Бортезомиб-Тева

Инструкция по применению

Бортезоміб-Тева

(Bortezomib-Teva)

Состав

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу(в виде бороманитного эстеру) 1 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), азот.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезоміб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподибну действие протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим комплексом протеина, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем же поддерживая гомеостаз внутри клетки. Притеснение протеасоми 26S вызывает торможение протеолизу и вызывает каскад реакций, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.

Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем у
1500 разы селективнишим к протеасоми, чем к энзимам. Кинетика притеснения протеасоми была высчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому из t½ 20 минуты и таким образом показал, что притеснение протеасоми бортезомибом является оборотным. Бортезоміб, вызывая притеснение протеасоми, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, которая контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF, - kB. Притеснение протеасоми приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF - kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействую клетка˗клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Бортезоміб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибу in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобласта и подавляет функцию остеокласта. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина свыше 50 мл/хв средний максимум концентрации первой дозы бортезомибу в плазме крови представлял 57 и
112 нг/мл соответственно. После введения следующих доз средний максимум концентрации бортезомибу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при применении дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл при применении дозы 1,3 мг/м2.

Распределение. Средний объем распределения(Vd) бортезомибу находится в пределах от 1659 к
3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомибу 0,01˗1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови представляет 83 %. Фракция бортезомибу, связанного с белками плазмы крови, не залежалая от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомибу осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборування до двух метаболитив, которые потом поддаются гидроксилированию. Деборовані метаболити инактивируются как ингибиторы протеасоми 26S.

Выведение. Средний период полувыведения(Т1/2) бортезомибу после многократного введения представляет от 40 до 193 часов. Бортезоміб выводится быстрее после применения первой дозы сравнительно со следующими дозами. Средний общий клиренс представлял 102 и 112 л/год после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/год и от 18 до 32 л/год - после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особенные группы больных.

Нарушение печеночной функции. Влияние нарушения функции печенки на фармакокинетику бортезомибу оценивалось в И фазе на протяжении первого цикла лечения в 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функции печенки, дозы бортезомибу варьировалось от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Сравнительно с пациентами без нарушения функции печенки умеренная степень нарушения функции печенки не изменяла AUC бортезомибу. Средние значения AUC бортезомибу увеличивались приблизительно на 60 % у пациентов со средним и тяжелым нарушением печенки. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг во время лечения.

Почечная недостаточность. Фармакокінетичні исследования проводили среди пациентов с разной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по значению клиренсу креатинина(CrCL) на такие группы: нормальный(CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73 м2, n =3D 12), средний(CrCL =3D 40 -59 мл/хв/1,73 м2, n =3D 10), умеренный(CrCL =3D 20˗39 мл/хв/1,73 м2, n =3D 9) и тяжелый(CrCL < 20 мл/хв/1,73 м2, n =3D 3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование(n =3D 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомибу 0,7˗1,3 мг/м2 дважды на неделю. Экспозиция бортезомибу(стандартизированные за дозой показатели AUC и Cmax) была сравнимой во всех группах.

Клинические характеристики

Показание

Лечение множественной миеломы у пациентов, которые раньше не получали лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток в составе комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном(терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и перенесли трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации, - как монотерапия или в составе комбинированной терапии из пегилеваним липосомальным доксорубицином или дексаметазоном(терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы у пациентов, которые раньше не получали лечения и являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, - в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом(индукционная терапия).

Лечение мантийноклитинной лимфомы у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток, - в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любого из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения бортезомибу в комбинации с другими лекарственными средствами, см. также инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особенные меры безопасности

Общие предостережения. Бортезоміб - это цитотоксический препарат. Поэтому следует быть осторожным при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует сурово придерживаться соответствующих правил асептики при обращении с препаратом Бортезоміб-Тева, поскольку он не содержит консервантов.

Имели место летальные случаи через неумышленно интратекальне введение бортезомибу. Препарат Бортезоміб-Тева 1 мг следует применять только внутривенно.
НЕ ПРИМЕНЯТЬ Бортезоміб-Тева ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Приготовление раствора. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за
2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4˗7. Перед применением приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие частиц и расцветки. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Утилизация. Препарат предназначен лишь для одноразового приложения. Неиспользованный препарат утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 : 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомибу, в медленных метаболизаторив этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу в среднем на 35 %. Потому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, ритонавир).

В исследованиях влияния омепразолу, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) не выявлено значительного влияния на фармакокинетику бортезомибу.

В исследованиях влияния рифампицину, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомибу(после внутривенного приложения) в среднем на 45 %. Потому одновременное применение бортезомибу с мощными индукторами CYP3А4(такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомибу может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомибу.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалану и преднизону на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу, которое не является клинически важным.

У больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, которые принимают пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особенное внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Інтратекальне применения. Были летальные случаи через неумышленно интратекальне введение бортезомибу. Бортезоміб следует применять только внутривенно.
НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и блюет. Сообщалось о случаях непроходимости кишечнику(частота определена как нечасто), потому пациенты с запором должны находиться под медицинским надзором.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность(тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомибу пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомибу в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP) пациентам из раньше не леченой мантийноклитинной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдались на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество тромбоцитов возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов представляли около 40 % такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомибу как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % - в исследованиях применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл в 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов были ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 %< 10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь в 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов представляли ≤ 25×109/л.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой высшая частота тромбоцитопении ≥ 3-й степени тяжести наблюдалась в группе пациентов, которые получали бортезомиб(VcR - CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3-й степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR - CAP 22,5 % пациенты нуждались переливания тромбоцитарной массы в сравнении из 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R - CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциируемых с применением бортезомибу. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомибу. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается к < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл во время применения в комбинации из мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений.

В течение терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержимого тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Наименьшее количество лейкоцитов, как правило, наблюдались на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество лейкоцитов возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой колониестимулювальний фактор получали 78 % пациенты в группе лечения по схеме VcR - CAP и 61 % пациента в группе лечения по схеме R - CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулювального фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов.

Реактивація вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомибом. В ходе ІІІ фазы исследований при участии пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster(оперизувального лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон(14 %) сравнительно с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон(4 %).

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации из бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательным образом обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннінгема, которая вызывала ПМЛ с летальным следствием у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, в которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцы после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы(ЦНС). Если возникает подозрение ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без такой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5-ом цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение печиння, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

При появлении или ухудшении хода периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический обзор; может быть необходимая коррекция дозы или режима применения. Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями.

Необходимый регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический обзор пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциируемыми с нейропатией(такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, которые имеют любые факторы риска развития судорог, необходима особенная осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, в которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомибу(внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались лечения ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи знепритомнення. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомибу, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомибу или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.о. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые имеют в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или блюет. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов та/або симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, появления предбесчувственного состояния или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES). Сообщалось о случаях PRES у пациентов, которые лечились бортезомибом. PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутывание сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии(МРТ). При появлении PRES лечения бортезомибом нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомибу сообщалось о случаях развития или ухудшения хода имеющейся застойной сердечной недостаточности та/або уменьшения объему выбросов левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может содействовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстицийна пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности(СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов(таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечением бортезомибом.

В клинических исследованиях два пациента(из двух), которым применяли высокую дозу цитарабину(2 г/м2 на день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии из даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного приложения с высокими дозами цитарабину
( 2 г/м2 на день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендованный тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Нарушение функции печенки. Бортезоміб метаболизуеться печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печенки средней и тяжелой степени концентрация бортезомибу может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательным образом наблюдать по признакам токсичности.

Реакции со стороны печенки. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортезомибом одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатите, что проходили потом отмены бортезомибу.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. К группе риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой к началу лечения. Рекомендован тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятия необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным надзором врача в случае применения комбинации бортезомибу с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность в случае применения комбинации бортезомибу с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печенки в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально імунокомплексно-опосередковані реакции. Імунокомплексно-опосередковані реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезоміб следует отменить в случае развития серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и на протяжении 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных относительно применения бортезомибу беременным нет. Тератогенные свойства бортезомибу полностью не исследованы.

Сообщалось, что бортезомиб не обнаруживал влияния на эмбрионное развитие животных в течение органогенеза в максимально переносимых дозах. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезоміб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается лечения бортезомибом. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или если беременность наступает во время лечения бортезомибом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талідомід - лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талідомід противопоказанный для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, которые применяют бортезомиб в комбинации из талидомидом, должны предотвращать беременности. См. также инструкцию для медицинского применения талидомиду.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить груддю во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований относительно влияния бортезомибу на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезоміб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомибу очень часто может быть связано с усталостью, часто - с головокружением, нечасто - с обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и часто - с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательные при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под надзором квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома(пациенты, которые получили по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела
внутривенно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12˗21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не больше 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации относительно коррекции дозы и возобновления применения бортезомибу как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсичного эффекта III степени или гематологической токсичности ІV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечения бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются опять при применении сниженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены бортезомибу, если только преимущества от его приложения не превышают риск.

Нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия.

При появлении нейропатичного боли та/або периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб стоит применять лишь после тщательной оценки соотношения пользу/риск.

Таблица 1. Рекомендованное* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

* На основе изменений дозирований в ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление еды, покупки, пользования телефоном.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевания, прием еды, пользования туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия из пегилеваним липосомальным доксорубицином.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Пегільований липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомибу.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение на протяжении по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения больше 8 циклов лечения. Пациенты, в которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

См. также инструкцию для медицинского применения пегилеваного липосомального доксорубицину.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно
2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, в которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией на протяжении максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию для медицинского применения дексаметазона.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации относительно коррекции дозы бортезомибу при монотерапии, вышеприведенные.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые не подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Комбинированная терапия из мелфаланом и преднизоном.

Бортезоміб необходимо вводить внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном на протяжении девяти 6-недельных циклов лечения(таблица 2). В циклах 1˗4 бортезомиб вводить дважды на неделю(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5˗9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2. Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении из мелфаланом и преднизоном

M =3D мелфалан, P =3D преднизон.

Рекомендации относительно коррекции дозирования и возобновления комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения :

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×109/л;
• негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы во время следующих циклов терапии бортезомибом в комбинации из мелфаланом и преднизоном

См. также инструкцию для медицинского применения мелфалану и преднизону.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно
2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 циклы лечения этой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно
2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 17-дневным перерывом(12˗28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талідомід применяется перорально в дозе 50 мг на сутки в 1˗14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг на сутки в 15˗28-й дни цикла, дальше дозу можно увеличить до 200 мг на сутки, начиная со второго цикла(см. таблицу 4).

Применять 4 циклы лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Таблица 4. Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Dx =3D дексаметазон; Т =3D талидомид.

а Дозу талидомиду повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу 100 мг.

b Пациентам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести в большей мере 6 циклы лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы для пациентов, которые подлежат трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

Если необходимое применение бортезомибу с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции для применения этих лекарственных средств относительно коррекции дозы при возникновении токсичности.

Нелеченая мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP).

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно
2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12˗21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклы лечения. Пациентам, в которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом, : ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид - 750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой.

Перед началом нового цикла лечения :

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
• у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл;
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести(за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомибу, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулювальни факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулювального фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции для применения этих лекарственных средств относительно коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На это время нет данных, которые указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомибу пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя делать рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

Сообщалось о применении бортезомибу пациентам с предварительно нелеченой мантийноклитинной лимфомой. Диапазон возраста представлял 65˗74 годы. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах(схемы BtzR - CAP и R - CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печенки.

Пациентам с легким нарушением функции печенки коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печенки следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения со следующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6. Рекомендации относительно изменения начальных доз бортезомибу пациентам с нарушениями функции печенки

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печенки(легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомибу не влияет почечная недостаточность от легкого к умеренной степени(клиренс креатинина > 20 мл/хв/1,73 м2), потому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, или влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомибу(клиренс креатинина < 20 мл/хв/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомибу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Бортезоміб применяют путем внутривенного введения. Случаю интратекальни введения препарата приводили к летальному следствию.

Внутривенно

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3˗5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между последовательными введениями доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Если Бортезоміб Тева применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, следует ознакомиться с инструкциями для медицинского применения этих средств.

Деть.

Безопасность и эффективность применения бортезомибу детям не установлены.

Передозировка

Превышение рекомендованной дозы больше чем вдвое сопровождалось у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным следствием.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательным образом контролировать показатели гемодинамики(инфузионная терапия, вазопрессорные препараты та/або инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций на протяжении лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме оборотной задней энцефалопатии(PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко - о вегетативной нейропатии. Самыми частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом является тошнота, диарея, запор, блюет, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия(включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпание, оперизувальний лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомибу. Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(>1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ /1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

* Обобщено несколько сроков MedDRA.

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий срок, который определяется как потеря массы тела больше чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантійноклітинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой, которые получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(VcR - CAP), и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон(R - CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия нижеприведены. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомибу в составе комбинированной терапии(VcR - CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только из бортезомибом. Применение бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций(нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос в сравнении с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, подобной или высшей частотой в группе лечения по схеме VcR - CAP, что могут быть связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP, приведенные в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR, - CAP во время исследований при участии пациентов с множественной миеломой и могут быть связаны с бортезомибом.

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(>1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ /1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

* Обобщено несколько сроков MedDRA.

Описание выборочных побочных реакций.

Реактивація вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациенты, которым применяли комбинацию бортезомибу из мелфаланом и преднизоном. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 17 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантійноклітинна лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациенты, которым применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 10,7 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3,6 % пациенты, которые применяли противовирусные средства.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ)

Мантійноклітинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным следствием в 0,8 % пациентов(n =3D 2) в группе, которая получала лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4 % пациентов(n =3D 1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR, - CAP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была подобной в обеих группах лечения(0,8 % в группе VcR - CAP против 1,2 % в группе R - CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

В таблице 9 приведенная частота возникновения периферической нейропатии во время исследований, в каких бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном(исследование IFM - 2005-01) и дексаметазоном-талидомидом(исследование MMY - 3010).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии(ПН) на протяжении индукционного лечения за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантійноклітинна лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, которые наблюдались во время исследования применения бортезомибу в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведенная в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии(ПН) в исследовании применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

VcR - CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R - CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию и периферическую сенсомоторну нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR - CAP век 42,9 % пациентов представлял 65˗74 годы, а 10,4 % ‒
≥ 75 годы. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций представлял 68 % в группе VcR - CAP сравнительно с 42 % в группе R - CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы

В исследовании применения бортезомибу как повторного лечения при участии 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, в которых раньше отмечался по меньшей мере частичный ответ на комбинированное лечение, которое включало бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, которые возникали в по меньшей мере 25 % пациенты, включали тромбоцитопению(55 %), нейропатию(40 %), анемию(37 %), диарею(35 %) и запор(28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ ІІІ степени наблюдались в 40 % и 8,5 % пациенты соответственно.

Срок пригодности. 2 годы.

Возобновленный раствор хранит физико-химическую стабильность в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С(при хранении в оригинальном флаконе та/або шприце).

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно, кроме случаев, когда открытие/возобновления раствора проводилось в асептических условиях.

Если препарат не был использован сразу, ответственность за время и условия его хранения несет пользователь.

Условия хранения. Лекарственное средство не нуждается специальных температурных условий хранения. Хранить флакон в коробке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 1 мг в флаконе из бесцветного стекла с бромбутиловой пробкой и колпачком типа "flip-off". Флакон покрыт защитным покрытиям, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н- 2100 Годолло, ул. Танчич Міхалі 82, Венгрия.