Иринотекан Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Іринотекан Амакса

Irinotecan Amaxa

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату, что отвечает 17,33 мг иринотекану;

вспомогательные вещества: D- сорбит, кислота молочная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Другие антинеопластические средства. Код ATХ L01X Х19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан Амакса является полусинтетическим веществом, производной камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который выступает в качестве специфического ингибитора ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксилестерази в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что в сравнении из иринотеканом является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждениям одинцепной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфическим для S- фазы клеточного цикла.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разнообразных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точную величину снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). На сегодня недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

После введения иринотекану в дозе 100 − 750 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается дво- или трифазова плазменная элиминация иринотекану. Средний плазменный клиренс − 15 л/год/м2, объем распределения в равновесном состоянии(Vdss) − 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трифазовой модели представлял 12 хв, во время второй фазы - 2,5 часы, во время третьей фазы - 14,2 часы. Плазменная элиминация SN - 38 была двофазова со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часы.

Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 30-68 % для иринотекану и 95 % для метаболиту SN - 38.

Больше 50 % дозы иринотекану, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33 % выделяется с калом, в основном через желчь и 22 % - с мочой.

Клиренс иринотекану уменьшается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией(концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 − 3 разы выше верхнего предела нормы). У этих пациентов доза иринотекану 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, какая сравнимая с такой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными показателями функции печенки.

Интенсивность наиболее выраженных токсичных эффектов иринотекану(например лейконейтропении и диареи) связана с влиянием(площадь под кривой "концентрация-время") неизмененного иринотекану и его метаболиту SN - 38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью(уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой "концентрация-время" иринотекану и его метаболиту SN - 38 при монотерапии.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой, если пациенты не получали предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия, если установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

Іринотекан Амакса в комбинации из цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, который сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста(РЕФР), которые раньше не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Іринотекан Амакса применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Іринотекан Амакса применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особенности применения").

- Период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Уровень билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

- Тяжелая недостаточность костного мозга.

- Состояние здоровья за индексом ВОЗ > 2.

- Сопутствующее лечение зверобоем(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку Іринотекан Амакса делает антихолинестеразну действие, препараты, которые также делают антихолинестеразну действую, могут увеличивать длительность нейромышечного блокирования суксаметонию и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) приводит к уменьшению эффективности иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A4, снижение уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть обусловлено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту APC на 87 %, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109 % сравнительно с применением иринотекану как монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы(например кетоконазол) или индукторы(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Следует избегать одновременного применения иринотекану и индукторов/ингибиторов данного метаболического пути, потому что это может приводить к изменениям метаболизма иринотекану.

В небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %. Потому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение иринотекану из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой(5-ФУ/ФК) в составе комбинированной терапии не изменяет его фармакокинетику.

Атазанавіру сульфат. Одновременное назначение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов пациентам с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно контролировать показатель МНВ(Международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Іринотекан Амакса противопоказано.

Вакцина против желтой лихорадки - через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Іринотекан Амакса не рекомендовано.

Живые атенуйовани вакцины(за исключением вакцины против желтой лихорадки) - через риск возникновения системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже подавлена иммунная система в результате основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

Фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности метаболического превращения под воздействием фенитоину.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Іринотекан Амакса следует применять с осторожностью.

Циклоспорин, такролимус - через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимабу на профиль безопасности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб нет.

В ходе исследования концентрации иринотекану были одинаковыми у пациентов, которые получали только іринотекан/5-ФУ/ФК и іринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом. В подгруппе пациентов(численностью приблизительно 30 лица на группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболиту иринотекану(SN - 38) в плазме крови. Концентрация SN - 38 была в среднем на 33 % больше у пациентов, которые получали іринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом, сравнительно с теми, кто получал іринотекан/5-ФУ/ФК как монотерапию. Через высокую вариабельнисть показателей внутри группы пациентов и ограниченность выборки нельзя точно установить, или связанное повышение концентрации SN - 38 из бевацизумабом. В группе лечения, которая получала бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, которые применяли іринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекану.

При возникновении диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени при комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует изменять дозу иринотекану, как это указано в разделе "Способ применения и дозы".

Особенности применения

Применять препарат Іринотекан Амакса следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, который специализируется на проведении противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеозначенных случаях Іринотекан Амакса необходимо применять лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего положения за индексом ВОЗ, которая равняется 2;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске развития отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата Іринотекан Амакса и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения препарата Іринотекан Амакса. Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на выходном уровни имеющийся гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья за шкалой ВОЗ ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стульев пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Іринотекан Амакса. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее своему врачу или врачу отделения, в котором пациенту вводили Іринотекан Амакса.

Рекомендованное на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение, потом по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стульев. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться меньше чем 12 часы.

В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ниже 500 клетки/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в таких случаях:

- диарея, которая сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(что требует регидратации внутривенным путем);

- диарея, которая хранится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови.

В течение лечения препаратом Іринотекан Амакса рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клетки/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение со стороны печенки.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекану(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Не следует вводить Іринотекан Амакса пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы(см. раздел "Противопоказания").

Тошнота и блюет.

Перед началом каждого курса лечения лекарственным средством Іринотекан Амакса рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и блюет. Пациенты с блюет, который сопровождается отсроченной диареей, нуждаются госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергичний синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с разнообразными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергичним синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения данным препаратом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, но заболевание может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулюючи факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печенки, пациентам пожилого возраста дозу препарата Іринотекан Амакса следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с обструкцией кишечнику.

Пациентам не следует применять Іринотекан Амакса к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит D- сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев по завершению лечения пациентам следует применять средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(например, кетоконазол) или индукторами(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан делает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением неотложной потребности. Пользу от лечения следует сравнивать с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, и мужчинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные контрацептивные меры в течение лечения и 3 месяцы после лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или выделяется иринотекан в грудное молоко человека. Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения иринотеканом кормления груддю следует приостановить(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Іринотекан Амакса и рекомендовать им при возникновении отмеченных выше симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Іринотекан Амакса следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирают откалиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Іринотекан Амакса из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы.

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение).

Рекомендованная доза препарата Іринотекан Амакса представляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения).

Эффективность и безопасность применения иринотекану в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по нижеозначенной схеме дозирование(см. раздел "Фармакодинамика"). Рекомендованная доза иринотекану представляет 180 мг/м2 1 раз на 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, после чего вводят фолиниеву кислоту и 5-фторурацил. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимабу можно найти в короткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекану, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, которые включают иринотекан. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Іринотекан Амакса следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу препарата Іринотекан Амакса и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеозначенных побочных реакций дозу препарата Іринотекан Амакса та/або 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения IV степени, фебрильна нейтропения(нейтропения III - IV степени, которая сопровождается лихорадкой II, - IV степени), тромбоцитопения и лейкопения(IV степени));

- негематологическая токсичность(III - IV степени).

Следует придерживаться рекомендаций из модификации дозы цетуксимабу при его приложении в комбинации из иринотеканом согласно информации, приведенной в короткой характеристике цетуксимабу.

Информацию о модификации дозы бевацизумабу при комбинированном лечении бевацизумабом из іринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в короткой характеристике бевацизумабу.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Іринотекан Амакса следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 за шкалой ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Іринотекан Амакса необходимо определять за уровнем билирубина в крови. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 разы рекомендованная доза препарата представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы рекомендованная доза представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять иринотекан(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения иринотекану в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Іринотекан Амакса пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследование относительно применения препарата такой категории пациентов не проводилось(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований при участии пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у них намного чаще оказывается снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются более интенсивного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Іринотекан Амакса следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательным образом вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, которые применяются для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Деть.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка

Были полученные сообщения о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное пидтримуюче лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекану.

Самые частые побочные реакции: ранняя и отсроченная диарея, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, аллопеция и лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания. Проявления токсичности, которые нуждаются ограничение дозы и серьезные побочные эффекты, которые требуют немедленной медицинской помощи, : ранняя и отсроченная диарея, что могут быть тяжелой степени и стойкими, нейтропения, тошнота та/або блюет и усложненное дыхание.

Частота побочных реакций классифицируется таким образом: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 к <1/10; нечасто ≥1/1000 к <1/100; редко ≥1/10000 к <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна - не могут быть оценены из имеющихся данных. О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связаны с применением препарата Іринотекан Амакса, сообщалось для 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали Іринотекан Амакса в комбинации из 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата Іринотекан Амакса.

- Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения препарата Іринотекан Амакса.

- Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

- Монотерапия: тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали противорвотные средства.

- Комбинированная терапия: наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Были описаны частые случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет, отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Іринотекан Амакса та/або лоперамиду, наблюдались с такой частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита. Редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита ассоциировались с терапией иринотеканом.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

- Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось до уровня менее 1000 клеток/мм3, а в 7,6 % - до уровня менее 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось в 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному следствию. Приблизительно для 58,7 % пациентов сообщалось об анемии(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов <100000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22 дня.

- Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % из отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось до уровня менее 1000 клеток/мм3, а в 2,7 % - до уровня менее 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7‑8 дня. В 3,4 % пациентов и в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному следствию. В 97,2 % пациентов сообщалось об анемии(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(<100000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и в 21,8 % циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов <50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и в 1,4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и разнообразны другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Іринотекан Амакса. Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением препарата Іринотекан Амакса не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о жидких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Аллопеции оборотного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось нечасто о развитии аллергических реакций легкой степени и о жидких случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось редко о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Лабораторные исследования.

При монотерапии иринотеканом наблюдается транзиторное и от слабого к умеренной степени повышения уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печенки; повышение уровней гамма-глутамилтранспептидази, транзиторное и от слабого к умеренной степени повышения уровней креатинина в сыворотке крови; при терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются транзиторные уровни(I и II степени) аланинаминотрансферази, глутамат-оксалотрансаминази, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов печенки.

Транзиторный III степень наблюдается у пациентов, IV степени не наблюдается.

Встречаются повышения уровня амилазы и/или липазы; случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые, главным образом, предопределенные диареей и блюет. Гіпомагнезіємія.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о временных расстройствах вещания, связанных с применением препарата Іринотекан Амакса.

Расстройства репродуктивной системы : боль в молочных железах.

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют отмеченные выше критерии(реакции I - IV степеней за NCI, которые встречаются в больше чем 10 % участники, или явления III, - IV степеней за NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Післяреєстраційне наблюдения.

- Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

- Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

Редко наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Сообщалось о случаях нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванными желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени. У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

- Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

- Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, сообщалось о нарушении вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

- Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможные случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследование.

Сообщалось о случаях развития гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет. Сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности

Запечатанный флакон: 3 годы.

После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инфузий(0,9 % раствор(масса/объем) натрия хлорида и 5 % раствор(масса/объем) глюкозы) при температуре 15-25 °C в течение 12 часов или при температуре 2-8 °C в течение 48 часов, при наличии защиты от света.

С микробиологической точки зрения раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора к моменту его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидованих асептических условиях, то его следует хранить при 2-8 °C в течение не дольше, чем 24 часы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе "Особенные меры безопасности".

Упаковка

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser - Wilhelm - Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.