Липодемин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІПОДЕМІН

(LIPODEMIN)

Состав

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатину кальцию 10,36 мг или 20,72 мг, что отвечает 10 мг или 20 мг аторвастатину;

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрию карбонат безводен, повидон, метионин, магнию стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry White 03F28446(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозирования 10 мг: таблетки белого цвета эллиптической формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой с тиснением "10" и "А" с другой стороны;

для дозирования 20 мг: таблетки белого цвета эллиптической формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой с тиснением "20" и "А" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ліподемін являет собой синтетический гиполипидемичний лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A(ГМГ-КоА) редуктази. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования. Ліподемін является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речевину-попередник стерола, в том числе холестерину.

В экспериментальных моделях у животных Ліподемін снижает уровень холестерина и липопротеина в плазме крови путем ингибування в печенке ГМГ-КоА-редуктази и синтезу холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНЩ; Ліподемін также уменьшает продуцирование ЛПНЩ и количество этих частиц.

Ліподемін как и его некоторые метаболити, является фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерину ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание. Ліподемін быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе препарата Ліподемін. Абсолютная биодоступность аторвастатину(начальное лекарственное средство) представляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або предсистемной биотрансформацией в печенке. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC(площадь под кривой "концентрация-время"), снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным независимо от того, принимать Ліподемін с едой или отдельно. При применении аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови была ниже(приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является одинаковым независимо от времени приема препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 литр. Свыше 98 % препарату связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Ліподемін способен проникать в грудное молоко(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Метаболизм. Ліподемін интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисление. При исследованиях in vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентное ингибуванню препаратом Ліподемін. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази связано с активными метаболитами. Исследование in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Ліподемін цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Ліподемін в плазме крови человека после одновременного приложения с эритромицином, известным ингибитором этого изоферменту(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Экскреция. Ліподемін и его метаболити выводятся главным образом с желчью после печеночного та/або внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения препарата Ліподемін из плазмы крови человека представляет приблизительно 14 часы, но период полууменьшения ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет от 20 до 30 часов через взнос активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации препарата Ліподемін в плазме крови являются выше(приблизительно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми людьми(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатину у детей оказался подобным клиренсу у взрослого человека при масштабировании аллометрический за массой тела, поскольку

масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетичний модели аторвастатину с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(в возрасте от 10 до 17 лет, n =3D 29) в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрации препарата Ліподемін в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин(приблизительно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата Ліподемін у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не имеют влияния на концентрации препарата Ліподемін в плазме крови или снижения ХС-ЛПНЩ, а, следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не нужна(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ. Невзирая на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Ліподемін, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Ліподемін в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Значения показателей Cmax и AUC в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда-П'ю. У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда-П'ю значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатину

& Даны, отмеченные как изменение у x раз, являют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатину(то есть однократный =3D без изменения). Даны, отмеченные в % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатину отдельно(то есть, 0 % =3D без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

* Сообщали о больших повышениях AUC(до 2,5 раза) та/або Cmax(до 71 %) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(750 мл - 1,2 литра на сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часы после приема дозы препарата.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатину после применения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатину при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Ліподемін показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат Ліподемін показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Ліподемін показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и:

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

- два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

- Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии;

- гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства;

- беременность;

- период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Ліподемін метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Ліподемін с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 3 и детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP 3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліподемін в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только препарата Ліподемін(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Ліподемін в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліподемін с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром сравнительно с применением только препарата Ліподемін(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного приложения с препаратом Ліподемін. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Ліподемін не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата Ліподемін не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліподемін в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата Ліподемін превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліподемін в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только препарата Ліподемін(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения препарата Ліподемін и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 3(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 3.

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения препарата Ліподимін из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, Ліподемін следует применять с осторожностью при совместимом приложении с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ліподемін(см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(например ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата Ліподимін из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин.

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол.

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(соотношение концентрации аторвастатину : 0,74) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин.

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину(см. таблицу 1).

Езетиміб.

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу. Механизм этого взаимодействия(есть ли она фармакодинамичной или фармакокинетичной, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщали о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатину на весь период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз препарата Ліподемін и дигоксину равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение препарата Ліподемін с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Ліподемін.

Варфарин.

Ліподемін не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин.

При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естроген-замисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводили.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении препарата Ліподемін и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата Ліподемін. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Ліподемін и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует

назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Ліподемін следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно к этим уровням без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Ліподемін, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Ліподемін следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Ліподемін следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Ліподемін противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция

Сообщали о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и препарату Ліподемін.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post - hoc анализе исследования SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерину), во время какого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес из плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или

транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцы, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг сравнительно с группой плацебо(55 случаи, 2,3 % в группе аторвастатину сравнительно с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=3D0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения(17 и 18 для групп аторвастатину и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38, 1,6 %), сравнительно с группой плацебо(16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения к исследованию, были связаны с высшей частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Среди 39828 пациентов, которые получали аторвастатин в клинических исследованиях, 15813(40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800(7 %) пациенты были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одного общего отличия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст(свыше 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать Ліподемін людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Ліподемін противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможное, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. В качестве примеров таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапривиром или комбинации телапревиру/ритонавиру также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или на протяжении 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, в которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе летальные) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дни по получении последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда нужно долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Ліподемін и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным надзором врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Ограничение применения

Ліподемін не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Оценка рисков

Ліподемін противопоказанный беременным женщинам, поскольку не установленная безопасность его приложения беременным женщинам и нет явной пользы приема липидознижувальних препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Ліподемін может вредно влиять на плод. Прием препарата Ліподемін следует прекратить, как только установленная беременность(см. раздел "Противопоказания").

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях представляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Контрацепция

Ліподемін может наносить вред плода в период применения беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные даны из обсервацийних исследований, метаанализов и клинических случаев относительно применения аторвастатину кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось к беременности и прекращалось в И триместре после выявления беременности.

Период кормления груддю

Ліподемін противопоказанный в период кормления груддю. Отсутствующая информация о влиянии препарата на грудного ребенка или на лактацию. Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко, аторвастатин присутствующий в молоке крыс. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Ліподемін, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешана дислипидемия

Рекомендованная начальная доза препарата Ліподемін представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Ліподемін находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальная и пидтримуючи дозы препарата Ліподемін следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата Ліподемін следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендованная начальная доза препарата Ліподемін представляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз представляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата Ліподемін для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Ліподемін следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Ліподемін можно использовать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом использовать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата Ліподемін; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек ненужное(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом Ліподемін пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Ліподемін следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Ліподемін следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Ліподемін. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения препаратом Ліподемін следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Ліподемін(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения препарата Ліподемін установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНЩ и уровня аполипопротеину B, когда после адекватной попытки диетотерапии видзнчаються :

- холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

- холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и

- в семейном анамнезе имеется семейная холестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

- присутствующие два или больше других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показание для применения аторвастатину подтверждено на основе исследований:

- Плацебо-контролируемое клиническое исследование длительностью 6 месяцы с участием 187 ребята и девушки в возрасте от 10 до 17 лет после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к такому у пациентов, которые получали плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек.

- Трехлетнее открыто неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНЩ < 130 мг/дл(3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатину при снижении холестерина ЛПНЩ, как правило, отвечают показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, невзирая на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Необходимая консультация девушек после начала менструаций относительно контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии препаратом Ліподемін не установлена для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 дети.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом Ліподемін нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять пидтримуючи мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Ліподемін с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, которые наблюдаются во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, но они могут не отображать показатели частоты, которая наблюдается в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатину среди 16066 пациентов(8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; вековой диапазон 10-93 годов, 39 % женщины, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % азиатской расы, 4 % другие) с медианой лечения, которая представляла 53 недели, 9,7 % пациенты, которые получали аторвастатин, и 9,5 % пациенты, которые получали плацебо, прекратили применение препарата через нежелательные реакции независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, которые получали лечение аторвастатином, что приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой более высокой, чем в группе плацебо, были: миалгия(0,7 %), диарея(0,5 %), тошнота(0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов(0,4 %).

У пациентов, которые получали лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях(n=3D8755), чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции(частота случаев 2 % или больше и выше, чем плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит(8,3 %), артралгия(6,9 %), диарея(6,8 %), боль в конечностях(6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей(5,7 %).

В таблице 4 подытоживается частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или больше и с частотой, выше, чем в группах плацебо, у пациентов, которые получали лечение аторвастатином(n=3D8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4.

Клинические нежелательные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и больше, которые получали лечение любой дозой аторвастатину и с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи(% пациентов).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редкие(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие(< 1/10000).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, блюет.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Со стороны метаболизма и питания : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной: чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожные высыпания, зуд, аллопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые: боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : редкие: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Со стороны органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

В 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази в ходе клинических исследований. В 0,4 % пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT(Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников(вековой диапазон 40-80 годы, 19 % женщины; 94,6 % представители европеоидной расы, 2,6 % представители негроидной расы, 1,5 % южнее-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), которые получали лечение аторвастатин в дозе 10 мг ежедневно(n=3D5 168) или плацебо(n=3D5 137), профиль безопасности и переносимости препарата группы пациентов, которые получали аторвастатин, был сравниваемым с таким в группы плацебо на протяжении периода следующего наблюдения с медианой длительности 3,3 года.

В исследовании CARDS(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов(в вековом диапазоне 39-77 годы, 32 % женщин; 94,3 % представители европеоидной расы, 2,4 % южнее-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом ІІ типа, которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг на сутки(n=3D1 428) или плацебо(n=3D1 410), не наблюдалось ни одной разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения на протяжении периода следующего наблюдения с медианой длительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолизу не сообщали.

В исследовании TNT(Treating to New Targets Study), которое включало 10001 пациент(вековой диапазон 29-78 годы, 19 % женщины; 94,1 % представители европеоидной расы, 2,9 % представители негроидной расы, 1,0 % представители монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг на сутки(n=3D5006) или аторвастатин в дозе 80 мг на сутки(n=3D4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата через нежелательные реакции в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатину(92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно) сравнительно с группой пациентов, которые получали низкие дозы препарата(69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно) на протяжении периода следующего наблюдения с медианой длительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы диапазона, дважды на протяжении 4-10 дней) наблюдались у 62(1,3 %) лиц, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг и в 9(0,2 %) лица, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения CK(в 10 разы или больше выше верхнего предела нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатину(13, 0,3 %), сравнительно с группой пациентов, которые получали низкие дозы аторвастатину(6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL(Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов(в вековом диапазоне 26-80 годы, 19 % женщины; 99,3 % представители европеоидной расы, 0,4 % представители монголоидной расы, 0,3 % представители негроидной расы и 0,04 % других), которые получали аторвастатин в дозе 80 мг/сутки(n=3D4439) или симвастатин в дозе 20-40 мг на сутки(n=3D4449), не наблюдалось ни одного отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения на протяжении периода следующего наблюдения с медианой длительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациент(вековой диапазон 21-92 годов, 40 % женщины; 93,3 % представители европеоидной расы, 3,0 % представители негроидной расы, 0,6 % представители монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки(TIA) в течение предыдущих 6 месяцы, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг(n=3D2365) или плацебо(n=3D2366) на протяжении периода следующего наблюдения с медианой длительности 4,9 года, наблюдалась высшая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы диапазона дважды на протяжении 4-10 дней) в группе пациентов, которые получали аторвастатин(0,9 %), сравнительно с группой плацебо(0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкинази(в 10 разы выше верхнего предела нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, которые получали аторвастатин(0,1%), чем в группе плацебо(0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован в качестве нежелательной реакции у 144 пациентов(6,1 %) в группе, которая получала аторвастатин, и в 89 пациентов(3,8 %) в группе плацебо(см. раздел "Особенности применения").

При post - hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта(218/2365, 9,2 % против 274/2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта(55/2365, 2,3 % против 33/2366, 1,4 %) сравнительно с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной между группами(17 случаи в группе аторвастатину сравнительно с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38 случаи нелетального геморрагического инсульта) сравнительно с группой плацебо(16 случаи нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, которые вступили к исследованию с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта(7(16 %) аторвастатин против 2(4 %) плацебо).

Значимых отличий между группами лечения относительно летальности пациентов по всем причинам не наблюдалось: 216(9,1 %) в группе, которая получала аторвастатин в дозе 80 мг/сутки против 211(8,9 %) в группе плацебо. Часть пациентов, которые умерли через сердечно-сосудистую патологию, была численно меньшей в группе пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг(3,3 %), чем в группе плацебо(4,1 %). Часть пациентов, которые умерли не через сердечно-сосудистую патологию, была численно больше в группе пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг(5,0 %), чем в группе плацебо(4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатину у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(в возрасте от 10 до 17 лет) (n =3D 140, 31 % ‒ женского пола; 92 % ‒ представители европеоидной расы, 1,6 % ‒ представители негроидной расы, 1,6 % ‒ представители монголоидной расы и 4,8 % ‒ представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата аторвастатину в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки как дополнение до диеты для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНЩ и уровня apoліпопротеїну B был в целом подобным профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения аторвастатину были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(например потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеозначенных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания : увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Со стороны шкиири и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланин-аминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

БЛБ 016, Промышленная зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.