Лейкофозин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕЙКОФОЗИН

(LEUСOFOSIN)

Состав

действующее вещество: кальцию фолинат;

1 флакон содержит: кальцию фолинату 32,41 мг или 108,05 мг, что эквивалентно 30 мг или 100 мг фолиновой кислоты;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор едва желтоватого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальцию фолинат являются кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он есть активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии.

Кальцию фолинат часто применяют для уменьшения токсичности или нейтрализации действия антагонистов фолатов, таких как метотрексат. Кальцию фолинат и антагонисты фолатов имеют одного мембранного переносчика и конкурируют за внутриклеточный транспорт, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальцию фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов путем пополнения уменьшенного резерва фолатов в организме. Он является источником возобновленного тетрагидрофолату, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником разных коферментних форм фоллиевой кислоты.

Кальцию фолинат также часто применяют как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности фторпиридину(5-фторурацилу). 5‑фторурацил ингибуе тимидилатсинтазу(ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальцию фолинат усиливает ингибування тимидилатсинтази благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Кроме того, внутривенное введение кальция фолинату может осуществляться с целью профилактики и лечения недостатка фолатов в случае невозможности профилактики или корректировки путем перорального приема фоллиевой кислоты. Это может иметь место во время полного парентерального питания и в случае синдрома тяжелой мальабсорбции. Это средство также показано для лечения мегалобластной анемии, связанной с дефицитом фоллиевой кислоты, в случае невозможности перорального приложения.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутримышечного введения водного раствора системная доступность аналогична к такой при внутривенном введении. Однако пиковые уровни в сыворотке крови(Cmax) являются ниже.

Распределение. Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен. Пиковые уровни исходного соединения
( D/L- 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) в сыворотке крови достигаются через
10 минуты после внутривенного введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) L‑5‑формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолату представляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг хв/л и 129 ± 112 мг хв/л. Неактивный D- изомер присутствующий в высшей концентрации, чем L- 5-формилтетрагидрофолат.

Биотрансформация. Кальцию фолинат являются рацематом, в каком L- форма(L‑5‑формил‑тетрагидрофолат) является активным энантиомером.

Основным продуктом метаболизма фолиновой кислоты является 5‑метил‑тетрагидрофолиева кислота, которая преимущественно образуется в печенке и в слизистой оболочке кишечнику.

Выведение. Период полувыведения представляет 32 − 35 минуты для активной L‑формы и
352-485 минуты для неактивной D- формы.

Период полувыведения активных метаболитив представляет около 6 часов(при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция. 80-90 % дозы выделяется с мочой (в форме неактивных метаболитив 5‑ и
10-формилтетрагидрофолату), 5-8 % дозы выделяется с калом.

Клинические характеристики

Показание

- Как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату при его приложении в средних и высоких дозах;

- как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты;

- в составе комбинированной терапии из 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности
5-фторурацилу);

- для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фоллиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фоллиевой кислоты.

Противопоказание

● Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к любому другому веществу, которое входит в состав препарата;

● пернициозна анемия и другие мегалобластни анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Особенные меры безопасности

Только квалифицированному персоналу можно разводить раствор перед внутривенным приложением. Необходимо применять защитные средства(рукавицы, халаты, маски, защитные очки и тому подобное), процедуру разведения надо проводить в специально отведенной зоне. Если раствор попал на кожу или слизистые оболочки, место попадания необходимо тщательным образом промыть водой.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Для разведения следует использовать 5 % раствор глюкозы или 0,9 % NaCl.

Запрещается вводить препарат интратекально(возможное летальное последствие).

Это лекарственное средство предназначено только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Перед применением раствора для инъекций следует провести его визуальную проверку. Следует использовать только прозрачные растворы, свободные от частей. При наличии скаламучення или частей раствор следует уничтожить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Если кальцию фолинат вводить в комбинации с антагонистом фоллиевой кислоты(например котримоксазолом, пириметамином), эффект антагониста фоллиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован.

Совместимое применение Лейкофозину с противоэпилептическими лекарственными средствами(фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидом) вызывает снижение их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту судорожных припадков(может происходить уменьшение уровней ферментных индукторов противосудорожных препаратов в плазме крови, поскольку печеночный метаболизм усиливается в силу того, что фолаты являются кофакторами).

Лейкофозин может усилить как терапевтическое, так и токсичное действие 5‑фторурацилу, в связи с чем может нуждаться коррекция дозы 5-фторурацилу, а также перерыв в лечении, в зависимости от состояния пациента, клинического ответа и дозолимитувальной токсичности, о чем отмечено в инструкции для применения 5-фторурацилу. Уменьшать дозу кальция фолинату не нужно.

Особенности применения

Лейкофозин можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальне применение препарата. Сообщалось о смертельных случаях в случае интратекального введения фолиновой кислоты, которое осуществлялось потом интратекального передозировка метотрексату.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно проходить под контролем опытного врача, который имеет опыт работы с химиотерапевтическими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Кальцию фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других видов анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Много цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз(в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

Для пациентов, больных эпилепсией, которые принимают фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиди, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических нападений вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях

необходим пристальный клинический надзор, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз на период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолинату в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсичных эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексату.

Кальцию фолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексату, в частности нефротоксичность, вызванную преципитацией метотрексату та/або метаболитив в почках. У пациентов с задержкой элиминации метотрексату в ранней фазе высшая вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсичных эффектов, связанных с применением метотрексату.

Почечная недостаточность, в частности индуктируемая применением метотрексату, потенциально ассоциируется с задержкой выведение метотрексату и может нуждаться введения высших доз или более длительного применения кальция фолинату. Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолинату, поскольку это может повлечь снижение противоопухолевой активности метотрексату, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, где наблюдается кумуляция кальция фолинату после повторных курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фолиновой кислоты(например метотрексату) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолинату. С увеличением интервала времени между введением метотрексату и кальция фолинату эффективность последнего как антидоту снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсичного действия следует учитывать возможность приема пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют из метотрексатом(например препараты, которые влияют на элиминацию метотрексату или связывание с альбумином плазмы крови).

Применение кальция фолинату в сочетании с 5-фторурацилом

Кальцию фолинат может усиливать токсичное действие 5-фторурацилу, особенно у пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Наиболее распространенными проявлениями токсичного действия является лейкопения, мукозит, стоматит та/або диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитувальними. При необходимости снижения доз в случае развития токсичных эффектов при комбинированном применении 5‑фторурацилу и кальция фолинату дозы 5-фторурацилу надо снижать больше, чем при монотерапии 5‑фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует ни начинать, ни продолжать пациентам с симптомами желудочно-кишечной токсичности к полному их исчезновению независимо от тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под пристальным клиническим надзором к полному исчезновению соответствующих симптомов, через возможность быстрого ухудшения состояния вплоть до летального следствия.

В случае возникновения диареи та/або стоматита рекомендованное снижение дозы 5‑фторурацилу к полному исчезновению вышеуказанных симптомов. Особенно склонны к подобным проявлениям токсичности ослабленные больные и пациенты пожилого возраста, потому лечение таких пациентов требует особенной осторожности.

Рекомендуется назначать низшие начальные дозы 5-фторурацилу пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат из 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцию фолинатом следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Это лекарственное средство содержит натрий. Это следует принимать во внимание при лечении пациентов, которые соблюдают диету с контролем содержимого натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Контролируемых клинических исследований при участии беременных женщин или женщин, которые кормят груддю, не проводилось. Исследований репродуктивной токсичности на животных с применением кальция фолинату также не проводилось. Нет данных относительно провоцирования вредных эффектов фолиновой кислотой в случае применения в период беременности.

В период беременности метотрексат следует назначать только за суровыми показаниями, при этом следует учитывать соотношение пользы применения препарата для матери и возможного вреда для плода. Если лечение с применением метотрексату или другого антагониста фолинату проводится в период беременности или кормления груддю, ограничений относительно применения кальция фолинату для уменьшения токсичного эффекта или для нейтрализации этих эффектов нет.

Применение 5-фторурацилу в период беременности или кормления груддю противопоказано. Это также касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом. Более детальная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексату, других антагонистов фолатов и 5-фторурацилу.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться кальцию фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления груддю в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о способности кальция фолинату влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Кальцию фолинат следует вводить парентеральный в форме внутримышечной или внутривенной инъекции или инфузии. Не допускается интратекальне введения препарата. Сообщалось о смертельных случаях в случае интратекального введения фолиновой кислоты, которое осуществлялось потом интратекального передозировка метотрексату.

В случае внутривенного приложения следует вводить не больше 160 мг кальция фолинату на минуту через наличие в растворе кальция.

Как правило, кальцию фолинат, как препарат скорой помощи, применяется парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или другими нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта(блюет, диарея, частичная кишечная непроходимость и т. д.), когда энтеральная абсорбция не может быть гарантирована. Дозы, выше 25-50 мг, следует вводить парентеральный, с учетом насыщаемости путем энтеральной абсорбции кальция фолинату.

Для проведения внутривенных инфузий кальция фолинат можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Химическая и физическая стабильность после открытия упаковки и разведения хранились в течение 24 часов при температуре от 15 до 25 °C при нормальном освещении. Учитывая микробиологические свойства разведенный препарат следует использовать немедленно. Если он не был использован немедленно, ответственность за хранение после открытия упаковки и при условии хранения к использованию будет нести пользователь, но этот срок не должен превышать 24 часов при соблюдении температуры от 2 до 8 °C при условиях, что разведение проводилось в контролируемых асептических условиях.

Это лекарственное средство предназначено только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Перед использованием следует провести визуальную проверку раствора для инъекций. Можно применять только прозрачные растворы, свободные от частей. При наличии скаламучення или частей раствор подлежит уничтожению.

Защитная терапия кальция фолинатом при применении метотрексату

Поскольку режим дозирования кальция фолинату, как препарату скорой помощи, в большой степени зависит от дозирования и пути введения метотрексату в средних или высоких дозах, дозирование и способ введения кальция фолинату следует определять за протоколом приема метотрексату.

Нижеозначенные указания могут служить примером режима дозирования для детей, взрослых и людей пожилого возраста.

В случае введения метотрексату в дозах больше 500 мг/м2 поверхности тела терапия кальция фолинатом, как препаратом скорой помощи, должна проводиться в дозах 100 − 500 мг/м2 поверхности тела.

Дозирование и длительность применения кальция фолинату зависит от дозирования и пути введения метотрексату и/или частоты возникновения токсичных эффектов и индивидуального объема экскреции метотрексату. В целом первую дозу кальция фолинату 15 мг
( 6 − 12 мг/м2) вводят в течение 12 − 24 часов(24 часы как минимум) после начала инфузии метотрексату. Такую же дозу следует вводить каждые 6 часы в течение 72 часов. После введения нескольких парентеральных доз можно перейти на пероральный прием препарата. Как дополнение к введению кальция фолинату нужно употребить мероприятий для обеспечения быстрой экскреции метотрексату(поддержание высокого уровня диуреза и олужнення мочи) как неотъемлемой части защитной терапии кальция фолинатом. Необходимо контролировать функцию почек путем ежедневного измерения уровня креатинина в сыворотке крови.

Через 48 часы после начала инфузии метотрексату нужно измерять его остаточный уровень в плазме крови. Если он больше 0,5 ммоль/л, дозу кальция фолинату следует откорректировать в соответствии с таблицей:

В комбинации из 5-фторурацилом

Применять разные режимы и дозирования; нет определенного оптимального дозирования.

Ниже, как пример, приведенные режимы дозирования, которые применяли взрослым, в т. ч. людям пожилого возраста, для лечения прогрессирующего или метастазирующего колоректального рака. Данных относительно применения подобных комбинаций детям нет.

Режим введения каждые 2 недели: кальцию фолинату 200 мг/м2 методом внутривенной инфузии в течение 2 часов, потом болюсно 5-фторурацилу 400 мг/м2 и методом инфузии в течение 22 часов 5-фторурацилу 600 мг/м2 в течение 2 последовательных дней, каждые 2 недели на 1 и 2 день.

Режим введения еженедельно: кальцию фолинату 20 мг/м2 методом болюсной внутривенной инъекции или 200-500 мг/м2 как внутривенная инфузия в течение больше чем 2 часов, плюс
5-фторурацилу 500 мг/м2 как внутривенная болюсна инъекция в середине или в конце инфузии кальция фолинату.

Режим введения 1 раз в месяц: кальцию фолинату 20 мг/м2 методом болюсной внутривенной инъекции или 200-500 мг/м2 как внутривенная инфузия в течение больше чем 2 часов, после окончания которой немедленно ввести 5-фторурацилу 425 или 370 мг/м2 как внутривенная болюсну инъекция в течение 5 последовательных дней.

Для комбинированной терапии 5-фторурацилом необходимые корректировки доз 5‑фторурацилу и периода между введениями препарата, которые зависят от состояния пациента, клинического ответа и дозолимитувальной токсичности, как указано в инструкции для применения 5-фторурацилу. Уменьшение дозирования кальцию фолинату не нужно.

Количество циклов повторения лечения устанавливает врач.

Применения кальция фолинату как антидота антагонистов фоллиевой кислоты, триметрексату, триметоприму и пириметамину

Профилактика токсичных эффектов триметрексату : кальцию фолинат нужно вводить ежедневно в течение курса лечения триметрексатом да еще в течение
72 часов после введения его последней дозы. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м2 в течение 5-10 минут каждые 6 часы к общей суточной дозе 80 мг/м2 или перорально 4 разы на сутки по 20 мг/м2 через ровные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолинату нужно корректировать в зависимости от гематологической токсичности триметрексату.

Лечение передозировки триметрексату : в случае передозировки(какое возможно при дозах триметрексату свыше 90 мг/м2 без сопутствующего применения кальция фолинату) терапию триметрексатом прекратить и ввести внутривенно кальцию фолинат в дозе 40 мг/м2 каждые 6 часы в течение 3 дней.

Профилактика токсичных эффектов триметоприму : после прекращения терапии триметопримом ввести кальцию фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсичных эффектов пириметамину : при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах 5-50 мг/сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолинату применять для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фоллиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможный или неэффективный пероральный прием фоллиевой кислоты(например при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Деть.

Кальцию фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты.

Передозировка

Не было сообщений об осложнениях у пациентов, которые получили дозы, значительно больше за рекомендованные.

Избыточное количество кальция фолинату может свести на нет результат химиотерапии антагонистами фоллиевой кислоты. Кальцию фолинат являются антидотом лекарственных средств - антагонистов фоллиевой кислоты(триметрексату, триметоприму, пириметамину).

При передозировке 5-фторурацилу в сочетании с кальцию фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацилу.

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилактоидни/анафилактические реакции, крапивницу.

Психические расстройства: бессонница, нервное возбуждение и депрессия при применении кальция фолинату в высоких дозах.

Со стороны нервной системы: увеличение частоты эпилептических нападений.

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолинату в высоких дозах.

Общие расстройства: наблюдалась лихорадка после приема кальция фолинату в виде раствора для инъекций, мукозити.

Побочные эффекты при комбинированной терапии из 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном приложении усиливается токсичность 5‑фторурацилу.

Со стороны обмена веществ : гиперамониемия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : недостаточность костного мозга, иногда с летальным следствием.

Общие расстройства: мукозити, в том числе стоматиты и хейлиты. Сообщалось о летальных случаях, вызванных мукозитом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : ладонно-подошвенная еритродизестезия.

При применении 1 раз в месяц:

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота и блюет.

5-фторурацил не усиливает другие индуктируемые токсичные эффекты(такие как нейротоксичность).

При применении 1 раз в неделю:

Со стороны пищеварительного тракта: тяжелая диарея и дегидратация, которые требуют госпитализации пациента, в одиночных случаях могут приводить к летальным последствиям.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 ºC до 8 ºC в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Нельзя смешивать препарат вместе с другими лекарственными средствами. Сообщалось об образовании преципитата при смешивании раствора кальция фолинату с растворами дроперидолу, фторурацилу, фоскарнету и метотрексату.

Упаковка

По 3 мл(30 мг) или 10 мл(100 мг) в флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Италия С.п.А.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия.