Цибор 3500

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИБОР 3500

(ZIBOR 3500)

Состав

действующее вещество: бемипарин натрий;

1 мл раствора для инъекций содержит 17500 МО Антифактора-Ха(активность приводится в международных единицах активности Антифактора-Ха в соответствии с И международного стандарта низкомолекулярного гепарина);

1 предварительно заполненный шприц содержит бемипарину натрию 3500 МО(антифактора-Ха/0,2 мл);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный и практически свободный от частей раствор от бесцветного к свитло-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Беміпарин натрий - это низкомолекулярный гепарин(НМГ), полученный в результате деполимеризации гепарина натрия, который был выделен из слизистой оболочки кишечнику свиней. Средний молекулярный вес(МВ) бемипарину представляет приблизительно 3600 дальтон. Часть молекулярных цепей из МВ менее 2000 дальтон представляет менее 35 %. Часть молекулярных цепей из МВ от 2000 до 6000 дальтон колеблется от 50 до 75 %. Часть молекулярных цепей из МВ выше 6000 дальтон представляет менее 15 %. Анти-Ха факторная активность бемипарину представляет от 80 до 120 Анти-Ха МО на 1 мг сухого вещества, а анти-ИИа факторная активность представляет от 5 до 20 анти-ИИа МО на 1 мг сухого вещества. Соотношение Анти-Ха/анти-ИИа факторной активности - приблизительно 8: 1. В экспериментах на животных доказана противосверточная активность и умеренный геморрагический эффект бемипарину. Применение бемипарину человеку подтверждает его противосверточную активность и при соблюдении рекомендованного дозирования незначительно продлевает время теста на свертывание крови.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства бемипарину были изучены путем измерения Анти-Ха факторной активности в плазме крови с помощью амидолитического метода с использованием И международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина(Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC).

Процессы всасывания и выведения отвечают линейной кинетике 1-го порядка.

Всасывание. Беміпарин натрия быстро всасывается после подкожной инъекции с биодоступностью, которая оценивается в 96 %. Максимальная Анти-Ха факторное действие при профилактических дозах препарата, ровных 2500 МО и 3500 МО, достигается через 2-3 часы после подкожной инъекции бемипарину с наибольшим пиком активности порядка 0,34± (0,08) и 0,45± (0,07) МО Анти-Ха/мл соответственно. Анти-ІІа факторная активность при назначении вышеупомянутой дозы не оказывается. Максимальная Анти-Ха факторная активность при введении дозы 5000 МО, 7500 МО, 10000 МО и 12500 МО достигается через 3-4 часы после подкожной инъекции бемипарину с пиком активности порядка 0,54± (0,06), 1,22± (0,27), 1,42± (0,19) и 2,03± (0,25) МО Антифактора-Ха/мл соответственно. Анти-ІІа факторная активность порядка 0,01 МО/мл была выявлена при введении доз 7500 МО, 10000 МО и 12500 МО.

Выведение. Период полувыведения бемипарину, что вводится в дозах от 2500 МО до 12500 МО, находится в пределах 5-6 часов. Следовательно, бемипарин следует назначать 1 раз в сутки. На сегодня нет данных относительно способности бемипарину связываться с белками плазмы, его метаболизма и выведения у человека.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетичного анализа клинического исследования, проведенного при участии молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста(≥65 годы) с нормальной функцией почек, не показали никаких существенных отличий в кинетическом профиле бемипарину.

Нарушение функции почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Результаты фармакокинетичного анализа клинического исследования, проведенного при участии молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек разной степени тяжести(клиренс креатинина < 80 мл/хв), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз(3500 МО/24 год) и разовой терапевтической дозы(115 МО/кг) бемипарину и клиренсом креатинина и большинством фармакокинетичних параметров анти- Xa факторной активности. Кроме того, выявлено, что действие бемипарину(при оценке за площадью под фармакокинетичной кривой "концентрация-время"(AUC) анти- Xa факторной активности) значительно более высоко в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) сравнительно с другими группами добровольцев.

С другой стороны, фармакокинетичне моделирование проведено с целью оценки профиля бемипарину после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная Анти-Ха факторная активность(Amax), воссозданная после введения десяти профилактических доз(3500 МО/24 год), во всех группах представляла от 0,35 до 0,60 МО Анти-Ха/мл; однако, в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина <30 мл/хв) один пациент после введения десятой дозы имел значение Amаx=3D0,81 МО Анти-Ха/мл. При моделировании снижения дозы до 2500 МО/24 год модель предусматривала значение Amax ниже 0,60 МО Анти-Ха/мл(среднее значение Amаx =3D 0,42 МО Анти-Ха/мл) для всех добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени. Кроме того, прогнозируемое среднее значение Amax после введения десяти терапевтических доз(115 МО/кг/24 год) представляло от 0,89 до 1,22 МО анти- Xa/мл во всех группах; у добровольца из группы с нарушением функции почек тяжелой степени после последнего введения значения Amax представляло 2,09 МО Анти-Ха/мл. При моделировании коррекции дозы к 75% от терапевтической дозы(86,25 МО/кг/24 год) прогнозируемое значение Amax представляло 1,60 МО Анти-Ха/мл для вышеуказанного добровольца, а среднее значение Amax(0,91 МО Анти-Ха/мл) для группы с нарушением функции почек тяжелой степени оставалось в диапазоне, который наблюдался в других группах без коррекции дозы.

Доклинические данные из безопасности

Доклинические данные, которые опираются на традиционные фармакологические исследования безопасности, токсичности при применении многократных доз, генотоксичной действия и токсичности относительно репродуктивных органов, указывают на отсутствие особенной ​​опасности препарата для человека.

Исследования острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения бемипарину выявили изменения, которые являют собой в основном оборотные дозозависимые геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом излишне высокой фармакологической активности.

В исследованиях репродуктивной токсичности бемипарину, проведенных на беременных крысах и кролях между 6-м и 18-м днем беременности, не было отмечено летальных случаев. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые также можно отнести к фармакологическим эффектам исследуемого препарата. У плодов не было выявлено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая внешние нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика венозной тромбоэмболии с высокой степенью риска при оперативных вмешательствах.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Профилактика венозной тромбоэмболии у нехирургических пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и переходными факторами риска.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к бемипарину натрию, гепарину или к веществам свиного происхождения или любого вспомогательного вещества.

- Наличие в анамнезе подтвержденной иммунологически предопределенной гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) или подозрение на нее.

- Активные кровотечения или повышенный риск кровотечений, предопределенный нарушением свертывания крови.

- Тяжелые нарушения функции печенки и поджелудочной железы.

- Повреждение или оперативные вмешательства в участку центральной нервной системы, органов зрения или органов слуха в течение последних 2-х месяцев.

- Синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВС), которая сопровождает гепарининдуковану тромбоцитопению.

- Острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит.

- Любые органические нарушения с высоким риском кровотечений(например активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Врачебные взаимодействия бемипарину не изучены, а информация в этом разделе опирается на данные, полученные для других низкомолекулярных гепаринив.

Не рекомендуется одновременное применение бемипарину с такими препаратами:

антагонисты витамина K и другие антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты и НПЗЗ, тиклопидин, клопидогрель и другие ингибиторы тромбоцитов, системные глюкокортикоиды и декстран.

Все перечислены выше препараты усиливают фармакологический эффект бемипарину в результате добавления их действию к действию бемипарину относительно коагуляции и/или функции тромбоцитов и, таким образом, увеличивают риск кровотечений.

В случае невозможности избежания такого одновременного приложения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые повышают концентрацию калия в сыворотке крови, следует осуществлять под особенно пристальным медицинским контролем.

Касательно бемипарину нельзя исключить взаимодействие гепарина с нитроглицерином, который вводится внутривенно(это может привести к снижению эффективности).

Особенности применения

Упаковка содержит одноразовую дозу препарата. После применения неиспользованное содержимое шприца необходимо утилизировать согласно действующим требованиям. Не использовать препарат, если защитная пленка упаковки раскрыта или повреждена. Использовать только прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, который не содержит частей.

Не вводить путем внутримышечной инъекции. В связи с риском развития гематом следует избегать внутримышечных инъекций других препаратов в период лечения бемипарином.

При введении препарата в дозе 3500 МО кинетика бемипарину может быть нарушена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв). Рекомендованный регулярный мониторинг состояния таких пациентов. Тщательную оценку индивидуального риска возникновения кровотечения и тромбоза у этих пациентов следует провести к началу лечения. При легкой или умеренной почечной недостаточности(клиренс креатинина 30-80 мл / хв) коррекция дозы не считается необходимой, хотя следует проявлять осторожность(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Следует быть осторожными, назначая препарат пациентам с печеночной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, тромбоцитопенией, камнями в почках или мочекаменной болезнью, сосудистыми нарушениями радужки или сетчатки глаза, а также с любыми другими органическими нарушениями, связанными с повышенным риском развития кровотечений, так же, как и при проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Беміпарин, как и другие препараты группы низкомолекулярного гепарина, может подавлять секрецию альдостерону надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью на фоне существующего метаболического ацидоза, повышенного уровня калия в плазме крови или у пациентов, которые применяют калийзберигаючи препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально до длительности терапии, но такая гиперкалиемия, как правило, оборотная. У пациентов группы риска необходимо определять уровень электролитов плазмы крови перед назначением бемипарину и регулярно его контролировать в течение лечения, особенно если длительность терапии превышает 7 сутки.

Иногда в начале лечения гепарином наблюдается легкая преходящая тромбоцитопения(ГІТ И типа) (количество тромбоцитов 100000/мм3-150000/мм3), связанная со временной активацией тромбоцитов. Как правило, это состояние не вызывает осложнений, следовательно, терапию можно продолжать.

Редко наблюдается развитие тяжелой, предопределенной антителами тромбоцитопении ІІ типа(ГІТ ІІ типа) с количеством тромбоцитов значительно ниже 100000/мм3. Такая реакция обычно возникает между 5-м и 21-м днями терапии. У пациентов с гепарининдукованой тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может развиться быстрее. Поэтому рекомендуется проводить подсчет тромбоцитов перед началом лечения бемипарином в первый день терапии, дальше - регулярно с интервалом в 3-4 сутки и после окончания лечения препаратом. На практике, если в присутствии бемипарину, других НМГ та/або гепаринив наблюдается значительное снижение количества тромбоцитов(30-50%), которое сочетает с позитивными или неизвестными результатами испытаний in vitro на наличие антитромбоцитарных антител, терапию бемипарином необходимо немедленно прекратить и назначить альтернативное лечение.

Как при назначении других гепаринив, в случае назначения бемипарину наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предыдущим покраснением или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию надо немедленно отменить.

Профилактическое применение гепарина в сочетании с эпидуральной или спинномозговой анестезией или люмбальной пункцией очень редко может приводить к развитию эпидуральной или спинномозговой гематомы, из-за чего может развиться длительный или постоянный паралич. Риск развития гематомы повышается при использовании эпидурального или спинномозгового катетера для проведения анестезии, при сопутствующем применении препаратов, которые влияют на свертывание крови, например нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматической или многократной пункции.

При принятии решения о часовом интервале между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением или удалением эпидурального или спинномозгового катетера необходимо учитывать характеристику препарата и состояние пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарину можно вводить не раньше чем через 4 часы. Введение следующей дозы бемипарину также должно быть отсрочено до завершения хирургической процедуры. При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии необходимо быть исключительно осторожным и проводить частый контроль состояния пациента с целью выявления симптомов неврологических нарушений, в частности боли в спине, нарушение чувствительности и моторики(онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечнику и мочевого пузыря. Медицинский персонал должен уметь обнаруживать такие симптомы. Пациенты должны немедленно информировать медсестер или врачей о возникновении отмеченных симптомов. При подозрении на наличие эпидуральной или спинномозговой гематомы необходимо немедленное установление диагноза и принятие терапевтических мер, вплоть до спинномозговой декомпрессии.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Исследования на животных не выявили в бемипарину никаких признаков тератогенности. Клинические данные относительно применения бемипарину у беременных ограничены, потому беременным препарат назначают с осторожностью. На данное время информации о способности бемипарину проникать через плацентный барьер нет.

Период кормления груддю.

На данное время нет достаточной информации о том, или проникает бемипарин в грудное молоко, потому в случае необходимости назначения Цибору женщинам, которые кормят груддю, нужно избегать кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Цибор не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство следует использовать немедленно после его раскрытия.

Взрослым.

Хирургические вмешательства с высоким риском возникновения венозной тромбоэмболии(например, вмешательство ортопедического профиля или при больших хирургических вмешательствах по поводу рака).

В день проведения хирургического вмешательства подкожно вводится 3500 МО антифактора- Xa за 2 часы до начала или через 6 часы после операции, а в последующие дни - по 3500 МО антифактора- Xa каждые 24 часы. Профилактическое лечение проводится по решению врача в период существования у пациента риска или на во время его иммобилизации. Обычно считается, что профилактическое лечение проводится в течение не менее 7-10 суток после хирургического вмешательства, к снижению риска развития тромбоэмболии.

У пациентов, которым выполняются большие ортопедические операции, профилактику следует продолжать до 35 дней. У пациентов, которых оперируют по поводу рака на органах брюшной полости или органах таза, профилактику следует продолжать до 28 дней, если у пациентов наблюдается повышенный риск развития тромбоэмболии и низкий риск развития кровотечения.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. У пациентов, которым проводят многократные сеансы гемодиализа длительностью не больше 4 часов и в которых отсутствующий риск развития кровотечений, предупреждения коагуляции крови в экстракорпоральном контуре во время процедуры достигается путем одноразового болюсного введения препарата в артериальное русло в начале сеанса. Для пациентов с массой тела менее 60 кг доза представляет 2500 МО, а для пациентов с массой тела больше 60 кг - 3500 МО.

Профилактика тромбоэмболии у нехирургических пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии(например у пациентов с острыми заболеваниями). Рекомендованная суточная доза бемипарину складывает 3500 МО подкожно. Профилактическое лечение проводится по решению врача в период существования у пациента риска или во время его иммобилизации.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и переходными факторами риска.

Беміпарин можно вводить в фиксированной дозе 3500 МО на сутки(максимальная длительность лечения - до 3 месяцев) пациентам, которые получают лечение антикоагулянтами по поводу тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее, как терапевтическую альтернативы лечению пероральными антикоагулянтами или в случае, когда они противопоказаны.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозирования не нужна при условии, что функция почек не изменена(см. раздел "Способ применения и дозы(Нарушение функции почек) ", "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек.

( См. раздел "Особенности применения", "Фармакокинетика").

При назначении бемипарину в суточных дозах 3500 МО пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина 30-80 мл/хв) коррекция дозирования не нужна. Однако рекомендуется тщательный мониторинг.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина <30 мл/хв) может влиять на фармакокинетику бемипарину. Врачи должны оценить индивидуальный риск возникновения кровотечения и тромбоза у данных пациентов. Иногда может возникнуть потребность в коррекции дозы. В связи с ограниченными фармакокинетичними данными, снижение дозы до 2500 МО Анти-Ха один раз на сутки может назначаться. Рекомендуется тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность измерения пиковых уровней Анти-Ха приблизительно через 4 часы после введения.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Недостаточное количество данных не дает возможность предоставить рекомендации относительно коррекции дозирования бемипарину для данной категории пациентов.

Способ применения. Техника подкожной инъекции.

Предварительно заполненные шприцы готовы для непосредственного приложения и не требуют стерилизации перед инъекцией. Когда Цибор вводят подкожно, инъекцию необходимо вводить в подкожно-жировой слой переднебоковой области живота или заднебокового участка поясницы попеременно с правой и левой стороны. Игла вводится на всю глубину перпендикулярно, а не под углом, в складку кожи, которая формируется большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют, ее следует удерживать к окончанию инъекции. Место инъекции растирать нельзя. Перед введением не следует нажимать поршень для удаления волдырьков воздуха, во избежание потери лекарственного средства.

Деть

Безопасность и эффективность применения Цибору детям не изучены, потому назначать его детям не рекомендуется.

Передозировка

Главным проявлением передозировки является кровотечение. В случае возникновения кровотечения решения об отмене терапии бемипарином следует принимать в зависимости от тяжести геморагии и риску тромбоза. Незначительные геморагии редко требуют специального лечения. Значительные кровотечения могут требовать применения протамина сульфата. Нейтрализация бемипарину протамина сульфатом изучалась в системах in vitro и in vivo с целью наблюдения за снижением Анти-Ха-активності и влиянием на активированное частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ). Протамину сульфат приводит к частичному снижению активности Анти-Ха фактора бемипарину в течение 2-х часов после внутривенного приложения в дозе 1,4 мг протамина сульфата на 100 МО анти- Xa фактора.

Побочные реакции

Чаще всего были сообщения о таких побочных реакциях, как гематома та/або экхимоз в месте инъекции, которые наблюдались приблизительно в 15 % пациентов, которые применяли Цибор. Долговременное применение гепарина может повлечь развитие остеопороза.

Побочные реакции классифицированы за системами органов и частотой : очень часто(≥ 1/10);

часто(≥ 1/100 - < 1/10); иногда(≥ 1/1000 - < 1/100); редко:(≥ 1/10000 - < 1/1000); очень редко(< 1/10000) и неизвестно(нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Частота побочных реакций при применении бемипарину отвечает частоте побочных реакций, которые наблюдаются при применении других препаратов группы низкомолекулярного гепарина, и приводится в таблице ниже:

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях: очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это дает возможность непрерывно наблюдать за соотношением пользу/риск лекарственного средства.

Срок пригодности.

2 годы. После первого открытия препарат Цибор следует немедленно использовать. Не применяйте препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в связи с тем, что исследования на совместимость не проводились.

Упаковка

По 0,2 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце(стекло) со штоком поршня(полипропилен), уплотнителем поршня(хлорбутилкаучук), инъекционной иглой(нержавеющая сталь) и жестким колпачком иглы(естественный каучук и жесткий слой полипропилена).

Блистер, покрытый защитной пленкой, которая содержит 2 предварительно заполненных шприцы; по 1 или по 5, или по 50 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Рву Контракт Менюфекчерінг, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Хуліан Камарійо, 35, Мадрид, Мадрид, 28037, Испания.

Заявитель

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя

1, Авеню где ла Гарь, Л- 1611 Люксембург, Люксембург.