообщалось об анафилактической и другие реакции гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин(адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного приложения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут выглядеть подобно клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов(описанного выше). О реакциях, отнесенных к гиперчувствительности, сообщалось менее часто, чем о реакциях, которые отнесены к высвобождению цитокинов.

Другими реакциями, которые наблюдались в некоторых случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препаратом Мабтера® может возникать артериальная гипотония, следует обратить внимание на необходимость содержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препаратом Мабтера®.

Связанные с инфузией побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы обычно являются оборотными при прерывании инфузии препаратом Мабтера® и при введении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилятаторив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше в подразделении "Синдром высвобождения цитокинов".

В клинических исследованиях реакции, связанные с введением, наблюдались у 50% пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения. Реакциями, которые возникали в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном были эритема, зуд, высыпание и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение; указанные реакции в основном были легкой или умеренной степени тяжести(1-й или 2-й степени тяжести) и имели транзиторный характер.

Местные кожные реакции были очень распространенными у пациентов, которые получали препарат Мабтера® для подкожного введения, в клинических исследованиях; указанные реакции сообщалось в к 50% пациентам в любой момент во время лечения. При этом наблюдались следующие симптомы: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и высыпание(см. раздел "Побочные реакции").

Некоторые местные кожные реакции возникали в течение больше чем 24 часов после подкожного введения препарата Мабтера®. Большинство местных кожных реакций, которые наблюдались после подкожного введения препарата Мабтера®, были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без любого специфического лечения.

К началу подкожной инъекции препарата Мабтера® все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения. Наивысший риск возникновения реакций, связанных с введением, в целом наблюдается во время первого цикла. Начало лечения из внутривенного введения препарата Мабтера® позволяет лучше контролировать реакции, связанные с введением, путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® к переводу его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения к моменту получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен лишь на момент введения 2-го или следующих циклов лечения.

Как и при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®, введения препарата Мабтера® для подкожного введения следует проводить под тщательным надзором опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию(антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами.

За пациентами следует наблюдать по меньшей мере в течение 15 минут после подкожного введения препарата Мабтера®. Пациентам с повышенным риском возникновения реакций гиперчувствительности может быть нужен более длительный период наблюдения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае подозрения на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдром высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, в частности трепетание и мерцание передсердь, сердечная недостаточность та/або инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе та/або потом кардиотоксичной химиотерапии нуждаются тщательного наблюдения.

Токсичное влияние на кровь

Хотя препарат Мабтера® при монотерапии не оказывает миелосупресорного влияния, следует соблюдать осторожность, назначая лечение пациентам с количеством нейтрофилов < 1,5 × 109/л та/або количеством тромбоцитов < 75 × 109/л, поскольку опыт применения препарата в этой популяции ограничен. Препарат Мабтера® применяли для лечения 21 пациент, которые перенесли аутологичну пересадку костного мозга, и в других группах риска подавления функции костного мозга, при этом не наблюдалось развития миелотоксичних проявлений.

Во время терапии препаратом Мабтера® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное увеличение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может ассоциироваться с повышенной вязкостью и связанными с этим симптомами. Транзиторное увеличение уровня IgM обычно было оборотным по меньшей мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Инфекции

Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера® (см. раздел "Побочные реакции"). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями(например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистичными инфекциями; см. раздел "Противопоказания").

Врачи должны быть осторожными при рассмотрении вопроса относительно применения препарата Мабтера® пациентам с рецидивными или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые усиливают склонность пациентов к тяжелым инфекциям(см. раздел "Побочные реакции").

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, которые получали лечение препаратом Мабтера®, в том числе о случаях молниеносного(фульминантного) гепатита с летальным следствием. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ) следует делать у всех пациентов к началу лечения препаратом Мабтера®. Анализ должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими маркерами согласно местным рекомендациям. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами относительно заболеваний печенки. За такими пациентами следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера® при НХЛ приходили сообщения об очень жидких случаях прогрессирующей багатовогнищевой лейкоенцефалопатии(ПБЛ) (см. раздел "Побочные реакции"). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов из НХЛ, потому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали препарат Мабтера®, можно применять вакцины, которые не содержат живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивными низькодиференцийованими НХЛ, которые получали препарат Мабтера® внутривенно в виде монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами, которые не получали лечения препаратом Мабтера®, имели низшую частоту ответа на вакцинацию столбняковым анатоксином(16% против 81%) и неоантигеном гемоцианину лимфы улитки(Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценивании повышенного больше чем в 2 разы титра антител).

Средние титры антител против панели антигенов(Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, красная висипка, ветреная оспа), определенные к проведению терапии, хранились на протяжении 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса - Джонсона(см. раздел "Противопоказания"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на связь с введением препарата Мабтера® лечения следует отменить навсегда.

Вспомогательные вещества с известным действием

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : попадание препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов из В-клітинним истощением, способные к деторождению женщины должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и на протяжении 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентный барьер.

Уровни В-клітин у новорожденных младенцев после лечения матерей препаратом Мабтера® в клинических исследованиях не изучались. Достаточные и должным образом контролируемые данные из исследований при участии беременных женщин отсутствуют, хотя приходили сообщения о транзиторном В-клітинне истощения и лимфоцитопении у некоторых младенцев, рожденных матерями, которые получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих рассуждений препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется ритуксимаб с человеческим грудным молоком. Однако, поскольку материнский IgG екскретуеться в молоко человека, а ритуксимаб определялся в молоке лактуючих самок обезьяны, женщинам не следует кормить груддю во время лечения препаратом Мабтера® и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимабу или рекомбинантного гуалорунидази человека(rHuPH20) на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Мабтера® на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные на это время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Введение препарата Мабтера® следует проводить под тщательным надзором опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме(см. раздел "Особенности применения").

Перед каждым введением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию(антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин).

Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами в случае, если Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит глюкокортикоид, для лечения неходжкинской лимфомы.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Мабтера® для подкожного введения взрослым представляет 1400 мг(фиксированная доза), независимо от площади поверхности тела. Доза 1400 мг предназначена для подкожного введения лишь пациентам с неходжкинской лимфомой(НХЛ).

Перед началом лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения(см. раздел "Особенности применения").

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® к переводу его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения к моменту получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен лишь на момент введения 2-го или следующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы удостовериться, что применяется соответствующая форма выпуска(внутривенная или подкожная), согласно назначению врача.

Препарат Мабтера® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения. Подкожную форму выпуска препарата Мабтера® следует вводить лишь в виде подкожной инъекции.

Съемный стикер находится на флаконе; на нем отмечены доза, путь введения и показания. Этот стикер следует снять из флакона и наклеить на шприц перед применением.

Фолликулярная неходжкинска лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии пациентов или пациентов с рецидивными/рефрактерными фолликулярными лимфомами, которые не получали ранее лечения, представляет: первый цикл - Мабтера® внутривенно инфузионный в дозе 375 мг/м2 поверхности тела со следующим применением препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей длительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Раньше не леченая фолликулярная лимфома

Рекомендованная доза препарата Мабтера® для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов из раньше не лечеными фолликулярными лимфомами, в которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, представляет: 1400 мг каждые 2 месяцы(начиная через 2 месяцы после последней дозы индукционной терапии) к прогрессу болезни или на протяжении максимального периода длительностью два года(в целом 12 введения препарата).

Рецидивная/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендованная доза препарата Мабтера® для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивными/рефрактерными фолликулярными лимфомами, в которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, представляет: 1400 мг каждые 3 месяцы(начиная через 3 месяцы после последней дозы индукционной терапии) к прогрессу заболевания или на протяжении максимального периода длительностью 2 годы(в целом 8 введения препарата).

Диффузная В-великоклітинна неходжкинска лимфома

Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованное дозирование: Мабтера® внутривенно инфузионный в дозе 375 мг/м2 поверхности тела со следующим применением препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей длительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы СНОР.

Безопасность и эффективность применения Мабтери® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-великоклітинних неходжкинских лимфом не установлена.

Коррекция дозирования во время лечения

Уменьшение дозы препарату Мабтера® не рекомендуется. Если Мабтера® применяется в комбинации с химиотерапией, следует уменьшить стандартные дозы лекарственных средств, которые применяются для химиотерапии(см. раздел "Побочные реакции").

Особенные популяции

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® для детей не установлены. Нет никаких данных.

Пациенты преклонных лет

Коррекция дозы при применении пациентам преклонных лет(возрастом свыше 65 лет) не нужна.

Способ введения

Подкожные инъекции

Подкожную форму выпуска препарата Мабтера® следует вводить лишь в виде подкожной инъекции длительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с целью избежания загрязнения иглы.

Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в участки кожи с покраснением, в забитые места, болезненностью, затвердением, невусом или шрамами.

Нет никаких данных относительно проведения инъекций в другие участки тела, потому инъекции следует проводить лишь в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения, вводить другие лекарственные средства для подкожного приложения следует преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции, ее можно продолжить в том же месте или другом месте, если это возможно.

Предостережение относительно хранения препарата после первого открытия флакона

После перенесения раствора для подкожного введения из флакона в шприц физические и химические свойства препарата являются стабильными в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С, и в дальнейшем в течение 8 часов при температуре 30 °С при условии хранения при рассеянном дневном свете.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то приготовление должно происходить в контролируемых и валидованих асептических условиях. Пользователь несет ответственность за время и условия хранения препарата до его введения.

Применение внутривенной формы препарата Мабтера®

Смотри инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера®, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг, относительно дозирования и способа введения.

Передозировка.

На основе клинических исследований у людей существует ограниченный опыт применения доз, которые превышают зарегистрированные дозы препарата Мабтера® для внутривенного введения. На сегодня наивысшей внутривенной дозой, что исследовали у человека, есть 5000 мг(2250 мг/м2), которая изучалась в исследовании из повышения дозы пациентам с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов относительно безопасности не было выявлено.

При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и тщательным образом наблюдать за пациентом.

Одному пациенту в исследовании препарата Мабтера® для подкожного введения ВО22334 неумышленно было введено 2280 мг препарата для подкожного введения внутривенно без нежелательных эффектов. В случае передозировки или ошибки в приеме препарата следует тщательным образом наблюдать за пациентами.

В ходе пострегистрационного наблюдения пришли сообщения о пяти случаях передозировки ритуксимабу. В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых шла речь в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимабу 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным следствием при дозе ритуксимабу 2 г.

Побочные реакции.

Информация, указанная в этом разделе, касается применения препарата Мабтера® в онкологии. Относительно аутоимунних заболеваний, см. инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Резюме профиля из безопасности

Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера® был сравнимым с таким внутривенной формы выпуска, за исключением реакций в месте введения. Реакции в месте введения при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера® в исследованиях SparkThera(BP22333) и SABRINA(BO22334) наблюдались у 50% пациентов в любой момент во время лечения. Это такие симптомы, как: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и высыпание. Все реакции, которые наблюдались после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, в которого развился один эпизод высыпания 3-й степени в месте инъекции, и одного пациента, у которого была сухость в рту 3-й степени тяжести.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера®

Риск развития острых реакций, ассоциируемых с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера®, оценивался в двух открытых исследованиях, в которых участвовали пациенты с фолликулярной лимфомой во время индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время лишь поддерживающей терапии (SparkThera BP22333). В исследовании ВО22334 тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера® (у одного пациента было высыпание 3-й степени в месте инъекции, во второго пациента - сухость в рту 3-й степени), при этом отмеченные реакции возникли после 2-го индукционного цикла, то есть после первого подкожного введения препарата Мабтера® каждому из пациентов.

В исследовании ВР22333 о тяжелых реакциях, связанных с введением, не сообщалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом(ХЛЛ)

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинский лимфоме и хронической лимфоцитарной лейкемии определенно на основе данных относительно пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, и на данных пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или в виде монотерапии(с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями(ПР) у пациентов, которые получали препарат Мабтера®, были связаны с инфузией реакции, которые развивались в большинстве пациентов во время первой инфузии.

Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при следующих инфузиях и складывает меньше 1% после восьмой дозы препарата Мабтера®.

Инфекционные явления(преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались приблизительно у 30-55% пациентов из НХЛ во время клинических исследований и у 30-50% пациентов из ХЛЛ во время клинических исследований.

Серьезными врачебными реакциями, которые чаще всего наблюдались, были:

· Связанные с инфузией реакции(в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); см. раздел "Особенности применения".

· Инфекции; см. раздел "Особенности применения".

· Явления со стороны сердечно-сосудистой системы; см. раздел "Особенности применения".

Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатиту В и прогрессирующую багатовогнищеву лейкоенцефалопатию(см. раздел "Особенности применения").

Частота побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера® отдельно или в комбинации с химиотерапией, показана в нижеприведенной таблице. В пределах каждой группы за частотой побочные реакции представленные в порядке уменьшения их серьезности. Частоту определенно как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10 000) и частота неизвестна(не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Побочные реакции, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть оценена, отнесенные к категории "Частота неизвестна".

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований или пострегистрационного наблюдения пациентов из НХЛ и ХЛЛ, которые получали лечение препаратом Мабтера® в виде монотерапии/ поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией

Побочные явления, о которых сообщалось, во время клинических исследований, при этом частота в группе лечения препаратом Мабтера® была такой же или более низкой сравнительно с контрольными группами: токсичное влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований в больше, чем 50% пациентов были зарегистрированные симптомы, которые указывают на связанные с инфузией реакции; они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно на протяжении первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожание. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, блюет, тошноту, крапивницу/сыпь, слабость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции(такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались приблизительно у 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низшей степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузиях и представляла < 1% пациентов к восьмому циклу лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера® вызывает В-клітинне истощения приблизительно у 70-80% пациентов, но только в меньшинстве пациентов применения препарата Мабтера® сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи оперизувального лишая наблюдались с высшей частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4% пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® в виде монотерапии. Высшая частота развития инфекций в целом, в том числе инфекций степеней 3 или 4, в сравнении с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера® в течение 2 лет. Не было замечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях - первом появлении, реактивацию или обострение, в некоторых случаях с летальным следствием. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса(цитомегаловирус, вирус ветреной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канінгема(JC) (прогрессирующая багатовогнищева лейкоенцефалопатия(ПБЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПБЛ с летальным следствием, что случались после прогресса заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Приходили сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых имели место у пациентов, которые получали препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогресс саркомы Капоші наблюдался у пациентов с уже существующей саркомой Капоші, которые получали ритуксимаб. Эти случаи имели место при применении препарата за незарегистрированными показаниями, а большинство пациентов были ВІЛ-позитивними.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера®, что вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно имели легкую степень и оборотный характер.

Тяжелая нейтропения(степени 3/4) отмечалась у 4,2% пациентов, анемия - в 1,1%, а тромбоцитопения - у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера® в течение 2 лет о лейкопении(5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении(10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой(<1, степень 3/4) во всех группах лечения. В исследованиях препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4(R - CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения(R - CVP 24% против CVP 14%; R - CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с высшей частотой в сравнении с применением только химиотерапии. Однако высшая частота нейтропении у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, не ассоциировалась с высшей частотой развития инфекций и инвазии сравнительно с пациентами, которая получала только химиотерапию. Сообщения относительно отличий относительно случаев анемии отсутствовали. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась больше чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера®.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® наблюдались у 18,8% пациентов, чаще всего - артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Случаи аритмии степеней 3 или 4(в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии имели место во время инфузий. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца степени 3/4 была сравнимой у пациентов, которых лечили препаратом Мабтера®, в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных явлениях(включая фибрилляцию передсердь, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) относительно 3% пациентов, которые получали препарат Мабтера®, сравнительно с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях, которые оценивали Мабтеру® в комбинации с химиотерапией, частота сердечной аритмии степеней 3 и 4, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания передсердь, была выше в группе лечения по схеме R - CHOP(14 пациенты, 6,9%) сравнительно с группой лечения по схеме СНОР(3 пациенты, 1,5%). Все эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Отличий между группами лечения по схемам R - CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным следствием.

Явления со стороны нервной системы

Во время лечения у четырех пациентов(2%), которые получали индукционное лечение не больше 8 циклов по схеме R, - CHOP и имели факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Отличий в группах лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента(1,5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, которые развились во время периода дальнейшего наблюдения.

Сообщалось о синдроме оборотной задней энцефалопатии/ синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома оборотной задней энцефалопатии/ синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии нуждается подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имели место определенные факторы риска развития синдрома оборотной задней энцефалопатии/ синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, которые получали препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях, которые оценивали поддерживающее лечение препаратом Мабтера® при рецидивной/рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижнего предела нормального значения(НМН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера®. Часть пациентов с уровнями IgG ниже НМН представляла близко 60% в группе приема препарата Мабтера® на протяжении 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение(36% после 2 лет).

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса - Джонсоне, некоторые из них были с летальным следствием.

Субпопуляции пациентов : монотерапия препаратом Мабтера®

Пациенты преклонных лет(≥ 65 годы) :

Частота ПР всех степеней тяжести и ПР степени 3/4 у пациентов преклонных лет была близкой к частоте у младших пациентов(< 65 годы).

Массивная лимфаденопатия

У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем в тех, кто не имел массивной лимфаденопатии(25,6% против 15,4%). Частота ПР всех степеней была подобной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Часть пациентов, которые сообщили о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера®, была близкой к части пациентов, которые сообщили о ПР во время первичного лечения(ПР всех степеней и степени 3/4).

Срок пригодности. 2 годы 6 месяцы.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка. По 1400 мг/11,7 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария