Линпарза

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZAtm)

Состав

действующее вещество: олапариб;

1 капсулу твердая содержит 50 мг олапарибу;

вспомогательные вещества: лаурилмакрогол- 32 глицериды, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), геланова камедь(Е 418), калию ацетат, шеллак, железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы от белого к почти белому цвету, размер 0, маркирующие 'OLAPARIB 50 mg' и логотипом AstraZeneca, напечатани черными чернилами.

Фармакотерапевтична группа. Другие противоопухолевые лекарственные средства. Код АТX L01X X46.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Лінпарза - это мощный ингибитор полатях(АДФ-рибози) -полимераз человека(PARP - 1, PARP - 2 и PARP - 3), которые подавляют рост определенных опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.

PARP необходимы для эффективной репарации одинцепных разрывов ДНК, и важный аспект PARP- индуктируемой ДНК-репарации нуждается, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отсоединилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют ексцизийну репарацию путем удаления поврежденных азотистых основ(BER). Когда Лінпарза соединяется с активным сайтом ДНК-асоційованої PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к дволанцюгових разрывам ДНК, когда репликационная вилка встречается с адуктом PARP- ДНК. В нормальных клетках репарация таких дволанцюгових разрывов ДНК происходит путем гомологичной рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA1 и BRCA2. В случае отсутствия функциональных генов BRCA1 или BRCA2 репарация дволанцюгового разрыва ДНК путем гомологичной рекомбинации невозможна. Зато активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологичное соединение концов, которое приводит к росту нестабильности геному. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество повреждений ДНК, чем нормальные клетки.

В моделях недостаточности BRCA in vivo применения олапарибу после терапии препаратами платины задерживало прогресс опухоли и позволяло увеличить общую выживаемость в сравнении с применением препаратов платины отдельно.

Выявление мутаций BRCA

Пациентам можно применять препарат Лінпарза, если у них установлена или подозревается вредная мутация BRCA(то есть мутация, которая нарушает нормальную функцию гена) - герминальна или соматическая, в клетках опухоли(по результатам должным образом валидизованого методу).

Клиническая эффективность

Безопасность и эффективность олапарибу как средству пидтримуючеи терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после применения одной или больше схемы терапии с препаратами платины оценивало в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы ІІ(исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность пидтримуючеи терапии олапарибом, который применяли к прогрессу болезни, с отсутствием пидтримуючего лечения на примере 265 пациенты(136 в группе олапарибу, 129 - в группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, в которых удалось достичь полного(ПВ) или частичного ответа(ЧВ), установленного по Критериям оценки ответа при солидных опухолях(RECIST), та/або уровня CA, - 125 по определению Международной интергрупи гинекологического рака (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (снижение уровня CA - 125 по меньшей мере на 50 % сравнительно с последней пробой перед началом лечения, подтверждения результата через 28 дни) по завершению одной или больше схемы химиотерапии с применением препаратов платины. Главной конечной точкой была выживаемость без прогресса (ВБП), что определялась исследователем по критериям RECIST 1.0. Вторичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ЗВ), частота контроля заболевания, что определялась как подтверждена ПВ/ЧВ + СХ (стабилизация заболевания), качество жизни, предопределенное состоянием здоровья, и симптомы заболевания. Также был выполнен експлоративний анализ времени к началу первой следующей терапии или летального следствия (ЧПНТ) и времени к началу второй следующей терапии или летального следствия (ЧДНТ - аппроксимация ВБП2).

В исследование включали лишь пациентов с частично чувствительным(длительность безплатинового периода 6-12 месяцы) или чувствительным(длительность безплатинового периода > 12 месяцы) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии по завершению последней химиотерапии с применением препаратов платины. Предыдущее применение олапарибу или других ингибиторов PARP не позволялось. Предыдущая терапия бевацизумабом была разрешена, кроме случаев, когда это лекарственное средство входило в схему лечения, которые применялись непосредственно перед рандомизацией. Повторной терапии олапарибом после прогресса болезни на фоне его приложения не позволялось.

Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины к рандомизации пациентов в исследование представляла 40 дни. В среднем пациенты раньше проходили 3 схемы химиотерапии(от 2 до 11) и 2,6 схемы(от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины.

Длительность лечения в группе олапарибу была длиннее, чем в группе плацебо. В группе олапарибу препарат в течение > 12 месяцы применяли в целом 54 пациенты(39,7 %), в группе плацебо - 14 пациенты(10,9 %).

Была достигнута главная цель исследования : статистически значимое улучшение ВБП в группе пидтримуючеи монотерапии олапарибом сравнительно с плацебо в общей популяции(СР =3D 0,35; 95 % ДІ 0,25-0,49; p<0,00001); к тому же, предварительно запланированный анализ подгрупп за статусом мутации BRCA выявил, что в подгруппе пациентов с раком яичников и мутацией BRCA(n=3D136, 51,3 %) клиническая эффективность пидтримуючеи монотерапии олапарибом была наибольшей.

У пациентов с мутацией BRCA(n=3D136) наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП, ЧПНТ и ЧДНТ. Медиана улучшения ВБП в группе олапарибу была на 6,9 месяца больше, чем в группе плацебо(СР =3D 0,18; 95 % ДІ 0,10-0,31; p<0,00001; медиана: 11,2 месяца и 4,3 месяца соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовалась из ВБП, определенной по результатам ослепленной централизованной оценки данных рентгенологического обследования. Период времени от рандомизации к началу первой следующей терапии или летального следствия(ЧПНТ) в группе олапарибу был на 9,4 месяца дольше, чем в группе плацебо(СР =3D 0,33; 95 % ДІ 0,22-0,50; p<0,00001; медиана: 15,6 месяца и 6,2 месяца соответственно). Период времени от рандомизации к началу второй следующей терапии или летального следствия(ЧДНТ) в группе олапарибу был на 8,6 месяца дольше, чем в группе плацебо(СР =3D 0,44; 95 % ДІ 0,29-0,67; p=3D0,00013; медиана: 23,8 месяца и 15,2 месяца соответственно). Статистически значимой разницы в общей выживаемости замечено не было(СР =3D 0,73; 95 % ДІ 0,45-1,17; p=3D0,19; медиана: 34,9 месяца и 31,9 месяца соответственно). В популяции пациентов с мутацией BRCA частота контроля заболевания на неделе 24 представляла 57 % и 24 % в группах олапарибу и плацебо соответственно.

Не наблюдалось статистически значимой разницы между группами олапарибу и плацебо по оценке пациентами симптомов или качеством жизни, предопределенным состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичников(Ovarian Symptom Index(FOSI) за соответствующим опросником FACT [функциональной оценки терапии рака]/ Национальной онкологической сети, США [NCCN, USA]), показателю результатов исследования(Trial Outcome Index [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичников(Functional Analysis of Cancer Therapy - Ovarian total score [FACT - O total]).

Основные данные из эффективности препарата в популяции пациентов с мутациями BRCA, полученные в исследовании 19, отмеченные в таблице 1.

Таблица 1. Основные данные из эффективности препарата при применении пациентам с чувствительным к препаратам платины рецидивным раком яичников и мутациями BRCA, полученные в исследовании 19.

a СР - соотношение рисков. Значение < 1 свидетельствует о преимуществе олапарибу. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами как лечение, время до прогресса болезни на фоне предпоследней терапии препаратами платины, объективный ответ на последнюю терапию препаратами платины и еврейское происхождение.

b Приблизительно одна четверть пациентов группы плацебо, которые имели мутацию BRCA(14/62; 22,6 %), получили дальнейшую терапию ингибитором PARP.

N - Количество случаев/количество рандомизированных пациентов; ЗВ - общая выживаемость, ВБП - выживаемость без прогресса заболевания, ДІ - доверительный интервал; ЧДНТ - время от рандомизации к началу второй следующей терапии или летального следствия.

В исследовании 19 в 18 пациентов была выявлена соматическая мутация BRCA(наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоцитах). Согласно ограниченным данным относительно таких пациентов с соматической мутацией BRCA(sBRCA) в клетках опухоли, зарегистрированное количество случаев прогресса заболевания или летального следствия в группе олапарибу были меньше, чем в группе плацебо(таблица 2).

Таблица 2. Обобщенные даны из выживаемости без прогресса заболевания и общей выживаемости участников исследования 19 с мутацией sBRCA

Деть

Европейское агентство лекарственных средств позволило не подавать результаты исследований из применения Лінпарзи во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой яичников(кроме рабдомиосаркомы и герминогенних опухолей) (информация о применении препарата пациентам детского возраста приведена в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

При применении олапарибу в капсулах в дозе 400 мг дважды на сутки мнимый плазменный клиренс представляет ~8,6 л/год, мнимый объем распределения ~167 л, а терминальный период полувыведения - 11,9 часы.

Всасывание

После перорального применения олапарибу в форме капсул препарат быстро всасывается; максимальные концентрации в плазме крови обычно достигаются через 1-3 часы после приема. При многократном применении выраженной аккумуляции препарату не наблюдается; равновесное состояние достигается через ~3-4 сутки.

Сопутствующий прием еды замедляет скорость(tmax продлевается на 2 часы) и незначительным образом увеличивает степень всасывания олапарибу(AUC растет приблизительно на 20 %). Поэтому Лінпарзу рекомендуется принимать по меньшей мере через 1 час после еды и воздерживаться от еды в течение 2 часов после приема препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Олапариб умеренно связывается из АСЛ(альбумином сыворотки человека) по ненасыщаемому типу(приблизительно 55 %) и слабо(приблизительно 35 %) связывается из КАГ(кислым альфа-1 гликопротеином).

Биотрансформация

In vitro было показано, что за метаболизм олапарибу отвечает преимущественно CYP3A4.

После перорального приложения 14C-олапарибу пациентам большая часть циркулирующей в плазме радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб(70 %), который также был основным компонентом, выявленным в моче и калении(15 % и 6 % от дозы соответственно). Олапариб испытывает значительный метаболизм. Основную его часть складывают реакции окисающего, ряд продуктов которых в дальнейшем испытывает глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и калении было выявлено до 20, 37 и 20 метаболитив соответственно, большинство из них представляло < 1 % введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были гидроксициклопропилова соединение с разомкнутым кольцом и два продукта моноокисающего(~10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в опорожнениях(6 % и 5 % от радиоактивности, выведенной соответственно с мочой и калом).

In vitro олапариб слабо подавлял или не делал ни одного ингибуючего влиянию на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет делать клинически значимый, зависимый от времени пригничувальний влияние на любой из ферментов P450.

Данные исследований іn vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибуе OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Выведение

После приема разовой дозы 14C-олапарибу ~ 86 % радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ~ 44 % с мочой и ~ 42 % с калом. Подавляющее количество вещества было выведено в виде метаболитив.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким нарушением функции нырок(клиренс креатинина 51 − 80 мл/мин.) AUC была выше на 24 %, а Cmax - на 15 % сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Коррекция дозирования препарата Лінпарза у пациентов с легким нарушением функции почек не нужна.

У пациентов с умеренным нарушением функции нырок(клиренс креатинина 31 − 50 мл/мин.) AUC была выше на 44 %, а Cmax - на 26 % сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Рекомендуется корректировать дозу препарата Лінпарза для лечения пациентов с умеренным нарушением функции почек.

Даны относительно применения препарата пациентам с тяжелым нарушением(клиренс креатинина < 30 мл/хв) отсутствуют.

Нарушение функции печенки

У пациентов с легким нарушением функции печенки(класс А за Чайлдом-П'ю) AUC была выше на 15 %, а Cmax - на 13 % сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки. Коррекция дозирования препарата Лінпарза не нужна пациентам с легким нарушением функции печенки. Даны относительно пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Даны относительно применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не выявил связь между концентрациями олапарибу в плазме крови и возрастом пациента.

Масса тела

Нет данных относительно применения препарата пациентам с излишне большой(ІМТ > 30 кг/м2) или слишком малой(ІМТ < 18 кг/м2) массой тела. Популяционный анализ имеющихся данных не выявил признаков того, что масса тела пациента влияет на концентрации олапарибу в плазме крови.

Раса

Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить потенциальное влияние расы пациента на фармакокинетику олапарибу, поскольку клинический опыт состоит преимущественно из применения препарата пациентам европеоидной расы(94 % пациентов в популяционном анализе были европеоидной расы). Согласно ограниченным имеющимся данным, существенной разницы в фармакокинетике олапарибу у пациентов японского и европеоидного происхождения не наблюдалось.

Деть

Исследований фармакокинетики олапарибу у детей не проводили.

Доклинические данные из безопасности

Генотоксичность

Олапариб не обнаруживал мутагенных свойств, однако делал кластогенное действие в клетках млекопитающих in vitro. При пероральном введении крысам олапариб индуктировал образование микроядер в костном мозге. Такая кластогенная активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапарибу и свидетельствует о возможности генотоксичной действия у человека.

Токсичность при многократном приложении

В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном приложении крысам и собакам в течение периода до 6 месяцев суточные дозы олапарибу переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсичное влияние на который сопровождалось изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения возникали при экспозициях препарата более низких, за те, которые наблюдаются в клинических условиях, и преимущественно проходили на протяжении 4 недель после прекращения применения препарата.

Исследования с использованием клеток красного костного мозга человека показали, что непосредственная экспозиция олапарибу может предопределять токсичное влияние на клетки костного мозга в анализах ex vivo.

Токсичное влияние на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам к имплантации эмбрионов, невзирая на удлинение периода еструсу у некоторых животных, влияния на способность к спариванию и частоту беременности не наблюдалось. Однако ембриофетальна выживаемость была несколько снижена.

В исследованиях ембриофетального развития на примере крыс при применении олапарибу в дозах, которые не оказывали значительного токсичного влияния на материнский организм, наблюдалось уменьшение ембриофетальной выживаемости, уменьшение массы плода и возникновение изъянов развития, в том числе значительных изъянов развития глаз(например, анофтальмии, микрофтальмии), изъянов развития хребта/ребер, внутренних органов и скелета.

Канцерогенность

Исследований канцерогенности олапарибу не проводили.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Лінпарза назначать как монотерапию для пидтримуючего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA(герминальной та/або соматической), в которых удалось достичь полного или частичного ответа на химиотерапию с применением препаратов платины.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление груддю в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия

Клинические исследования олапарибу в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами, в том числе со средствами, которые вызывают повреждение ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности препарата. Рекомендованная доза препарата Лінпарза в виде монотерапии не подходит для применения в комбинации с другими противораковыми лекарственными препаратами.

Комбинации олапарибу с вакцинами или иммуносупрессивными средствами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг по состоянию пациентов.

Фармакокінетичні взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на олапариб

CYP3A4/5 являются основными изоферментами, которые отвечают за метаболический клиренс олапарибу. Клиническое исследование с целью оценки влияния рифампицину, известного CYP3A индуктора свидетельствует, что одновременное применение олапарибу предопределяет снижение средней Cmax олапарибу на 71 % (отношение лечения : 0,29; 90 % ДІ: 0,24-0,33), а среднюю AUC - на 87 % (отношение лечения : 0,13; 90 % ДІ: 0,11-0,16). Поэтому применение известных мощных индукторов этого изоферменту(например, фенитоину, рифампицину, рифапентину, карбамазепину, невирапину, фенобарбиталу и зверобою) из олапарибом не рекомендуется учитывая возможное значительное снижение эффективности олапарибу. Величина влияния умеренных или мощных индукторов(например, ефавиренцу, рифабутину) на экспозицию олапарибу не установлена, потому одновременное применение олапарибу с этими лекарственными средствами также не рекомендуется.

Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазолу, известного ингибитора CYP3A показало, что одновременное применение олапарибу предопределяет рост средней Cmax олапарибу в 1,42 раза(90 % ДІ: 1,33-1,52), а средней AUC - в 2,7 разы(90 % ДІ: 2,44-2,97). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные(например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, сакинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные(например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого изоферменту одновременно с олапарибом. Если необходимо одновременно применить мощные или умеренные ингибиторы CYP3A, дозу олапарибу следует уменьшить. Дозу олапарибу рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды на сутки(что равняется общей суточной дозе 300 мг) в случае применения мощного ингибитора CYP3A или до 200 мг дважды на сутки(что равняется общей суточной дозе 400 мг) в случае применения умеренного ингибитора CYP3A. Также во время лечения олапарибом не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом ефлюксного транспортера P - gp, а следовательно, ингибиторы P - gp могут предопределять рост экспозиции олапарибу.

Влияние олапарибу на другие лекарственные средства

Олапариб подавляет СYP3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP3A in vivo. Следовательно, необходимо с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узкими терапевтическими пределами(например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды рожков, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) в комбинации из олапарибом. Для пациентов, которые одновременно принимают субстраты CYP3A с узкими терапевтическими пределами и олапариб, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro из CYP2B6 CYP3A4 с высшей вероятностью будет индуктируемым к клинически значимому объему. Вероятная способность олапарибу индуктировать CYP2C9, CYP2C19 и P - gp также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного приложения может предопределять снижение экспозиции к субстратам этих метаболических ферментов и транспортным белка. Эффективность гормональных контрацептивов в случае одновременного приложения из олапарибом может снижаться.

In vitro олапариб ингибуе ефлюксний транспортер P - gp(IC50 =3D 76мкмоль), нельзя исключить клинически значимого взаимодействия олапарибу с субстратами Pgp(например, из симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). Для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

In vitro, олапариб, как было доказано, является ингибитором OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен предопределять рост экспозиции к субстратам OATP1B1(например, босентану, глибенкламиду, репаглиниду, статинив и валсартану), OCT1(например, метформину) и OCT2(например, креатинину сыворотки), OAT3(например, фуросемиду и метотрексату), MATE1 (например, метформину и MATE2K (например, метформину). В частности, следует с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статином.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

На фоне применения олапарибу были зарегистрированные случаи гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза та/або результатов лабораторных анализов, которые свидетельствовали об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, - обычно легкой или умеренной степени тяжести(1 или 2 по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применения препарата к полному выздоровлению от гематотоксичних эффектов предыдущей противоопухолевой терапии(уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть в пределах нормы или отвечать степени тяжести 1 за СТСАЕ). На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцы лечение и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения любого показателя в период лечения.

В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применения Лінпарзи следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после того, как применения препарата временно прекратили, рекомендуется сделать анализ костного мозга та/або цитогенетический анализ крови.

Мієлодиспластичний синдром/острый миелоидний лейкоз

Случаи миелодиспластичного синдрома/острого миелоидного лейкоза(МДС/ГМЛ) были зарегистрированы у небольшого количества пациентов, которые применяли Лінпарзу отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; большинство случаев были с летальными последствиями. Длительность применения олапарибу пациентам, в которых развился МДС/ГМЛ, колебалась от < 6 месяцы к > 2 годов. Случаи были типичными для вторичного МДС, связанного с противоопухолевой терапией ГМЛ. У всех пациентов были имеющиеся факторы, которые потенциально могли содействовать развитию МДС/ГМЛ; большинство случаев были зарегистрированы у носителей мутации gBRCA и у некоторых пациентов в анамнезе были онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Всем пациентам раньше уже применяли схемы химиотерапии с препаратами платины, многие получали также другие препараты, которые повреждают ДНК, и проходил радиационную терапию. Если в период применения Лінпарзи подтверждается наличие МДС та/або ГМЛ, рекомендуется предоставить пациенту надлежащее лечение. Если рекомендованная дополнительная противоопухолевая терапия, применение Лінпарзи следует прекратить и не применять препарат в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Пневмонит

У небольшого количества пациентов, которые применяли олапариб, были зарегистрированные случаи пневмонита, некоторые из которых были с летальными последствиями. Какая-то четкая клиническая закономерность возникновения пневмонита не прослеживалась, и у пациентов были имеющийся ряд факторов, которые содействовали развитию этого осложнения(онкологические заболевания та/або метастазы в легких, фоновая болезнь легких, курения в анамнезе та/або предыдущая химиотерапия и радиационная терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или рентгенологических изменений применения Лінпарзи следует прервать и немедленно начать обследование. Если подтверждается наличие пневмонита, нужно прекратить применение Лінпарзи и предоставить больному надлежащее лечение.

Ембріофетальна токсичность

Исходя из механизма действия олапарибу(притеснение поле(АДФ-рибози) -полимерази [PARP]), препарат может вредно влиять на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на ембриофетальну выживаемость у крыс и вызывал значительные изъяны развития плода при экспозициях, меньше тех, которые ожидаются при применении рекомендованной для человека дозы 400 мг дважды на сутки.

Беременность/контрацепция

Препарат Лінпарза не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в течение периода терапии и 1 месяца после приема последней дозы препарата(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю).

Взаимодействия

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется. Если необходимо одновременно применить мощный или умеренный ингибитор CYP3A, дозу олапарибу следует уменьшить.

Одновременное приложение из олапарибом мощных или умеренных индукторов CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже принимает олапариб и нуждается лечения мощным или умеренным индуктором CYP3А, врач должен учитывать, что эффективность олапарибу в таком случае может быть значительно ниже.

Если пациент уже принимает олапариб и нуждается лечения ингибитором Р- gp, рекомендуется обеспечить тщательный мониторинг на предмет развития ассоциируемых из олапарибом нежелательных явлений и лечения таких явлений путем уменьшения дозы олапарибу.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время лечения препаратом Лінпарза или быть беременными в начале лечения. Прежде чем начинать лечение, всем женщинам, которые еще не достигли менопаузы, необходимо провести тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными противозачаточными средствами во время лечения и в течение 1 месяца с момента приема последней дозы препарата Лінпарза. Поскольку нельзя исключить, что олапариб способен предопределять снижение экспозиции к субстратам CYP3A за счет индукции фермента, эффективность гормональных контрацептивов может быть ниже в случае одновременного приложения из олапарибом. Таким образом, во время лечения следует рассмотреть применение дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тесты на беременность.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдалось токсичное влияние на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные действия и влияние на ембриофетальну выживаемость у крыс при системных экспозициях препарата у беременных самок, которые были меньше экспозиций, которые наблюдаются у человека при применении терапевтических доз(см. раздел "Фармакологические свойства"). Данных относительно применения олапарибу беременным женщинам нет, однако исходя из механизма действия препарата, его не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в течение периода лечения и 1 месяца после приема последней дозы Лінпарзи(дополнительная информация относительно контрацепции и тестов на беременность вышеприведена).

Кормление груддю

Исследований относительно проникновения олапарибу в грудное молоко животных не проводили. Неизвестно, или проникает олапариб/или его метаболити в грудное молоко человека. Учитывая фармакологические свойства препарата, его приложения в период грудного выкармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Клинические данные относительно влияния на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение замечено не было, но наблюдалось нежелательное влияние на ембриофетальну выживаемость(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период применения препарата были зарегистрированные случаи астении, усталости и головокружения. Пациентам, в которых возникают такие симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Лінпарза следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Прежде чем начинать терапию Лінпарзою, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации(герминальной или в клетках опухоли) гена склонности к раку молочной железы(BRCA). Статус мутации BRCA должен быть определен в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидизованого метода анализа(см. раздел "Фармакологические свойства").

Даны относительно пациентов с соматическими мутациями BRCA в клетках опухолей ограничены(см. раздел "Фармакологические свойства").

Генетическую консультацию пациентов с мутациями BRCA следует проводить в соответствии с местными нормами и требованиями.

Дозы

Рекомендованная доза препарата Лінпарза представляет 400 мг(8 капсулы) дважды на сутки, которые отвечают общей суточной дозе 800 мг.

Применение препарата Лінпарза следует начинать не позже чем через 8 недели после введения последней дозы препарата платины.

Применение препарата рекомендуется продолжать к прогрессу основного заболевания. Даны относительно повторной терапии Лінпарзою после дальнейшего рецидива отсутствуют(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пропущенный прием дозы

В случае пропуска приема дозы препарата Лінпарза следует принять следующую обычную дозу в запланированное время.

Коррекция дозы в случае появления побочных реакций

Лечение можно прерывать для коррекции побочных реакций, таких как тошнота, блюет, диарея и анемия; также можно уменьшить дозу препарата(см. раздел "Побочные реакции").

Дозу рекомендуется снизить до 200 мг дважды на сутки(что отвечает общей суточной дозе 400 мг).

Если дозу нужно уменьшить еще больше, следует уменьшить до 100 мг дважды на сутки(что отвечает общей суточной дозе 200 мг).

Корректировка дозы в случае одновременного приложения с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, потому следует рассмотреть применение других средств. Если необходимо одновременно применить мощный или умеренный ингибитор CYP3А, дозу олапарибу рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды на сутки(что равняется общей суточной дозе 300 мг) в случае применения с мощным ингибитором CYP3A или до 200 мг дважды на сутки(что равняется общей суточной дозе 400 мг)

в случае применения с умеренным ингибитором CYP3A.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция начальной дозы не нужна. Клинические данные относительно применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек

Рекомендованная доза препарата Лінпарза для пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина 31-50 мл/хв) представляет 300 мг дважды на сутки(что отвечает общей суточной дозе 600 мг).

Препарат Лінпарза можно применять пациентам с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина 51- 80 мл/хв) без коррекции дозирования.

Препарат Лінпарза не рекомендуется для применения пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности(клиренс креатинина ≤ 30 мл/хв), учитывая отсутствие данных относительно таких пациентов. Препарат Лінпарза можно назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, только если польза от такого лечения превышает потенциальный риск; пациент нуждается тщательного мониторинга функции почек и побочных реакций.

Пациенты с нарушением функции печенки

Препарат Лінпарза можно применять пациентам с легким нарушением функции печенки(класс А за Чайлдом-П'ю) без коррекции дозирования. Препарат Лінпарза не рекомендуется для применения пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печенки, поскольку безопасность и эффективность препарата у таких пациентов не изучали.

Пациенты неевропеоидной расы

Клинические данные относительно применения препарата пациентам неевропеоидной расы ограничены. Однако коррекция дозы, учитывая этническое происхождение не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты, общее положение которых отвечает 2-4 баллам

Клинические данные относительно применения препарата пациентам, общее положение которых оценивается в 4 баллы, очень ограниченные.

Способ применения

Препарат предназначен для перорального приложения.

Поскольку еда влияет на всасывание олапарибу, препарат следует принимать по меньшей мере через 1 час после еды; после приема желательно воздерживаться от еды в течение 2 часов.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не установлены.

Данные отсутствуют.

Передозировка

Специального лечения на случай передозировки Лінпарзою не существует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует принять общие пидтримуючих меры и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции

На фоне монотерапии олапарибом обычно наблюдались легкие или умеренно тяжелые побочные реакции(1-й или 2-й степени за СТСАЕ), которые не требовали прекращения применения препарата. Самыми частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии олапарибом(≥ 10 % пациенты), были тошнота, блюет, диарея, диспепсия, усталость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружения, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объема эритроцитов и повышения уровня креатинина.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии препаратом Лінпарза. Частота реакций указана за классификацией Совета международных организаций медицинских наук(CIOMS III); реакции отмечены за классами систем органов MedDRA в сроках, которым предоставляется преимущество. За частотой побочные реакции распределены таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000). В этом разделе приведены лишь данные завершенных исследований, для которых известная экспозиция пациентов.

a Сыпь включает следующие сроки подавляющего использования : сыпь, эритематозная сыпь, генерализуемая сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезний сыпь, папулезная сыпь, сыпь с зудом, ексфолиативний сыпь и генерализуемая эритема. Гиперчувствительность включает следующие сроки подавляющего использования : гиперчувствительность и гиперчувствительность к препарату. Дерматит включает следующие сроки подавляющего использования : дерматит, аллергический дерматит и ексфолиативний дерматит.

b Отображает частоту результатов лабораторных анализов, которые свидетельствовали об отклонении от нормы, а не сообщений о побочных реакциях.

c Снижения уровня гемоглобина, абсолютного количества нейтрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов отвечали степени тяжести 2 или больше за CTCAE.

d Повышение среднего объема эритроцитов от начального значения до уровня, который превышал верхний предел нормы. После прекращения лечения показатели возвращались к норме ни без каких явных клинических последствий.

e В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя представляла до 23 % (изменение в процентах в сравнении с начальным значением), повышение оставалось стабильным во времени и после прекращения лечения значения возвращались до начального уровня без явных клинических последствий. В 90 % пациентов начальные показатели отвечали степени тяжести 0 за СТСАЕ, в 10 % - степени тяжести 1 за СТСАЕ.

Описание отдельных побочных реакций

Проявления токсичного действия со стороны желудочно-кишечного тракта при применении олапарибу наблюдаются часто, они обычно нетяжелые(степени 1 или 2 за СТСАЕ), нерегулярные, и их можно скорректировать, прервав применение препарата, уменьшив его дозу та/або назначив сопутствующие лекарственные средства(например, протиблювальни). Профилактическое применение протиблювальни средств не нужно.

Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно нетяжелые(степени 1 или 2 за СТСАЕ), однако были сообщения о случаях степени тяжести 3 и выше. На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцы лечение и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения любого показателя в период лечения, которые могут требовать прерывания терапии, снижения дозы препарата та/або применения дополнительных лекарственных средств.

Деть

Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.

Другие особенные группы пациентов

Данные относительно безопасности применения препарата пациентам пожилого возраста(≥ 75 годы) и неевропеоидной расы ограничены.

Срок пригодности

18 месяцы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 112 капсул твердых в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена с системой защиты от открытия детьми и контролем первого открытия; по 4 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АстраЗенека ЮКК Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Сілк Роад Бизнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Великая Британия.