Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БРИЛІНТА

(BRILINTA®)

Состав

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 60 мг тикагрелору;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), кальцию гидрофосфат, натрию крохмальгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 400, железа оксид черный(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием на одной стороне и гладкие на обратном.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATХ B01A C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилінта содержит тикагрелор, который принадлежит к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинив(ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратно связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, которое предотвращает аденозиндифосфат(АДФ) -опосередкованим P2Y12- зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-індукованій передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации та/або развитии тромботичних осложнений атеросклероза, подавления функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда(ІМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидний транспортер подтипа 1(ENT - 1).

Тикагрелор усиливает такие индуктируемые аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом(ГКС) : вазодилатацию(что определяется за усилением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов из ГКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов(в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами(например, заболеваемость-смертность) четко не установлена.

Фармакодинамічні эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца(ІХС), которые получали ацетилсалициловую кислоту(АСК), фармакологический эффект тикагрелору проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель притеснения агрегации тромбоцитов(ПАТ) тикагрелором через 0,5 часы после применения погрузочной дозы 180 мг на уровне приблизительно 41 %, с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2-4 часы после применения дозы, который хранился в течение 2-8 часов. В 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 часы после применения дозы представлял > 70 %.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования(АКШ), риск кровотечения у пациентов, которые применяют тикагрелор, являются повышенными в сравнении с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часы до процедуры.

Даны относительно перехода из одного препарата на другой

Переход из приема клопидогрелю в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды на сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход из тикагрелору на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены из клопидогрелю на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелору были получены в двух исследованиях 3-и фазы :

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - притеснение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации из АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI - 54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High - RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients - Профилактика вторичных тромботичних событий у пациентов с острым коронарным синдромом из группы высокого риска с помощью тикагрелору], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации из АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO(острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациенты, в которых за последние 24 часы были отмеченные симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST, и которых сначала лечили лекарственно или с помощью ПКВ(перкутанне коронарное вмешательство), АКШ(аортокоронарне шунтирование).

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применения тикагрелору по 90 мг дважды на сутки было эффективнее, чем клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда(ІМ) или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и Им. Пациенты получали погрузочную дозу 300 мг клопидогрелю(в случае ПКВ - возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелору.

Эффект достигался быстро и хранился в течение всего 12-месячного периода лечения, которое обеспечивало снижение абсолютного риска(АЗР) на 1,9 % на год и снижение относительного риска(ВЗР) на 16 %. Лечение 54 пациентов из ГКС тикагрелором вместо клопидогрелю дало возможность предотвратить 1 атеротромботичний события; лечение тикагрелором 91 пациент позволило предотвратить 1 сердечно-сосудистой смерти.

Большая эффективность лечения тикагрелором в сравнении из клопидогрелем стабильно наблюдалась во многих подгруппах, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, или реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарини, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Эффективность не зависела от способа лечения, избранного на момент рандомизации(инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без повышения сегмента ST, так и у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.

Наблюдалось слабо достоверное взаимодействие лекарственных средств в регионе, в результате чего отношение рисков(ВР) для первичной конечной точки свидетельствует в пользу тикагрелору в других странах мира, однако в пользу клопидогрелю - в Северной Америке, которая складывала приблизительно 10 % от всей популяции исследования(р-значення взаимодействия равняется 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку с увеличением дозы АСК наблюдалось уменьшение эффективности тикагрелору. Дозы АСК для постоянного ежедневного приложения одновременно с препаратом Брилінта должны представлять 75-150 мг(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Лечение препаратом Брилінта уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки в сравнении с клопидогрелем как у пациентов с нестабильной стенокардией, ІМ без подъема сегмента ST, так и у пациентов из ІМ с подъемом сегмента ST. Следовательно, препарат Брилінта в дозе 90 мг дважды на сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам из ГКС(нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, перкутанне коронарное вмешательство(ПКВ) или аортокоронарне шунтирование(АКШ).

Генетическое подисследование PLATO

Генотипування 10285 пациенты за CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO дало возможность установить связь между группами за генотипом и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелору над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелору и клопидогрелю, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелору в сравнении из клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных алелив CYP2C19, но подобной такой при применении клопидогрелю у пациентов без потери функциональных алелив.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности(сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелору в сравнении с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений(АЗР - 1,4 %, ВЗР - 8 %, ВР 0,92; p =3D 0,0257) в течение 12 месяцев потом ГКС.

Клиническая безопасность

Холтерівське дополнительное исследование.

По данным холтеривского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов, в которых наблюдались эпизоды желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе острого коронарного синдрома, было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогрелю; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью(ХСН) в сравнении с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогрелю через один месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий(в том числе синкопе или необходимость установления кардиостимулятора), предопределенных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS(инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI - 54 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, в параллельных группах, международным многоцентровым исследованием типа "случай-контроль" за участием 21162 пациентов, что проводилось с целью оценивания профилактики атеротромботичних событий с помощью применения тикагрелору в 2 дозах(90 мг дважды на сутки или 60 мг дважды на сутки) в комбинации с низкими дозами АСК(75-150 мг) сравнительно с терапией только АСК у пациентов из ІМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбозу.

Пациенты подходили для участия в исследовании, если их возраст представлял 50 годы или больше, они перенесли ІМ(за 1-3 годы до рандомизации), а также имели по крайней мере один из перечисленных ниже факторов риска атеротромбозу : возраст ≥ 65 годы, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй раньше перенесен ІМ, признаки ІХС с множественном поражении сосудов или хроническая почечная недостаточность не в терминальной стадии.

Пациенты не подходили для участия в исследовании, если у них планировалось применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамолу, цилостазолу или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; если у них были нарушение свертывания крови или ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; если у них имело место желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцы или если они перенесли большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дни.

Клиническая эффективность

Схемы применения тикагрелору в дозах 60 мг дважды на сутки и 90 мг дважды на сутки в комбинации из АСК были эффективнее для профилактики атеротромботичних событий в сравнении с применением только АСК(комплексная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ІМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, который предопределял снижение относительного риска на 16% и снижение абсолютного риска на 1,27% в случае применения тикагрелору в дозе 60 мг и на 15% и 1,19 % соответственно в случае применения тикагрелору в дозе 90 мг.

Невзирая на подобие профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг, существуют доказательства, что низшая доза лучше переносится и имеет лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилінта в дозе 60 мг дважды на сутки с одновременным приложением АСК рекомендуется для профилактики атеротромботичних событий(сердечно-сосудистой смерти, ІМ и инсульту) у пациентов из ІМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботичних событий.

Относительно только АСК, тикагрелор в дозе 60 мг дважды на сутки вызывал значимое снижение частоты первичной комплексной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, ІМ и инсульт. Снижение частоты первичной комплексной конечной точки было предопределено снижением частоты каждого из компонентов(ВЗР сердечно-сосудистой смерти на 17 %, ВЗР ІМ на 16 % и ВЗР инсульта на 25 %).

ВЗР комплексной конечной точки из 1-го по 360-й день(ВЗР на 17 %) и с 361-го дня и дальше(ВЗР на 16 %) был практически одинаковым. Даны относительно эффективности и безопасности тикагрелору в случае продолжения лечения свыше 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества(отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, ІМ и инсульт, но рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелору в дозе 60 мг дважды на сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 годы после перенесенного инфаркта миокарда или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ(см. также раздел "Способ применения и дозы").

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелору в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов возрастом > 75 годы(42 %) сравнительно с пациентами младшего возраста(диапазон: 23-31 %) с разницей в сравнении из плацебо свыше 10 % (42 % против 29 %) у пациентов возрастом > 75 годы.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелору носит линейный характер, а экспозиция тикагрелору и его активного метаболиту(AR - C124910XX) приблизительно пропорциональные дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax приблизительно 1,5 часы. Образование основного циркулирующего метаболиту тикагрелору AR - C124910XX(также активного) происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 часы. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелору натощак здоровыми добровольцами Cmax представляла 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*год/мл. Соотношения метаболиту и исходного соединения равняется 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелору и AR - C124910XX у пациентов из ІМ в анамнезе была в целом подобна такой, которая наблюдалась в популяции пациентов из ГКС. По результатам популяционного фармакокинетичного анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелору представляла 391 нг/мл, а AUC - 3801 нг*год/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелору в дозе 90 мг Cmax представляла 627 нг/мл, а AUC - 6255 нг*год/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелору представляет 36 %. Потребление богатой на жиры еды приводило к росту AUC тикагрелору на 21 % и снижение Cmax активного метаболиту на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелору или AUC активного метаболиту. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема еды. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами P - gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального приложения или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сравнимую к целым таблеткам биодоступность относительно AUC и Cmax тикагрелору и его активного метаболиту. Начальная экспозиция(через 0,5 и 1 час после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелору была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем(через 2-48 часы).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелору представляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительным образом связываются с белками плазмы крови человека(> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелору и образование активного метаболиту, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к притеснению.

Основным метаболитом тикагрелору есть AR - C124910XX, который также является активным, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболиту представляет около 30-40 % от системной экспозиции тикагрелору.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелору является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелору средний уровень выведенной радиоактивной метки представляет приблизительно 84 % (57,8 % в калении и 26,5 % в моче). Содержимое тикагрелору и активного метаболиту в моче представлял менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболиту, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелору представлял приблизительно 7 часы, активного метаболиту - 8,5 часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, у пациентов пожилого возраста(возрастом ≥ 75 годы) из ГКС наблюдались высшие показатели экспозиции тикагрелору(приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболиту, чем у пациентов младшего возраста. Эти отличия не считаются клинически значимыми(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Применения тикагрелору детям не изучали(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Пол

У женщин отмечались высшие экспозиции тикагрелору и активного метаболиту, чем у мужчин. Эти отличия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелору была приблизительно на 20 % более низкой, а экспозиция активного метаболиту - приблизительно на 17 % более высокой у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв), чем у пациентов с нормальной функцией почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки

Cmax и AUC тикагрелору были соответственно на 12 % и 23 % более высокими у пациентов с нарушением функции печенки легкой степени в сравнении с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелору был подобным для обеих групп. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печенки легкой степени не нужна. Применение тикагрелору пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени не изучалось; информации относительно фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печенки умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печенки на выходном ровные плазменные концентрации тикагрелору в среднем были такими же или несколько более высокими в сравнении с такими у пациентов без отклонений на выходном уровни. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печенки умеренной степени не нужна(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % более высока, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелору была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция(Cmax и AUC) тикагрелору у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения, была подобной такой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики

Показание

Применение препарата Брилінта одновременно с ацетилсалициловой кислотой(АСК) показано для предупреждения атеротромботичних событий у взрослых пациентов из

- острым коронарным синдромом(ГКС) или

- инфарктом миокарда(ІМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботичних событий(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ(см. раздел "Побочные реакции").

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции печенки тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Одновременное применение тикагрелору с мощными ингибиторами CYP3А4(например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное приложение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелору(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P- гликопротеина(P - gp) и слабым ингибитором P - gp и может повышать экспозицию субстратов P - gp.

Влияние других лекарственных средств на тикагрелор

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

· Мощные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение кетоконазолу и тикагрелору приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелору в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболиту снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4(кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 из тикагрелором противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

· Умеренные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение дилтиазему из тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелору на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболиту на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелору на плазменные уровни дилтиазему не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4(например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому их можно применять одновременно с тикагрелором.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицину из тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелору на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболиту оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A(например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелору. Одновременное применение тикагрелору с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелору, а потому их одновременное приложение из тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин(ингибитор P - gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина(600 мг) и тикагрелору приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелору в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболиту росла на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Даны относительно одновременного применения тикагрелору с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P, - gp и умеренными ингибиторами CYP3А4(например из верапамилом, хинидином) и могут предопределять рост экспозиции тикагрелору, отсутствующие. Если комбинаций невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследования клинического фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелору с гепарином, еноксапарином и АСК или десмопресином не влияет на фармакокинетику тикагрелору или его активного метаболиту, или на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов в сравнении с применением только тикагрелору. При наличии клинических показаний лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации из тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах(3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелору в 2 разы. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Влияние тикагрелору на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP3A4

· Симвастатин - одновременное применение тикагрелору из симвастатином увеличивало Cmax симвастатину на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2-3 разы). Одновременное применение тикагрелору из симвастатином в дозах свыше 40 мг на сутки может повлечь побочные эффекты симвастатину, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатину на плазменные уровни тикагрелору не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелору из симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.

· Аторвастатин - одновременное применение аторвастатину и тикагрелору увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено во всех метаболитив аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

· Нельзя исключить подобное влияние на другие статини, что метаболизуються CYP3A4. Участники исследования PLATO, которые получали тикагрелор, принимали разные статини, и в 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинив не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелору и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом(например цизаприду или алкалоидов рожков) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P - gp(в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелору увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC - на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались приблизительно на 30 % при одновременном применении тикагрелору, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 разы. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелору и его активных метаболиту оставались неизменными. Поэтому в случае одновременного применения P - gp- зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелор рекомендуется надлежащий клинический та/або лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелору на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелору на другие субстраты P - gp не изучали.

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP2С9

Одновременное применение тикагрелору из толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9- опосредствованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелору и левоноргестрелу и етинилестрадиолу увеличивало экспозиции етинилестрадиолу приблизительно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрелу. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрелу и етинилестрадиолу из тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию(см. раздел "Особенности применения"). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций после одновременного приложения одного или больше лекарственные средства, способные вызывать брадикардию(например, 96 % пациенты одновременно получали блокаторы беты, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, блокаторами беты, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина в течение длительного времени, как того нуждались сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода(см. раздел "Фармакодинамика"). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелору с гепарином, еноксапарином или десмопресином не влияло на активированное частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ), активированное время свертывания(АЧЗ) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако через возможные фармакодинамични взаимодействия следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) (например пароксетину, сертралину и циталопраму) рекомендуется с осторожностью применять СІЗЗС из тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелору пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата в профилактике атеротромботичних событий(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов :

· Пациентам со склонностью к кровотечению(например, в связи с недавними травмами или недавними хирургическими вмешательствами, расстройствами свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелору противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(см. раздел "Противопоказания").

· Пациентам, которые одновременно(на протяжении 24 часов после применения тикагрелору) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения(например нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), пероральные антикоагулянты та/або фибринолитические средства).

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелору у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелору из десмопресином не приводило к уменьшению времени кровотечения за методом шаблона, маловероятно, что десмопресин будет эффективным для лечения клинического кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение антифибринолитических средств(аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) та/або рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелору можно обновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируемая.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, которые принимают тикагрелор, к планированию любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось аортокоронарне шунтирование(АКШ), в группе тикагрелору случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрелю, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрелю, в случае прекращения терапии за 2 или больше суток к оперативному вмешательству(см. раздел "Побочные реакции"). Если пациент нуждается планового хирургического вмешательства, и антитромбоцитарный эффект является нежелательным, применение тикагрелору следует прекратить за 7 дни до операции(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Пациенты, которые перенесли ишемический инсульт

Пациентов из ГКС, которые перенесли ишемический инсульт, можно лечить препаратом Брилінта до 12 месяцев(исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов из ІМ в анамнезе, которые перенесли ишемический инсульт. Тому, из-за отсутствия данных, лечение длительностью сверх одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печенки

Применение тикагрелору противопоказано пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания"). Опыт применения тикагрелору пациентам с нарушением функции печенки средней степени ограничен, а потому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокінетичні свойства").

Пациенты с риском брадикардии

Поскольку в более раннем клиническом исследовании наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков, пациентов с повышенным риском брадикардии(например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, предопределенным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелору. Тому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам(см. раздел "Фармакодинамика").

Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения тикагрелору с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного приложения одного или больше лекарственные средства, способные вызывать брадикардию(например, 96 % пациенты принимали блокаторы беты, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время холтеривского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков длительностью ≥ 3 секунд в течение острой фазы ГКС чаще наблюдались при применении тикагрелору, чем клопидогрелю. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеривского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелору было выраженнее у пациентов с хронической сердечной недостаточностью(ХСН), чем в общей популяции исследования во время острой фазы ГКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или сравнительно с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением(в том числе синкопе или возникновение необходимости установления кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось(см. раздел "Фармакодинамика").

Одышка

У пациентов, которые получали тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой/ хроническим обструктивным заболеванием легких(ХОЗЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелору может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с бронхиальной астмой та/або ХОЗЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей длительности или усилении одышки, следует провести полное обследование и, при наличии непереносимости препарата, следует прекратить лечение тикагрелором. Детальную информацию см. в разделе "Побочные реакции".

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек согласно стандартам медицинской практики. У пациентов из ГКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особенное внимание пациентам возрастом ≥ 75 годы, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет блокаторы рецепторов ангиотензина(БРА).

Повышение уровня мочевой кислоты

Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия(см. раздел "Побочные реакции"). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелору пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Другое

Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелору сравнительно с клопидогрелем, что наблюдалась в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелору и высоких поддерживающих доз АСК(> 300 мг) не рекомендуется(см. раздел "Фармакодинамика").

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе препарату Брилінта, может привести к повышению риска сердечно-сосудистой смерти или ІМ в результате основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, во избежание беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Даны относительно применения тикагрелору беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление груддю

Данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активные метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/отказа от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелор не влияет или влияет незначительной мерой на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутывания сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, в которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными во время управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Пациентам, которые принимают препарат Брилінта, следует также ежедневно принимать АСК в пидтримуючий дозе 75-150 мг, если для этого нет особенных противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Брилінта необходимо начинать с разовой погрузочной дозы 180 мг(две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг дважды на сутки. Рекомендованная длительность лечения препаратом Брилінта в дозе 90 мг у пациентов из ГКС представляет 12 месяцы при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения(см. раздел "Фармакодинамика"). При наличии клинических показаний, лечения Брилінтою может продолжаться свыше 12 месяцев(см. информацию ниже "Инфаркт миокарда в анамнезе").

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендованная доза препарата Брилінта для пациентов из ІМ в анамнезе, перенесенным не менее как год назад, и высоким риском развития атеротромботичних событий при необходимости длительного лечения представляет 60 мг дважды на сутки(см. раздел "Фармакодинамика"). Для пациентов из ГКС с высоким риском атеротромботичних событий лечения можно начинать без перерыва - как продолжение терапии после первичного лечения препаратом Брилінта в дозе 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата(АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ІМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторів. Даны относительно эффективности и безопасности препарата Брилінта при продолжении лечения свыше 3 лет ограничены.

При необходимости перехода из другого лекарственного средства на препарат Брилінта первую дозу препарата Брилінта следует принять через 24 часы после применения последней дозы другого антитромбоцитарного препарата.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Брилінта, ему следует принять лишь одну таблетку(следующую дозу) в назначенное время.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не нужна(см. раздел "Фармакодинамика").

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не нужна(см. раздел "Фармакодинамика"). Информация относительно применения препарата пациентам, которые находятся на гемодиализе, отсутствующая, потому тикагрелор не рекомендуется для применения таким пациентам.

Нарушение функции печенки

Применения тикагрелору пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени не исследовали, а потому применение препарата таким пациентам противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). Информация относительно применения препарата пациентам с нарушением функции печенки средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакокинетика"). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печенки легкой степени не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для перорального приложения.

Препарат Брилінта можно применять независимо от приема еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целой, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стаканы воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд(СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Деть

Безопасность и эффективность применения тикагрелору детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитуючею в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать в случае передозировки, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии(см. раздел "Побочные реакции").

В случае передозировки могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, потому следует рассмотреть возможность Экг-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелору неизвестен; не ожидается, что тикагрелор будет выводиться с помощью диализа(см. раздел "Особенности применения"). Лечение передозировки следует проводить согласно местным стандартам медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерного дозирования тикагрелору является удлинение длительности риска кровотечения в связи с притеснением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением(см. раздел "Особенности применения"). В случае возникновения кровотечения следует принять соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелору оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-и фазы, которые проводились с целью изучения результатов лечения(исследование PLATO и PEGASUS), в которых участвовало свыше 39000 пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

В исследовании PLATO у пациентов, которые получали тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения через побочные явления была выше, чем у пациентов, которые получали клопидогрель(7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения через побочные явления была выше среди пациентов, которые получали тикагрелор, сравнительно с пациентами, которые получали только АСК(16,1 % при применении тикагрелору в дозе 60 мг из АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которые получали лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка(см. раздел "Особенности применения").

Нижеприведены побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время постмаркетингового применения тикагрелору(таблица 1).

Побочные реакции приведены за классами систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы за частотой. Группы за частотой определяются по таким критериям: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редкие(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редкие(< 1/10 000); частота неизвестна(не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции за частотой и классами систем органов

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

бы Например, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

в Выявлено в постмаркетинговом периоде.

г Частота установлена на основе лабораторных данных(повышение уровня мочевой кислоты > верхнего предела нормы от исходного уровня, который был ниже от нормального диапазона или отвечал ему. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отображает частоту сообщений о побочном явлении.

д Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, в глаз.

е Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

есть Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

же Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

из Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

и Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, влагалищное кровотечение, гематоспермия, постменопаузна кровотечение.

и Например, забивание, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Тикагрелор и клопидогрель не отличались по критериям PLATO частотой больших фатальных/ угрожающих для жизни кровотечений, общим количеством больших кровотечений частотой больших кровотечений по критериям TIMI или частотой малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелору в сравнении с группой клопидогрелю. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели фатальные кровотечения: 20(0,2 %) в группе тикагрелору и 23(0,3 %) в группе клопидогрелю(см. раздел "Особенности применения").

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесены инсульт или транзиторная ишемическая атака, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одной группы не было определено как группа повышенного риска кровотечения какого-то типа.

Кровотечения, связанные с АКШ, : частота больших фатальных/ угрожающих для жизни кровотечений по критериям PLATO у пациентов, которым было проведено аортокоронарне шунтирование(АКШ), была подобной в группах лечения тикагрелором и клопидогрелем.

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами, : тикагрелор и клопидогрель не отличались за частотой не связанных с АКШ фатальных/ угрожающих для жизни больших кровотечений по критериям PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТИМЕ и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если изъять все связанные с процедурами кровотечения, то частота кровотечений была выше в группе тикагрелору сравнительно с группой клопидогрелю.

Внутричерепное кровоизлияние: при применении тикагрелору было больше внутричерепные кровоизлияния, не связанные с процедурами(0,3 %), чем при применении клопидогрелю(0,2 %). Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

В исследовании PEGASUS большие кровотечения(TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды на сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска фатальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты внутричерепных кровоизлияний в сравнении с лечением только АСК. Отмечалось несколько случаев фатальных кровотечений в исследовании: 11(0,3 %) при применении тикагрелору в дозе 60 мг и 12(0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений(ТИМЕ) при применении тикагрелору в дозе 60 мг было предопределено, главным образом, высшей частотой других больших кровотечений(ТИМЕ), среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная такой для больших кровотечений по критериям ТИМЕ, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям ТИМЕ и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелору в дозе 60 мг, чем при применении только АСК(6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными(классифицированными согласно ТИМЕ как таковые, что требуют медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование кровоподтеков и гематомы.

Профиль кровотечений при применении тикагрелору в дозе 60 мг соответствовал во всех предварительно определенных подгруппах(например, по возрасту, статью, массой тела, расовой принадлежностью, географическим регионом, сопутствующими состояниями, одновременным лечением другими препаратами и медицинским анамнезом) относительно случаев больших по критериям ТИМЕ, больших или малых по критериям ТИМЕ и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанные ВЧК при применении тикагрелору в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой(n =3D 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелору в дозе 60 мг(n =3D 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК(n =3D 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 фатальных ВЧК при применении тикагрелору в дозе 60 мг и 5 фатальных ВЧК при лечении только АСК. Частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, которых лечили препаратом Брилінта, сообщали об одышке, ощущении недостатка воздуха. В исследовании PLATO такое побочное явление как одышка(одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) в целом наблюдалось в 13,8 % пациентов, которых лечили тикагрелором, и в 7,8 % пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO в 2,2 % пациентов, которые получали тикагрелор, и в 0,6 % пациентов, которые получали клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными(0,14 % в группе тикагрелору; 0,02 % в группе клопидогрелю) (см. раздел "Особенности применения"). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом нападении, которое имело место вскоре после начала лечения.

В сравнении с пациентами, которым применяют клопидогрель, пациенты с бронхиальной астмой/ ХОЗЛ, которые получают тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки(3,29% при применении тикагрелору и 0,53 % при применении клопидогрелю) и серьезных случаев одышки(0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой та/або ХОЗЛ в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Приблизительно 30 % эпизоды одышки миновали в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеванием на выходном уровни, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациенты, которые получали препарат Брилінта, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом через появление одышки, в сравнении из 0,1 % пациентов, которые получали клопидогрель. Высшая частота одышки при применении препарата Брилінта не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких(см. раздел "Особенности применения"). Брилінта не влияет на результаты исследования легочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась в 14,2 % пациентов, которые получали тикагрелор в дозе 60 мг дважды на сутки, и в 5,5 % пациентов, которые получали только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была легкой или умеренной(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты, в которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или бронхиальную астму на выходном уровни.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты : в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась больше верхний предел нормы у 22 % пациентов, которые получали тикагрелор, в сравнении из 13 % пациентов, которые получали клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS представляли 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелору в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился приблизительно на 15 % при применении тикагрелору в сравнении с приблизительно 7,5 % при применении клопидогрелю, а после прекращения лечения снизился приблизительно на 7 % при применении тикагрелору, но не снизился при применении клопидогрелю. В исследовании PEGASUS обратное повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелору в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, в сравнении со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита представляла 0,2 % при применении тикагрелору и 0,1 % при применении клопидогрелю. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS представляли 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелору в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

АстраЗенека АБ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Гертуневеген, Содертал'є, 151 85, Швеция.