Леркамен® 20

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕРКАМЕНâ 20

(LERKAMENâ 20)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит лерканидипину гидрохлориду 20 мг, что отвечает лерканидипину 18,8 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон K 30, магнию стеарат;

оболочка: Opadry 02F25077(гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), макрогол 6000, железа оксид(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой для разделения с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Селективные антагонисты кальция с подавляющим действием на сосуды. Производные дигидропиридина.

Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лерканідипін - это антагонист кальция дигидропиридиновой группы, которая подавляет трансмембранный поток кальция в клетки сердца и гладкомышечные клетки. Механизм антигипертензивного действия лерканидипину предопределен прямым релаксирующим действием на мышцы сосудов, в результате чего снижается общее сосудистое периферическое сопротивление. Невзирая на короткий период полувыведения лерканидипину, он имеет пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен негативного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, происходит постепенно, то острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у больных артериальной гипертензией наблюдается редко.

В добавление к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтическим показаниям, еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии(среднее значение ± стандартное отклонение диастоличного давления крови представляет 114,5 ± 3,7 мм рт.ст.) показало, что артериальное давление нормализовалось в 40 % из 25 пациентов при приеме лерканидипину гидрохлорида в дозе, которая представляет 20 мг один раз на сутки, и в 56 % из 25 пациентов при приеме два раза на сутки по 10 мг препарата.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании при сравнении с плацебо у пациентов с систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал артериальное давление от среднего начального значения 172,6 ± 5,6 мм рт.ст. к значению 140,2 ± 8,7 мм рт.ст.

Фармакокинетика. Лерканідипін полностью всасывается после перорального приложения, а максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1,5-3 часы.

В результате высокого метаболизма при первом прохождении через печенку абсолютная биодоступность лерканидипину, принятого пациентом после еды, представляет приблизительно 10 %, при этом она уменьшается к ⅓ этому значению, если препарат применяли здоровым добровольцам натощак. Биодоступность лерканидипину после перорального приема увеличивается в 4 разы, если его принимать не позже как через 2 часы после употребления очень жирной еды, потому препарат желательно принимать натощак.

Распределение из плазмы крови в ткани и органы есть скорым и обширным. Степень связывания лерканидипину с белками сыворотки крови превышает 98 %. Свободная фракция препарата может увеличиваться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печенки, поскольку при этом уменьшается уровень белка в плазме крови.

Лерканідипіну гидрохлорид экстенсивно метаболизуеться ферментом CYP 3A4; препарат в неизмененном виде в моче и калении не оказывается. Он преимущественно превращается в неактивные метаболити, приблизительно 50 % принятой дозы выводится с мочой. Элиминация проходит, в основном, путем биотрансформации. Средний период полувыведения представляет 8-10 часы, а терапевтическое действие длится 24 часы в результате высокой степени связывания лерканидипину с липидами клеточных мембран. При повторном приложении кумуляции не наблюдалось.

При пероральном применении лерканидипину его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе(нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг максимальные концентрации в плазме, которые наблюдались, имели соотношение 1: 3: 8, а площади под кривыми зависимости концентрации от времени в плазме имели соотношение 1: 4: 18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипину увеличивается с повышением дозы.

Было показано, что фармакокинетика лерканидипину у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек или печенки слабой или средней степени тяжести подобная такой, которая наблюдается в общей популяции. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у больных, которым проводятся сеансы гемодиализа, концентрации лекарств были выше(приблизительно 70 %). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печенки системная биодоступность лерканидипину, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизуеться главным образом в печенке.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или другому дигидропиридину или к любому компоненту препарата, отмеченному в разделе "Состав".

- Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют контрацепцию.

- Обструкция сосудов, которые выходят из левого желудочка.

- Нелеченая застойная сердечная недостаточность.

- нестабильная стенокардия.

- Тяжелые нарушения функции печенки или почек.

- В течение 1 месяца после инфаркта миокарда.

- Одновременное приложение с сильными ингибиторами СYР 3А4, циклоспорином, грейпфрутовым соком(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лерканідипін метаболизуеться под воздействием фермента CYP 3А4, потому ингибиторы и индукторы этого фермента, которые принимают одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипину. Следует избегать одновременного применения Леркаменâ 20 с такими ингибиторами CYP 3А4 как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин или тролеандомицин(см. раздел "Противопоказания"). Исследование относительно взаимодействия с сильным ингибитором CYP 3А4 кетоконазолом показало, что в результате этого взаимодействия концентрация лерканидипину в плазме крови значительно повышается(15 разовое увеличение значения AUC(площади под кривой) и 8 разовое увеличение значения Сmax(среднее максимальное значение) для еутомеру S- лерканидипину).

Циклоспорин и лерканидипин нельзя применять одновременно(см. раздел "Противопоказания"). Как для лерканидипину, так и для циклоспорина наблюдалось увеличение их концентрации в плазме крови при их одновременном приложении. Исследование, которое было проведено на здоровых волонтерах, показало, что если циклоспорин применяется в течение 3 часов после применения лерканидипину, то концентрация лерканидипину в плазме крови не изменялась, в то время как значение AUC для циклоспорина увеличивалось на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипину и циклоспорину вызывает увеличение концентрации лерканидипину в плазме крови в 3 разы, а значение AUC для циклоспорина увеличивается на 21 %.

Лерканідипін не следует запивать соком грейпфрута(см. раздел "Противопоказания"). Как и весь другой дигидропиридин, лерканидипин особенно чувствительный к соку грейпфрута, который замедляет его метаболизм, который повышает его биодоступность и увеличивает антигипертензивное действие.

Одновременное применение мидазоламу и лерканидипину в дозе 20 мг добровольцам пожилого возраста приводило к увеличению всасывания лерканидипину(приблизительно на 40 %) и к уменьшению скорости его всасывания(Тmax 3 часы вместо 1,75 часа), а концентрация мидазоламу не изменялась.

Следует быть осторожным при одновременном применении Леркаменâ 20 с другими субстратами CYP 3А4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмичными средствами класса ІІІ(амиодарон, хинидин).

До одновременного применения Леркаменâ 20 с индукторами CYP 3А4, такими как противосудорожные средства(фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку может уменьшиться антигипертензивное действие, потому следует чаще контролировать артериальное давление.

Одновременное применение метопрололу, β-блокатора, который выводится главным образом через печенку, из лерканидипином не изменяло биодоступность метопрололу, в то время как биодоступность лерканидипину уменьшалась на 50 %, которая, достоверно, связанная с уменьшением печеночного кровотока, который вызывается β-адреноблокаторами, потому лерканидипин можно безоговорочно применять из β-адреноблокаторами, но при этом может понадобиться корректировка его дозы.

Исследование относительно взаимодействия из флуоксетином(ингибитором CYP 2D6 и CYP 3А4), что проводили на добровольцах возрастом 65 ± 7 годы(среднее значение ± стандартное отклонение) показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипину.

Одновременное применение циметидину в дозе 800 мг на сутки не вызывает существенных изменений концентрации лерканидипину в крови, но при большем дозировании надо быть осторожным, поскольку может увеличиться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипину.

Одновременное назначение лерканидипину в дозе 20 мг у пациентов, которые постоянно применяют β-метилдигоксин, не приводит к их фармакокинетичной взаимодействия. У здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения Сmax дигоксина в среднем на 33 % после того, как они принимали по 20 мг лерканидипину натощак, в то время как значения AUC и почечный клиренс изменились незначительно. Поэтому пациентов, которые одновременно применяют дигоксин, надо тщательнее контролировать относительно возможных проявлений интоксикации дигоксином.

Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли из 40 мг симвастатину, показатель AUC для лерканидипину изменялся незначительно, тогда как показатель AUC для симвастантину увеличивался на 56 % и этот же показатель для его активного метаболиту b- гидроксикислоти - на 28 %. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействию между этими препаратами, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин вечером.

Когда одновременно с варфарином здоровые добровольцы принимали натощак 20 мг лерканидипину, изменений фармакокинетики варфарину не наблюдалось.

Лерканідипін безопасно применяется одновременно с диуретиками и ингибиторами ангиотензин-перетворювального фермента.

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие вазодилатирующих антигипертензивных лекарств(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Леркамен® 20 не оказывает неблагоприятного влияния на уровень глюкозы в крови или уровень липидов в сыворотке крови.

Леркамен® 20 можно применять больным пожилого возраста, но следует выявить осторожность в начале лечения.

Надо быть особенно осторожным при применении Леркамен® 20 больным с синдромом слабости синусового узла(каким не имплантированный кардиостимулятор). Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочной функции, при применении препарата больным с дисфункцией левого желудочка требуется осторожность. Допускается, что при применении некоторого кратковременно действующего дигидропиридина увеличивается риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью, потому применение лерканидипину у таких больных требует осторожность, хотя лерканидипин имеет пролонгированное действие. Некоторый дигидропиридин может в одиночных случаях повлечь возникновение боли в области сердца и стенокардии. Очень редко больные стенокардией могут отмечать увеличение частоты, длительности и тяжести ее нападений. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда(см. раздел "Побочные реакции").

Применение при нарушении функции почек и печенки. Следует быть особенно осторожным, начиная лечение больных с нарушениями функции почек или печенки легкой или умеренной степеней тяжести. Хотя обычный рекомендованный режим дозирования переносится такими больными хорошо, повышение дозы до 20 мг на сутки надо проводить с осторожностью. Антигипертензивное действие препарата может усиливаться у больных с нарушением функции печенки, потому в таких случаях может быть нужная корректировка дозы. Лерканідипін не рекомендуется для применения больным с тяжелой дисфункцией печенки или больным с тяжелым нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Больным, которые применяют лерканидипин, следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может привести к усилению действия вазодилатирующих антигипертензивных лекарств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Индукторы CYP 3А4, такие как рифампицин или антисудорожные средства(фенитоин или карбамазепин), могут снижать концентрацию лерканидипину в плазме крови, и потому его эффективность может оказаться меньше, чем ожидалась(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат не назначать больным с дефицитом лактазы Лаппа, галактоземиею или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Анестезиолога следует проинформировать о том, что пациент принимает Леркамен® 20.

Применение в период беременности или кормления груддю

Даны относительно лерканидипину показывают на отсутствие тератогенного действия у крыс и кроликов, а репродуктивная способность у крыс была ухудшенной. Поскольку клинический опыт относительно применения лерканидипину в период беременности или кормления груддю отсутствует и поскольку было исследовано, что другие соединения дигидропиридина вызывают тератогенное действие у животных, лерканидипин не следует назначать в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они не используют эффективную контрацепцию. В результате высокой липофильности лерканидипину можно ожидать его проникновения в грудное молоко. Поэтому его не следует назначать матерям, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клинический опыт относительно применения лерканидипину показывает, что ухудшение способности руководить автотранспортом или выполнять работу с другими механизмами является маловероятным. Однако следует быть осторожным, потому что могут возникать головокружения, астения, повышенная утомляемость и редко - сонливость.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза представляет 10 мг на сутки внутренне(для чего следует применять препарат Леркаменâ 10), но она может быть повышена до 20 мг на сутки, в зависимости от индивидуального восприятия пациентом. Лерканідипін следует применять по крайней мере за 15 минуты до еды. Дозирование устанавливается постепенно, поскольку максимальное антигипертензивное действие может проявиться через 2 недели после начала лечения. На некоторых пациентов, которым недостаточно применение одного антигипертензивного препарата, применения Леркамену® 20 благоприятно действует дополнительно к терапии блокатором адренорецептора(атенолол) беты, диуретика(гидрохлоротиазид) или ингибитора ангиотензин-перетворювального фермента(каптоприл или еналаприл).

Поскольку кривая зависимости "доза - ответ" крут и имеет плато при дозах, которые представляют 20-30 мг, маловероятно, что эффективность препарата будет расти с увеличением его дозирования, но в то же время возможное увеличение нежелательных эффектов.

Пациенты пожилого возраста. Хотя данные фармакокинетики и клинический опыт свидетельствуют о том, что корректировка дозы не нужна, следует быть очень осторожным, начиная лечение человека пожилого возраста.

Применение при нарушении функции почек или печенки. Следует быть особенно осторожным, в начале лечения пациентов с нарушением функции почек или печенки слабой и умеренной степени тяжести. Хоть рекомендованное дозирование переносится такими больными хорошо, к увеличению дозы до 20 мг на сутки следует подходить с осторожностью. Антигипертензивное действие препарата может усиливаться у больных с нарушением функции печенки, потому может быть необходимая корректировка дозы. Леркаменâ 20 не рекомендуется для применения больным с тяжелым нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв).

Деть

Применение препарата лицам в возрасте до 18 лет не рекомендовано в связи с отсутствием клинического опыта.

Передозировка

После появления препарата на рынке сообщалось о трех случаях передозировки(150 мг, 280 мг и 800 мг лерканидипину, которые были применены с целью самоубийства).

Как и в случае с другим дигидропиридином, можно было ожидать, что передозировка повлечет чрезмерную периферическую вазодилатацию с заметной артериальной гипотензией и

рефлекторной тахикардией. В случае тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потере сознания надо было бы применить внутривенное введение атропина против брадикардии. Учитывая пролонгированное фармакологическое действие лерканидипину, пациентам с передозировкой необходимо находиться под надзором врача в течение 24 часов. Информация относительно оценки диализа отсутствует. Поскольку лерканидипин является высоколипофилом, достовернее всего, что его концентрация в плазме крови не является параметром, который отображает длительность периода риска, а диализ может быть неэффективным.

Побочные реакции

Побочные реакции наблюдались приблизительно в 1,8 % пациентов. В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции, которые, возможно, связанные с применением препарата; они разбиты на группы в соответствии с классификацией системы органов MedDRA и частотой(иногда, редко).

Как видно из таблицы, самыми частыми косвенными действиями во время проведения контролируемых клинических исследований были следующими: головная боль, головокружение, периферические отеки, тахикардия, усиленное сердцебиение и приливы, которые встречались в менее чем 1 % пациента.

После появления препарата на рынке в одиночных случаях(< 1/10000) наблюдались такие нежелательные эффекты: гиперплазия десен, оборотное увеличение количества трансаминаз печенки в сыворотке крови, артериальная гипотензия, увеличение частоты мочеиспускания, боль в груди. Некоторый дигидропиридин может в одиночных случаях приводить до боли в области сердца и стенокардии. Очень редко у больных с нападениями стенокардии увеличивается их частота, длительность и тяжесть. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда.

Лерканідипін не влияет негативно на уровень сахара и липидов в крови.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 блистеру по 7 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, или по 1 или 2, или 4 блистеры по 14 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, или по 6 или 9 блистеры по 10 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глінікер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя

1, Авеню где ла Гарь, L - 1611 Люксембург, Люксембург.