Лінпарза

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZAtm)

Склад

діюча речовина: олапариб;

1 капсула тверда містить 50 мг олапарибу;

допоміжні речовини: лаурилмакрогол-32 гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули від білого до майже білого кольору, розмір 0, марковані 'OLAPARIB 50 mg' та логотипом AstraZeneca, напечатані чорними чорнилами.

Фармакотерапевтична група. Інші протипухлинні лікарські засоби. Код АТX L01X X46.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Лінпарза - це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні окремо або у комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.

PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від'єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли Лінпарза з'єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від'єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, у яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК, коли реплікаційна вилка зустрічається з адуктом PARP-ДНК. У нормальних клітинах репарація таких дволанцюгових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гени BRCA1 та BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA1 або BRCA2 репарація дволанцюгового розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з'єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки такі клітини мають більшу кількість ДНК-пошкоджень, ніж нормальні клітини.

У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло збільшити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.

Виявлення мутацій BRCA

Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) - гермінальна або соматична, у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого методу).

Клінічна ефективність

Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування однієї або більше схем терапії із препаратами платини оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІ (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримуючого лікування на прикладі 265 пацієнтів (136 у групі олапарибу, 129 - у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, у яких вдалося досягти повної (ПВ) або часткової відповіді (ЧВ), встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/або рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50 % порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення однієї або більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання, що визначалася як підтверджена ПВ/ЧВ + СХ (стабілізація захворювання), якість життя, зумовлена станом здоров'я, та симптоми захворювання. Також був виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або летального наслідку (ЧДНТ - апроксимація ВБП2).

У дослідження включали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6-12 місяців) або чутливим (тривалість безплатинового періоду > 12 місяців) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Попереднє застосування олапарибу або інших інгібіторів PARP не дозволялося. Попередня терапія бевацизумабом була дозволена, крім випадків, коли цей лікарський засіб входив до схеми лікування, що застосовувалися безпосередньо перед рандомізацією. Повторна терапія олапарибом після прогресування хвороби на тлі його застосування не дозволялась.

Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини.

Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом > 12 місяців застосовували загалом 54 пацієнти (39,7 %), у групі плацебо - 14 пацієнтів (10,9 %).

Була досягнута головна мета дослідження: статистично значуще покращення ВБП у групі підтримуючої монотерапії олапарибом порівняно з плацебо у загальній популяції (СР =3D 0,35; 95 % ДІ 0,25-0,49; p<0,00001); до того ж, попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутації BRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчників та мутацією BRCA (n=3D136, 51,3 %) клінічна ефективність підтримуючої монотерапії олапарибом була найбільшою.

У пацієнтів із мутацією BRCA (n=3D136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 місяця більше, ніж у групі плацебо (СР =3D 0,18; 95 % ДІ 0,10-0,31; p<0,00001; медіана: 11,2 місяця та 4,3 місяця відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленої централізованої оцінки даних рентгенологічного обстеження. Період часу від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9,4 місяця довше, ніж у групі плацебо (СР =3D 0,33; 95 % ДІ 0,22-0,50; p<0,00001; медіана: 15,6 місяця та 6,2 місяця відповідно). Період часу від рандомізації до початку другої наступної терапії або летального наслідку (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 8,6 місяця довше, ніж у групі плацебо (СР =3D 0,44; 95 % ДІ 0,29-0,67; p=3D0,00013; медіана: 23,8 місяця та 15,2 місяця відповідно). Статистично значущої різниці у загальній виживаності помічено не було (СР =3D 0,73; 95 % ДІ 0,45-1,17; p=3D0,19; медіана: 34,9 місяця та 31,9 місяця відповідно). У популяції пацієнтів із мутацією BRCA частота контролю захворювання на тижні 24 становила 57 % та 24 % у групах олапарибу та плацебо відповідно.

Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров'я, за показниками покращання та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчників (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT [функціональної оцінки терапії раку]/ Національної онкологічної мережі, США [NCCN, USA]), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index [TOI]) та опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчників (Functional Analysis of Cancer Therapy - Ovarian total score [FACT-O total]).

Основні дані з ефективності препарату у популяції пацієнтів із мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19, зазначені у таблиці 1.

Таблиця 1. Основні дані з ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчників і мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19.

a СР - співвідношення ризиків. Значення < 1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами як лікування, час до прогресування хвороби на тлі передостанньої терапії препаратами платини, об'єктивна відповідь на останню терапію препаратами платини та єврейське походження.

b Приблизно одна чверть пацієнтів групи плацебо, які мали мутацію BRCA (14/62; 22,6 %), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.

N - Кількість випадків/кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ - загальна виживаність, ВБП - виживаність без прогресування захворювання, ДІ - довірчий інтервал; ЧДНТ - час від рандомізації до початку другої наступної терапії або летального наслідку.

У дослідженні 19 у 18 пацієнтів була виявлена соматична мутація BRCA (наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо таких пацієнтів із соматичною мутацією BRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування захворювання або летального наслідку у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (таблиця 2).

Таблиця 2. Узагальнені дані з виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацією sBRCA

Діти

Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування Лінпарзи в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформація про застосування препарату пацієнтам дитячого віку наведена у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний плазмовий кліренс становить ~8,6 л/год, уявний об'єм розподілу ~167 л, а термінальний період напіввиведення - 11,9 години.

Всмоктування

Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; максимальні концентрації у плазмі крові зазвичай досягаються через 1-3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~3-4 доби.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (tmax подовжується на 2 години) і незначним чином збільшує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20 %). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 годину після їди та утримуватися від їжі протягом 2 годин після прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Олапариб помірно зв'язується з АСЛ (альбуміном сироватки людини) по ненасичуваному типу (приблизно 55 %) та слабко (приблизно 35 %) зв'язується з КАГ (кислим альфа-1 глікопротеїном).

Біотрансформація

In vitro було показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP3A4.

Після перорального застосування 14C-олапарибу пацієнтам більша частина циркулюючої у плазмі радіоактивної мітки припадала на незмінений олапариб (70 %), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 % та 6 % від дози відповідно). Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину складають реакції окиснення, ряд продуктів яких у подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон'югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила < 1 % введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були гідроксициклопропілова сполука із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (~10% кожен), один із яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6 % та 5 % від радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).

In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із ферментів P450.

Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.

Виведення

Після прийому разової дози 14C-олапарибу ~ 86 % радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ~ 44 % із сечею і ~ 42 % із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв.) AUC була вищою на 24 %, а Cmax - на 15 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31−50 мл/хв.) AUC була вищою на 44 %, а Cmax - на 26 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препарату Лінпарза для лікування пацієнтів з помірним порушенням функції нирок.

Дані щодо застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) відсутні.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом-П'ю) AUC була вищою на 15 %, а Cmax - на 13 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з легким порушенням функції печінки. Дані щодо пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені. Популяційний аналіз наявних даних не виявив зв'язку між концентраціями олапарибу у плазмі крові та віком пацієнта.

Маса тіла

Немає даних щодо застосування препарату пацієнтам із надмірно великою (ІМТ > 30 кг/м2) або надто малою (ІМТ < 18 кг/м2) масою тіла. Популяційний аналіз наявних даних не виявив ознак того, що маса тіла пацієнта впливає на концентрації олапарибу у плазмі крові.

Раса

Наявних даних недостатньо, щоб оцінити потенційний вплив раси пацієнта на фармакокінетику олапарибу, оскільки клінічний досвід складається переважно із застосування препарату пацієнтам європеоїдної раси (94 % пацієнтів у популяційному аналізі були європеоїдної раси). Згідно з обмеженими наявними даними, істотної різниці у фармакокінетиці олапарибу у пацієнтів японського та європеоїдного походження не спостерігалося.

Діти

Досліджень фармакокінетики олапарибу у дітей не проводили.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність

Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.

Токсичність при багаторазовому застосуванні

У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 місяців добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни виникали при експозиціях препарату нижчих, за ті, що спостерігаються у клінічних умовах, і переважно минали впродовж 4 тижнів після припинення застосування препарату.

Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізах ex vivo.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу у деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.

У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу у дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зменшення ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад, анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.

Канцерогенність

Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Лінпарза призначати як монотерапію для підтримуючого лікування дорослих пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією гена BRCA (гермінальною та/або соматичною), у яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Годування груддю у період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Клінічні дослідження олапарибу у комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності препарату. Рекомендована доза препарату Лінпарза у вигляді монотерапії не підходить для застосування у комбінації з іншими протираковими лікарськими препаратами.

Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресивними засобами не досліджували. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг за станом пацієнтів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

CYP3A4/5 є основними ізоферментами, що відповідають за метаболічний кліренс олапарибу. Клінічне дослідження з метою оцінки впливу рифампіцину, відомого CYP3A індуктора свідчить, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зниження середньої Cmax олапарибу на 71 % (відношення лікування: 0,29; 90 % ДІ: 0,24-0,33), а середню AUC - на 87 % (відношення лікування: 0,13; 90 % ДІ: 0,11-0,16). Тому застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (наприклад, фенітоїну, рифампіцину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та звіробою) з олапарибом не рекомендується з огляду на можливе значне зниження ефективності олапарибу. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад, ефавіренцу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування олапарибу з цими лікарськими засобами також не рекомендується.

Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу, відомого інгібітора CYP3A показало, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зростання середньої Cmax олапарибу в 1,42 раза (90 % ДІ: 1,33-1,52), а середньої AUC - у 2,7 рази (90 % ДІ: 2,44-2,97). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад, ітраконазол, телитроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцистатом, індинавір, сакінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно з олапарибом. Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP3A, дозу олапарибу слід зменшити. Дозу олапарибу рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування потужного інгібітора CYP3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) у разі застосування помірного інгібітора CYP3A. Також під час лікування олапарибом не рекомендується вживати грейпфрутовий сік.

In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, а отже, інгібітори P-gp можуть зумовлювати зростання експозиції олапарибу.

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб пригнічує СYP3A4 in vitro та, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP3A in vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін) у комбінації з олапарибом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP3A з вузькими терапевтичними межами та олапариб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Індукція CYP1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, що in vitro з CYP2B6 CYP3A4 з вищою імовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP2C9, CYP2C19 та P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність гормональних контрацептивів у разі одночасного застосування з олапарибом може знижуватися.

In vitro олапариб інгібує ефлюксний транспортер P-gp (IC50 =3D 76мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапарибу з субстратами Pgp (наприклад, із симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином та колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

In vitro, олапариб, як було доведено, є інгібітором OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний зумовлювати зростання експозиції до субстратів OATP1B1 (наприклад, босентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад, метформіну) та OCT2 (наприклад, креатиніну сироватки), OAT3 (наприклад, фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад, метформіну та MATE2K (наприклад, метформіну). Зокрема, слід з обережністю застосовувати олапариб у комбінації з будь-яким статином.

Особливості застосування

Гематологічна токсичність

На тлі застосування олапарибу були зареєстровані випадки гематологічної токсичності, в тому числі клінічного діагнозу та/або результатів лабораторних аналізів, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію - зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають бути в межах норми або відповідати ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ). На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування.

У випадку тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз

Випадки мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлоїдного лейкозу (МДС/ГМЛ) були зареєстровані у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Лінпарзу окремо або у комбінації з іншими протипухлинними засобами; більшість випадків була з летальними наслідками. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від < 6 місяців до > 2 років. Випадки були типовими для вторинного МДС, пов'язаного з протипухлинною терапією ГМЛ. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли сприяти розвитку МДС/ГМЛ; більшість випадків були зареєстровані у носіїв мутації gBRCA й у деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Всім пацієнтам раніше вже застосовували схеми хіміотерапії із препаратами платини, багато хто отримував також інші препарати, що пошкоджують ДНК, та проходив радіаційну терапію. Якщо у період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується надати пацієнту належне лікування. Якщо рекомендована додаткова протипухлинна терапія, застосування Лінпарзи слід припинити і не застосовувати препарат у комбінації з іншими протипухлинними засобами.

Пневмоніт

У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували олапариб, були зареєстровані випадки пневмоніту, деякі з яких були з летальними наслідками. Якась чітка клінічна закономірність виникнення пневмоніту не простежувалась, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що сприяли розвитку цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, паління в анамнезі та/або попередня хіміотерапія і радіаційна терапія). У випадку появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або рентгенологічних змін застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому належне лікування.

Ембріофетальна токсичність

Виходячи з механізму дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази [PARP]), препарат може шкідливо впливати на плід у випадку застосування у період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.

Вагітність/контрацепція

Препарат Лінпарза не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду терапії та 1 місяця після прийому останньої дози препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю).

Взаємодії

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібітор CYP3A, дозу олапарибу слід зменшити.

Одночасне застосування з олапарибом потужних або помірних індукторів CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже приймає олапариб і потребує лікування потужним або помірним індуктором CYP3А, лікар повинен враховувати, що ефективність олапарибу у такому разі може бути значно нижчою.

Якщо пацієнт вже приймає олапариб і потребує лікування інгібітором Р-gp, рекомендується забезпечити ретельний моніторинг на предмет розвитку асоційованих з олапарибом небажаних явищ та лікування таких явищ шляхом зменшення дози олапарибу.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час лікування препаратом Лінпарза або бути вагітними на початку лікування. Перш ніж починати лікування, усім жінкам, які ще не досягли менопаузи, необхідно провести тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними протизаплідними засобами під час лікування та протягом 1 місяця з моменту прийому останньої дози препарату Лінпарза. Оскільки не можна виключити, що олапариб здатний зумовлювати зниження експозиції до субстратів CYP3A за рахунок індукції ферменту, ефективність гормональних контрацептивів може бути нижчою у разі одночасного застосування з олапарибом. Таким чином, під час лікування слід розглянути застосування додаткового негормонального методу контрацепції та регулярно проводити тести на вагітність.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, у тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак виходячи з механізму дії препарату, його не слід застосовувати у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище).

Годування груддю

Досліджень щодо проникнення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

В період застосування препарату були зареєстровані випадки астенії, втоми та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію препаратом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов'язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінальної або у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутації BRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу аналізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дані щодо пацієнтів із соматичними мутаціями BRCA у клітинах пухлин обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Генетичну консультацію пацієнтів із мутаціями BRCA слід проводити відповідно до місцевих норм та вимог.

Дози

Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування препарату Лінпарза слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тижнів після введення останньої дози препарату платини.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пропущений прийом дози

У випадку пропуску прийому дози препарату Лінпарза слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.

Корекція дози у разі появи побічних реакцій

Лікування можна переривати для корекції побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна зменшити дозу препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 400 мг).

Якщо дозу потрібно зменшити ще більше, слід зменшити до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Коригування дози у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP3A

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується, тому слід розглянути застосовування інших засобів. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібітор CYP3А, дозу олапарибу рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування з потужним інгібітором CYP3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг)

у разі застосування з помірним інгібітором CYP3A.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Порушення функції нирок

Рекомендована доза препарату Лінпарза для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31-50 мл/хв) становить 300 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 600 мг).

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51- 80 мл/хв) без корекції дозування.

Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) з огляду на відсутність даних щодо таких пацієнтів. Препарат Лінпарза можна призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, тільки якщо користь від такого лікування перевищує потенційний ризик; пацієнт потребує ретельного моніторингу функції нирок та побічних реакцій.

Пацієнти із порушенням функції печінки

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом-П'ю) без корекції дозування. Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції печінки, оскільки безпеку та ефективність препарату у таких пацієнтів не вивчали.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, загальний стан яких відповідає 2-4 балам

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам, загальний стан яких оцінюється у 4 бали, дуже обмежені.

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування.

Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через 1 годину після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 годин.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.

Дані відсутні.

Передозування

Спеціального лікування на випадок передозування Лінпарзою не існує, симптоми передозування не встановлені. У випадку передозування слід вжити загальних підтримуючих заходів та розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції

На тлі монотерапії олапарибом зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на тлі монотерапії олапарибом (≥ 10 % пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, анемія, нейтропенія, лімфопенія, збільшення середнього об'єму еритроцитів та підвищення рівня креатиніну.

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані у рамках клінічних досліджень на тлі монотерапії препаратом Лінпарза. Частота реакцій вказана за класифікацією Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III); реакції зазначені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000). У цьому розділі наведені лише дані завершених досліджень, для яких відома експозиція пацієнтів.

a Висип включає наступні терміни переважного використання: висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип та генералізована еритема. Гіперчутливість включає наступні терміни переважного використання: гіперчутливість та гіперчутливість до препарату. Дерматит включає наступні терміни переважного використання: дерматит, алергічний дерматит та ексфоліативний дерматит.

b Відображає частоту результатів лабораторних аналізів, що свідчили про відхилення від норми, а не повідомлень про побічні реакції.

c Зниження рівня гемоглобіну, абсолютної кількості нейтрофілів, тромбоцитів, лімфоцитів відповідали ступеню тяжкості 2 або більше за CTCAE.

d Підвищення середнього об'єму еритроцитів від початкового значення до рівня, що перевищував верхню межу норми. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

e У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23 % (зміна у відсотках порівняно із початковим значенням), підвищення лишалося стабільним у часі і після припинення лікування значення поверталися до початкового рівня без явних клінічних наслідків. У 90 % пацієнтів початкові показники відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10 % - ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

Опис окремих побічних реакцій

Прояви токсичної дії з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні олапарибу спостерігаються часто, вони зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), нерегулярні, і їх можна скорегувати, перервавши застосування препарату, зменшивши його дозу та/або призначивши супутні лікарські засоби (наприклад, протиблювальні). Профілактичне застосування протиблювальні засобів не потрібне.

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів.

Діти

Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.

Термін придатності

18 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АстраЗенека ЮК Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Велика Британія.