Би-Сакорд

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БІ-САКОРД

(BI-SAKORD)

Состав

действующие вещества: амлодипину бесилат, валсартан;

1 таблетка содержит амлодипину бесилату 6,95 мг в перечислении на амлодипин 5 мг и валсартану 160 мг или амлодипину бесилату 13,90 мг в перечислении на амлодипин 10 мг и валсартану 160 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, тальк;

оболочка таблетки 5 мг/160 мг: опадрай желтый 03В220017(полиетиленгликоль(макрогол) 400, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172));

оболочка таблетки 10 мг/160 мг: опадрай белый 03В28796(полиетиленгликоль(макрогол) 400, гипромелоза, титану диоксид(Е 171)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/160 мг: овальные желтые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием с тиснением "2" с одной стороны и тиснением "L D" - из другого;

таблетки 10 мг/160 мг: овальные белые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием с тиснением "3" с одной стороны и тиснением "L D" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бі-Сакорд содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин принадлежит к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет адитивний антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипін.

Амлодипін ингибуе трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипину обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что предопределяет уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридинових и негидропиридинових местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению артериального давления в положениях пациента, лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном приложении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и летних пациентов.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипину приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышения уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке(или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастоличний давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не обнаруживал негативного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместимом введении с блокаторами беты людям.

Амлодипін не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в каких амлодипин применяли в комбинации с блокаторами беты пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.

Наблюдались позитивные клинические эффекты амлодипину у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографический.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизировано, вдвойне слепое исследование заболеваемости и летальных случаев под названием "Исследование антигипертензивной и гиполипидемичной терапии предупреждения сердечного приступа" [Antihypertensive and Lipid - Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) было проведено с целью сравнения новых методов терапии : применение амлодипину в дозе 2,5-10 мг на сутки(блокатора кальциевых каналов) или лизиноприлу в дозе 10-40 мг на сутки(ингибитора АПФ) как первой линии терапии в сравнении с применением тиазидного диуретика хлорталидону в дозе 12,5-25 мг на сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

В целом 33357 пациенты с артериальной гипертензией возрастом 55 годы или старше были рандомизированы с дальнейшим наблюдением за участниками в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе(> 6 месяцы к включению в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза(в целом 51,5 %), сахарный диабет ІІ типа(36,1 %), концентрация холестерина липопротеина высокой плотности < 35 мг/дл или < 0,906 ммоль/л(11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии(20,9 %), курение папирос на момент включения в исследование(21,9 %).

Первичной конечной точкой было сочетание случаев ишемической болезни сердца с летальным следствием или инфаркта миокарда без летального следствия. Значимых отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков(ВР) представляло 0,98, 95 % ДІ(0,90-1,07), p =3D 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности(компонент композитной конечной точки влияния на сердечно-сосудистую систему) были значимо больше в группе применения амлодипину сравнительно с группой применения хлорталидону(10,2 % сравнительно с 7,7 %, ВР =3D 1,38, 95% ДІ(1,25-1,52), p < 0,001). Однако не было отмечено значимых отличий по показателю смертности по всем причинам между группами применения амлодипину и хлорталидону, ВР =3D 0,96, 95 % ДІ(0,89-1,02), p =3D 0,20.

Валсартан.

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, который предназначен для внутреннего приложения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и являются ответственными за эффекты ангиотензина ІІ. Повышены уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторів валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецептори, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторів. Валсартан не имеет никакой частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторів и имеет намного большее(приблизительно в 20000 разы) родство из АТ1-рецепторами, чем из АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент(АПФ), известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применения антагонистов рецепторов ангиотензина И обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей(Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ(2,6 % сравнительно с 7,9 % соответственно). У пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаи, а при лечении тиазидним диуретиком - в 19 % случаи, тогда как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаи(Р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Прием препарата пациентами с артериальной гипертензией вызывает снижение артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

В большинстве пациентов после приема внутренне разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект хранится больше 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартану не приводит к возобновлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью(NYHA класса II - IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или блокаторы беты. Также установлено, что валсартан снижал количество летальных случаев через сердечно-сосудистые заболевания у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

В двух больших, рандомизированных, контролируемых исследованиях(ONTARGET - Глобальное исследование, которое длится, из установления конечных точек при применении телмисартану в виде монотерапии и в комбинации из рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и(VA NEPHRON - D - Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсовано Министерством из дел ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина(АРА).

Исследование ONTARGET проводилось при участии пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием, или диабетом ІІ типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON - D проводилось при участии пациентов с диабетом

ІІ типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых позитивных отличий относительно влияния на почки та/або сердечно-сосудистую систему и летальные последствия, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек та/або артериальной гипотензии. С учетом подобия фармакокинетичних свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместимо применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE(Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирену у больных сахарным диабетом ІІ типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) - исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии через повышенный риск возникновения осложнений терапии. Летальные последствия через сердечно-сосудистые патологии и инсульты численно были чаще в группе применения алискирену, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирену, сравнительно с группой плацебо, также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особенного значения(гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Амлодипін/валсартан.

Комбинация амлодипину и валсартану обеспечивает дозозависимое адитивне снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации хранится в течение 24 часов.

Больше чем 1400 пациенты с артериальной гипертензией применяли амлодипин/валсартан 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Амлодипін/валсартан изучался в ходе двух плацебо-контролируемых исследований при участии пациентов с неускладненой эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени(среднее диастоличний давление в сидячем положении ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений : сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.

В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установленная нормализация артериального давления
( до установления диастоличного давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось в 75 % пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипину/валсартану, у 62 % пациентов, которые применяли 5 мг/160 мг амлодипину/валсартану сравнительно с 53 % пациентов, которые применяли 160 мг валсартану. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипину обусловливало дополнительное снижение систолического/диастоличного давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно сравнительно
с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартану.

В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установленная нормализация артериального давления(до установления диастоличного давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось в 78 % пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипину/валсартану сравнительно с 67 % пациенты, которые продолжали применять только 10 мг амлодипину. Добавление 160 мг валсартану предопределяло дополнительное снижение систолического/диастоличного давления на 2,9/2,1 мм рт. в. сравнительно с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипину.

Амлодипін/валсартан изучался в активно контролируемом исследовании при участии 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастоличним давлением в положении, сидя ≥ 110 мм рт. ст. и < 120 мм рт. ст. В этом исследовании(начальное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования амлодипину/валсартану от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижала постоянное артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. сравнительно с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприлу/гидрохлоротиазиду 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

В двух долговременных исследованиях было доказано, что эффект амлодипину/валсартану хранился больше одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, в которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела(≥ 30 кг/м2, < 30 кг/м2) не влияли на клинический ответ при применении амлодипину/валсартану.

Исследование амлодипину/валсартану при участии пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартану при участии пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведенные исследования амлодипину при участии пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографический подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Фармакокинетика.

Линейность.

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипін.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипину отдельно максимальная концентрация(Сmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность представляет от 64 % до 80 %. Употребления еды не влияет на биодоступность амлодипину.

Распределение. Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипину in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипін интенсивно(приблизительно 90 %) метаболизуеться в печенке
к неактивным метаболитив.

Выведение. Выведение амлодипину из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно
30-50 часы. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10 % начального амлодипину и 60 % метаболитив амлодипину выводятся с мочой.

Валсартан.

Всасывание. После приема препарата внутренне Сmax валсартану в плазме достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата представляет 23 %. Еда снижает экспозицию, как показывает AUC(концентрация в плазме - время), валсартану приблизительно на
40 %, а Сmax - на 50 %, хотя через 8 часы после применения концентрация валсартану в плазме одинакова для группы пациентов, которые принимали препарат натощак, и группы пациентов, которые принимали препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, потому валсартан можно принимать независимо от употребления еды.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартану после внутривенного введения представляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивный. Валсартан крепко связывается с белками плазмы(94-97 %), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболити. В плазме в низких концентрациях(менее 10 % AUC валсартану) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивный.

Выведение. Для валсартану характерная многоэкспоненциальная кинетика выведения(период полувыведения Т1/2a < 1 часы и Т1/2b приблизительно 9 часы). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом(приблизительно 83 % дозы) и мочой(около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартану в плазме представляет приблизительно 2 л/год, а его ренальний клиренс - приблизительно 0,62 л/год(приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартану - 6 часы.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения амлодипину/валсартану Сmax амлодипину и валсартану в плазме крови достигается за 6-8 и 3 часы соответственно. Скорость и степень всасывания амлодипину/валсартану эквивалентные биодоступности амлодипину и валсартану при назначении в отдельных таблетках.

Особенные популяции.

Деть

Даны о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Время достижения Сmax амлодипину в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипину имеет тенденцию к снижению, которое приводит к росту AUC и удлинение периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартану у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов младшего возраста, потому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипину. Как и ожидалось относительно к соединению, почечный клиренс которого представляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартану не отмечалось.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипину, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем, у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печенки экспозиция(определена за значениями AUC) валсартану в среднем вдвое превышает такую у здоровых добровольцев(отобраны по возрасту, статью и массой тела). Пациенты, которые имеют заболевание печенки, должны быть осторожными при применении препарата.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к активной субстанции, производных дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелые нарушения функции печенки, билиарный цирроз печенки или холестаз.

• Сопутствующее применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).
• Противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок(включая кардиогенный шок).

• Обструкция выводного тракта левого желудочка(например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Межврачебные взаимодействия

Исследование межврачебных взаимодействий препарата амлодипин/валсартан с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть осторожными

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты(например альфа-блокатори, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений(например, трициклични антидепрессанты, альфа-блокатори, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Взаимодействия, связанные с амлодипином

Сопутствующее приложение не рекомендованное

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипину с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть осторожными

Ингибиторы CYP3A4

Сопутствующее применение амлодипину с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4(ингибиторами протеазы, азоловими противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипину. Клинические проявления таких фармакокинетичних изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут быть необходимыми клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum)

Нет исследований относительно эффектов индукторов CYP3A4 на амлодипин. Сопутствующее применение индукторов CYP3A4(например, рифампицину, Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипину в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP3A4.

Симвастатин

Многократное применение доз 10 мг амлодипину из 80 мг симвастатину приводит к увеличению экспозиции симвастатину на 77 % в сравнении с применением одного симвастатину. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатину до 20 мг для пациентов, которые применяют амлодипин.

Дантролен(инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамилу и дантролену внутривенно. Через риск гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть осторожными

Другие

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатину, диоксину, варфарину или циклоспорину.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Сопутствующее приложение не рекомендованное

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ, включая валсартан, отмечалось оборотное повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартану и литию не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательным образом контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместимом приложении с Бі-Сакордом и диуретиками.

Калиевые добавки, калийзберигаючи диуретики, солевые заменители, которые содержат калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, которые влияют на калиевые каналы, назначают в комбинации из валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержимого калия в плазме.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть осторожными

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловая кислота(>3 г/сутки) и неселективные НПЗП

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПЗП возможное послабление гипотензивного действия. При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПЗП возможное ухудшение почечных функций и повышение уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления(рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика(ритонавир)

Результаты исследований in vitro с тканью печенки человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного ефлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления(рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика(ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартану.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) из АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирену приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек(включая острую почечную недостаточность), сравнительно с лечением одним лекарственным средством, которое влияет на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ из алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Другие

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые врачебные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Особенности применения

Безопасность и эффективность амлодипину при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови

У пациентов с неускладненой артериальной гипертензией(0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении амлодипином/валсартаном в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой(со сниженным содержимым натрия и/или объемом и в случае получения высоких доз диуретиков), которые принимают блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендованная коррекция этого состояния перед применением Бі-Сакорду или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении Бі-Сакорду пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физраствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийзберигаючими диуретиками, солевыми заменителями, которые содержат калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия(гепарин и др.), а также предусмотреть частый контроль содержимого калия.

Стеноз почечной артерии

Бі-Сакорд следует применять с осторожностью для лечения артериальной гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки.

Опыт безопасного применения Бі-Сакорду пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печенки

Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипину продлевается, показатель AUC более высок у пациентов с повреждениями функции печенки; рекомендации относительно дозирований не установлены. Особенная осторожность необходима при применении Бі-Сакорду пациентам с нарушением функции печенки легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печенки без холестаза представляет 80 мг валсартану.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции нырок легкой или умеренной степени (ШКФ >
30 мл/хв/1,73 м2) коррекция дозы не нужна. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ из алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензинова система нарушена в связи с основным заболеванием.

Ангионевротический отек

Отек Квінке, в том числе отек гортани и голосовой щели, что могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдались у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квінке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение Бі-Сакорду следует немедленно прекратить при возникновении отека Квінке; повторное приложение не рекомендованное.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда

В результате притеснения РААС у чувствительных пациентов возможные нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, в которых функции почек могут зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии та/або прогрессирующей азотемии, а также(в редких случаях) острой почечной недостаточности та/або летальные последствия. Подобные результаты отмечались при применении валсартану. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании(PRAISE - 2) амлодипину у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV за классификацией NYHA(Нью-йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипину частота случаев развития отека легких была выше сравнительно с такой при применении плацебо, однако не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний и летальных случаев.

Стеноз аорты и митрального клапана

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, в которых констатированный стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени.

Двойная блокада РААС

Зафиксировано, что совместимое применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирену повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек(включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирену.

Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под надзором специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместимо применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Бі-Сакорд не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместру беременности не были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II(АРАII) отсутствующие, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Экспозиция АРАII во втором и третьем триместрах, как известно, делает токсичное действие на плод человека(снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденный(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРАII применяли, начиная со второго триместру беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным надзором на случай развития артериальной гипотензии.

Период кормления груддю

Поскольку информация о применении препарата Бі-Сакорд в период кормления груддю отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период. Желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления груддю новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном приложении в дозах до 200 мг/кг на сутки. Данная доза в 6 разы превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в перечислении на мг/м2(в расчетах использовалась доза 320 мг на сутки для перорального приема пациентом массой 60 кг).

Амлодипін

У некоторых пациентов, которые проходили лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях оборотных биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных относительно влияния амлодипину на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, которые применяют Бі-Сакорд, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, потому они должны учитывать это во время управления автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипін может слабо или умеренно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипину чувствуют головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы

Пациенты, в которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипину или валсартану, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Бі-Сакорд. Рекомендованная доза - 1 таблетка на сутки. Принимать независимо от употребления еды, запивая небольшим количеством воды.

Пациентов, которые принимают амлодипин и валсартан отдельно, можно перевести на Бі-Сакорд, который содержит те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами(то есть амплодипину и валсартану). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка Бі-Сакорду 5 мг/80 мг или 1 таблетка Бі-Сакорду
5 мг/160 мг, или 1 таблетка Бі-Сакорду 10 мг/160 мг(максимально допустимые дозы компонентов препарата - 10 мг по содержанию амлодипину, 320 мг по содержанию валсартану).

Дозирование для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Нет доступных клинических данных относительно применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не нужна. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение Бі-Сакорду из алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Сахарный диабет

Сопутствующее применение Бі-Сакорду из алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печенки

Препарат Бі-Сакорд противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки.

С осторожностью следует применять Бі-Сакорд пациентам с нарушениями функции печенки или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печенки легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендованная доза представляет 80 мг валсартану.

Рекомендации из дозирования амлодипину для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печенки не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией(см. раздел "Показания") и нарушением функции печенки на амлодипин или Бі-Сакорд необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипину в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Для летних пациентов рекомендованные обычные дозовые схемы.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией(см. раздел "Показания")
и нарушением функции печенки на амлодипин или Бі-Сакорд необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипину в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения Бі-Сакорду детям(в возрасте до 18 лет) не исследована. Данные отсутствуют.

Деть.

Исследование лечения этим препаратом детей(в возрасте до 18 лет) не проводилось. Поэтому к получению более полной информации Бі-Сакорд не рекомендуется применять для лечения детей.

Передозировка

Симптомы

Доныне отсутствующий опыт передозировки Бі-Сакорду. Основным симптомом передозировки валсартану, вероятно, выражена артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипину может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Зафиксирована значительная и потенциально пролонгированная системная гипотензия, вплоть до шока и летального следствия.

Лечение

Если препарат принят недавно, следует вызывать блюет или промыть желудок. Всасывание амлодипину значительно снижается при применении активированного угля сразу же или на протяжении двух часов после приема амлодипину.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Бі-Сакорду, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, внимания в объем циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для возобновления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его приложения. При стойком снижении артериального давления, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконату.

Выведение валсартану и амлодипину с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции

Безопасность амлодипину/валсартану была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований. Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми, : назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

При оценивании частоты возникновения побочных реакций использованы такие критерии: очень часто
( ≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10 000, <1/1000); очень редко
(< 1/10 000); неизвестно(частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация относительно комбинации.

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипину, у пациентов, которые применяли комбинацию амплодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипину отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, представляла 5,1 % для комбинации амлодипину/валсартану.

Дополнительная информация относительно компонентов препарата.

Нежелательные реакции, которые раньше отмечались при применении одного из компонентов препарата(амлодипину или валсартану), могут также возникать и при применении препарата Бі-Сакорд, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипін.

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан.

Нижеозначенные дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, который изучается.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

( ответственный за выпуск серии)

Балканфарма - Дупниця АД.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Самоковське Шоссе 3, Дупниця, 2600, Болгария.