Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛОПІРЕЛ

(LOPIREL)

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрелю бисульфату 97,86 мг, что эквивалентно 75 мг клопидогрелю;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерол дибегенат, тальк;

оболочка: Opadry II 85G34669 розовый(спирт поливиниловий, тальк, макрогол 3350, лецитин, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "І" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Клопідогрель относится к пролекарствам, один из метаболитив которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопідогрель метаболизуеться ферментами CYP450 с образованием активного метаболиту, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрелю селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и следующую опосредствованную АДФ активацию комплекса гликопротеина GPIIb/IIIa, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. В результате необратимого связывания влияние оказывается на тромбоциты на всю длительность их существования(приблизительно 7-10 дни), а возобновление нормальной функции тромбоцитов отвечает скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, чем АДФ, также подавляется путем блокады амплификации активации тромбоцитов путем высвобождения АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов CYP450, среди которых полиморфны или те, что ингибуються другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное притеснение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Известно, что клопидогрель существенно снижает частоту новых ишемических явлений(общая конечная точка для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального следствия от сосудистого заболевания) сравнительно с АСК; эффективность клопидогрелю не зависит от применения комбинированной терапии(например, гепарину, антагонистов GPIIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, фибринолитикив, гиполипидемичних средств, блокаторов беты, ингибиторов АПФ), дозы АСК
( 75-325 мг 1 раз в сутки), а также от возраста и пола.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема разовой и многократных кратных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогрелю(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 минуты после приема дозы. Абсорбция представляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % от всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолове производное клопидогрелю - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредствован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрелю(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Cmax активного метаболиту в два раза выше после приема одноразовой погрузочной дозы 300 мг, чем данный показатель после четырех дней приема 75 мг пидтримуючеи дозы. Cmax достигается приблизительно в течение 30 до 60 минут после приема.

Выведение. Через 120 часы после перорального приема меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % - с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболита, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 является ответственными за большинство алелей, что ослаблюють функцию, у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, присутствующие у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

По данным применения клопидогрелю в дозе 300 мг с дальнейшим приемом дозы 75 мг на сутки, а также дозы 600 мг с дальнейшим приемом дозы 150 мг на сутки в течение 5 дней
( до достижения стабильного состояния) у пациентов с разными типами метаболизма CYP2C19(сверхбыстрым, интенсивным, промежуточным и сниженным) не выявлено существенных отличий в показателях концентрации активного метаболиту в крови и средних показателях притеснения агрегации тромбоцитов(ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболиту в крови уменьшилась на 63-71 % сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ(5 мкМ АДФ) представлял 24 % (24 часы) и 37 % (день 5), сравнительно с ПАТ 39 % (24 часы) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часы) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования
600 мг/150 мг, концентрация активного метаболиту у крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ представляли 32 % (24 часы) и
61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, которые получали дозы
300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам доступных данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично к результатам, вышеприведенным, есть дополнительные данные, что концентрация активного метаболиту в крови уменьшалась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибування агрегации тромбоцитов(5 мкМ АДФ) также уменьшалось, при этом разница в показателях ПАТ представляла 5,9 % и 21,4 % соответственно сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом.

Даны, что при применении клопидогрелю у лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий(летальное следствие, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов были значительно более высоки, чем у лиц с интенсивным метаболизмом. По другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.

Поэтому можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболиту клопидогрелю не исследовали у нижеозначенных особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. Изучение терапевтической активности ограниченно у пациентов с почечной недостаточностью. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелю на сутки пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5-15 мл/на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. Терапевтическая эффективность ограничивается печеночной недостаточностью средней степени через повышенный риск кровотечений. После регулярного приема 75 мг клопидогрелю на сутки на протяжении 10 дней пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные из безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на крысах и обезьянах-бабуинах, были изменения со стороны печенки. Они появлялись при введении доз, что почти в 25 разы превышали концентрации, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрелю на сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрелю ни одного влияния на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогрелю крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата(возникал гастрит, эрозийное поражение желудка та/або блюет).

При введении клопидогрелю мышам на протяжении 78 недель и крысам на протяжении 104 недель в дозах до 77 мг/кг на сутки(что почти в 25 разы превышает концентрации, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг/на сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Были проведены целый ряд исследований генотоксичности клопидогрелю в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили ни одной генотоксичной действию препарата.

Клопідогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не делал тератогенного действия ни у крыс, ни у кролей. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетични исследования из радиоактивномиченим клопидогрелем доказали, что начальное вещество и ее метаболити проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарату на потомство(незначительное токсичное действие), так и опосредствованного влиянию(в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, в случае пептической язвы или внутричерепного кровоизлияния).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный адитивний эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, потому одновременное применение таких лекарственных средств из клопидогрелем требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Лопірелу с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года(см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. По имеющимся данным, клопидогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина оценивалась у больных с острым инфарктом миокарда : частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина в сочетании из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). Одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности инигибиторив ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, потому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном приложении из клопидогрелем.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, что выраженно или умеренно подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол, ефавиренз.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем приложении из клопидогрелем(как при одновременном приеме, так и при 12-часовом интервале между приемами этих двух препаратов) снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

Даны относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий является противоречивыми. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболиту уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори(за исключением циметидину, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования CAPRIE показали, что фенитоин и толбутамид, какие метаболизуються CYP2C9 могут быть безопасно назначены из клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглиниду у здоровых добровольцев. Исследование in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглиниду обусловлено ингибуванням ферменту CYP2C8 глюкуронидним метаболитом клопидогрелю. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогрелю и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредствованного ферментом CYP2C8(например, репаглинид, паклитаксел), нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводили. Однако известно, что у пациентов, которые одновременно с клопидогрелем применяли другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не отмечалось клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических косвенных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентам АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2, или селективных ингибиторов обратного увлечения серотонину и другие продукты, ассоциируемые с риском кровотечений, такие как пентоксифиллин. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может остановиться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию и потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос диагностирования приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелю необходимо прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

У пациентов с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом и которые имеют высокий риск повторных ишемических событий, применения комбинации ацетилсалициловой кислоты(АСК) и клопидогрелю показало повышение частоты развития сильных кровотечений. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, кроме клинических ситуаций, где данная комбинация довела свою пользу.

Цитохром Р450 2С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакокинетика").

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестные реакции между тиенопиридинами

Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами(см. раздел "Побочные реакции"). Тієнопіридини могут привести к развитию аллергических реакций от легкого к тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов с развитием аллергических та/або гематологических реакций в анамнезе при применении одного из тиенопиридинив повышается риск развития подобных или других реакций при применении других тиенопиридинив. Рекомендуется пристальный надзор за пациентом с известной аллергией на тиенопиридини.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Лопірел содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Лопірел содержит лецитин(соевое масло). Поэтому пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое данный препарат не следует применять.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Поскольку нет клинических данных о применении клопидогрелю в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на ход беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом Лопірел кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не выявили негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в том числе больные пожилого возраста. Лопірел принимать перорально по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

Лечение клопидогрелем у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) следует начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой
75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогрелю из АСК свыше четыре недели при этом заболевании не изучали.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применять в однократной суточной дозе
75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе
75-100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Деть. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Передозировка

При передозировке клопидогрелю возможное удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корегування продленного времени кровотечения действую клопидогрелю можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Самой распространенной побочной реакцией, которая сообщалась в клинических и постмаркетинговых исследованиях было кровотечение, чаще всего она возникала в первый месяц лечения.

При применении клопидогрелю наблюдались нижеозначенные нарушения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; нейтропения, включая тяжелую нейтропению; тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами(такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны психики: галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение; изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения : кровотечение в участке глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Со стороны органов слуха и лабиринта : вертиго.

Со стороны сердца: синдром Kounis("вазоспастическая аллергическая стенокардия" или "аллергический инфаркт миокарда") в контексте реакции гиперчувствительности, которая вызвана клопидогрелем.

Со стороны сосудистой системы: гематома; тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение; кровотечения из респираторных путей(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения/ кровоизлияние(в некоторых случаях - с летальным следствием), диарея, абдоминальная боль, диспепсия; язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм; панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : подкожное кровоизлияние/образования кровоподтеков; высыпание, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура); буллезный дерматит(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, острый генерализован экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, макулопапулезне, эритематозное или ексфолиативне высыпание, крапивница, экзема, плоский лишай, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы: скелетно-мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общее положение: кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Репродуктивная система, нарушение со стороны молочных желез: гинекомастия.

Исследование: удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

По 7 таблетки в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Актавіс ЛТД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ВLB015, ВLB 016 Булебел Індастріал дом, г. Зейтун ZTN 3000, Мальта.