Левинорин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВІНОРИН

(LEVINORIN)

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетаму 250 мг, 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: повидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, магнию стеарат;

пленочная оболочка:

таблетки 250 мг: гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол, титану диоксид(Е 171), индигокармин(Е 132), тальк;

таблетки 500 мг: гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), тальк;

таблетки 1000 мг: гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол, титану диоксид(Е 171), тальк.

Лікарcька форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: светло-голубые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с распределительной черточкой с обеих сторон, тиснением LVT / 250 с одной стороны;

таблетки 500 мг: желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с распределительной черточкой с обеих сторон, тиснением LVT / 500 с одной стороны;

таблетки 1000 мг: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с распределительной черточкой с обеих сторон, тиснением LVT / 1000 с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03AX14.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамiка.

Действующее вещество леветирацетам является производной пиролидону(S- энантиомер α-етил-2-оксо-1-піролідин -ацетамиду), химически не родственной с существующими противоэпилептическими действующими веществами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетаму до сих пор полностью не объяснен, но он отличается от механизма действия существующих противоэпилептических средств. Эксперименты in vitro и in vivo дают возможность допускать, что леветирацетам не влияет на основную группу характеристик и на нормальную нейропередачу.

Исследование in vitro обнаруживают, что леветирацетам влияет на внутринейронный уровень Ca2+ путем частичного ингибування тока Ca2+ N- типу и путем сокращения высвобождения Ca2+ из внутринейронных каналов. Кроме того, он частично имеет обратное действие на снижение ГАМК- и глицин-керованих токов, индуктируемых цинком и бета-карболинами. Во время исследований in vitro леветирацетам выявил способность сочетать со специфическими участками мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания есть синаптичним везикулярним протеином 2А, который считается задействованным в слиянии везикул и в экзоцитозе нейромедиаторов. Леветирацетам и родственные аналоги обнаруживают упорядоченность афинности для связывания из синаптичним везикулярним протеином 2А, что коррелирует с их противосудорожным действием на аудиогенной модели эпилепсии на мышах. Это дает возможность допускать, что взаимодействие леветирацетаму из синаптичним везикулярним протеином 2А, способствует противоэпилептическому действию лекарственного средства.

Фармакодинамічні эффекты

Леветирацетам индуктирует противосудорожное действие в широком диапазоне животных моделей парциальных и первично генерализуемых судорог без просудомного эффекта. Первичный метаболит является неактивным.

У человека активность препарата как при парциальной, так и при генерализуемый форме эпилепсии(эпилептиформный разряд/фотопароксизмальный ответ) подтвердила наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетаму.

Клиническая эффективность и беспечность

Дополнительная терапия при лечении нападений парциальных судорог со вторичным генерализованием или без такой у взрослых, и детей в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией

У взрослых леветирацетам во время 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с применением 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг/сутки с распределением на 2 дозы с длительностью лечения до 18 недель продемонстрировал эффективность. В совокупном анализе процент пациентов, в которых было достигнуто сокращение на 50% или больше по сравнению с исходными показателями количества нападений парциальных судорог на неделю при стабильной дозе(12/14 недели) представлял 27,7%, 31,6% и 41,3% в случае применения 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетаму соответственно и 12,6% пациентов, которые принимали плацебо.

Деть

У детей(от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетаму была установлена в пределах двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, к которому были привлечены 198 пациенты, длительность лечения представляла 14 недели. В течение этого исследования пациенты принимали леветирацетам в виде фиксированной дозы 60 мг/кг/сутки(с распределением дважды на день). У 44,6% пациентов, которые проходили лечение с применением леветирацетаму, и у 19,6% пациентов, которые принимали плацебо, наблюдалось снижение количества нападений парциальных судорог на неделю в сравнении с исходными показателями. В случае удлинения долговременного лечения 11,4% пациентов не имели нападений судорог по меньшей мере в течение 6 месяцев, 7,2% пациентов не имели нападений судорог по меньшей мере в течение 1 года.

Монотерапия при лечении нападений парциальных судорог со вторичным генерализованием или без такой у пациентов в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией

Эффективность применения леветирацетаму в виде монотерапии была установлена во время двойного слепого исследования с параллельными группами с не меньшей эффективностью со сравнением из карбамазепином с контролируемым высвобождением(КВ) при участии 576 пациентов в возрасте от 16 лет с недавно установленным диагнозом эпилепсии. Пациенты имели только неспровоцированные парциальные судороги или генерализуемые тоніко-клонічні судороги. Пациенты были отобраны путем рандомизации для приема карбамазепину из КВ 400-1200 мг/сутки или леветирацетаму 1000-3000 мг/сутки; лечение длилось до 121 недели в зависимости от ответа.
У 73,0% пациентов, которые проходили лечение с применением леветирацетаму, был досягнений результат ̶ отсутствие судорог в течение шести месяцев, а у 72,8% пациентов, которые принимали карбамазепин из КВ, откорректирована абсолютная разница между лечением представляла 0,2% (95%
ДІ: ̶ 7,8 8,2). Больше чем в половины пациентов не наблюдалось судорог в течение 12 месяцев(56,6% и 58,5% пациентов, которые принимали леветирацетам и карбамазепин из КВ соответственно).

В течение исследования, которое отображало клиническую практику, одновременная терапия с использованием противоэпилептических средств могла быть отменена у ограниченного количества пациентов, в которых наблюдался ответ на вспомогательную терапию(36 взрослые пациенты с 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклоничних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклоничну эпилепсией

Эффективность леветирацетаму была установлена во время двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 16 недели при участии пациентов в возрасте от 12 лет которые страдали на идиопатическую генерализуемую эпилепсию с миоклоничними судорогами при разных синдромах. Большинство пациентов пришли из ювенильную миоклоничной эпилепсией. Во время этого исследования леветирацетам в дозе 3000 мг/сутки применяли за 2 приемы. У 58,3% пациентов, которые принимали леветирацетам, и у 23,3% пациентов, которые принимали плацебо, наблюдалось уменьшение по меньшей мере на 50% количестве дней на неделю, когда в них наблюдались миоклонични судороги. В случае удлинения долговременного лечения у 28,6% пациентов не было миоклоничних судорог по меньшей мере в течение 6 месяцев, а у 21,0% пациентов не было миоклоничних судорог по меньшей мере в течение 1 года.

Вспомогательная терапия при лечении первичных генерализуемых тоніко-клонічних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализуемой эпилепсией

Эффективность леветирацетаму была установлена в течение 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором участвовали взрослые, и деть с идиопатической генерализуемой эпилепсией с первичными генерализуемыми тоніко-клонічними(ПГТК) судорогами при разных синдромах(ювенильная миоклонична эпилепсия, ювенильная абсансна эпилепсия, детская абсансна эпилепсия или эпилепсия с развитым судорожным нападением при пробуждении). В пределах этого исследования доза леветирацетаму представляла 3000 мг/сутки для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сутки для детей, которые распределяют на 2 приемы. У 72,2% пациентов, которые принимали леветирацетам, и у 45,2% пациентов, которые принимали плацебо, наблюдалось снижение количество ПГТК судорог на неделю на 50% или выше. В случае удлинения длительности лечения у 47,4% пациентов не было тоніко-клонічних судорог по меньшей мере в течение 6 месяцев, а у 31,5% пациентов не было тоніко-клонічних судорог по меньшей мере в течение 1 года.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является высокорастворимым проникающим соединением. Фармакокінетичний профиль является линейным с низкой индивидуальной вариабельнистю. Изменений в клиренсе после многократного приема препарата не наблюдается. Доказательств наличия релевантных изменений, связанных со статью, расой или с суточным циклом, нет. Фармакокінетичний профиль является сравненным у здоровых волонтеров и у пациентов, больных эпилепсией.

В связи с полной и линейной абсорбцией уровень концентрации в плазме можно прогнозировать в зависимости от пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в мг/кг массы тела. Таким образом, необходимости в проведении мониторинга уровня концентрации леветирацетаму в плазме нет.

Значительная корреляция между концентрацией в слюне и в плазме была выявлена у взрослых и детей(показатель концентрации в плазме/слюне находился в диапазоне от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального приложения и через 4 часы после приема препарата в виде раствора для перорального приложения).

Взрослые и дети

Абсорбция

Леветирацетам быстро абсорбируется после перорального приема. Абсолютная пероральная биодоступность приближается к 100%.

Пиковая концентрация в плазме(Cmax) достигается через 1,3 часы после приема дозы препарата. Стабильное состояние достигается через два дня после приема препарата два раза на сутки.

Пиковая концентрация(Cmax) обычно представляет 31 и 43 мкг/мл после приема одноразовой дозы 1000 мг и после многократного приема дозы 1000 мг дважды на сутки соответственно.

Абсорбция не зависит от дозы и приема еды.

Распределение

Доступных данных о распределении в тканях человека нет.

Ни леветирацетам, ни его первичные метаболит не демонстрируют значительного соединения с белками плазмы(< 10 %).

Объем распределения леветирацетаму представляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, который приближается к общему объему воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам не метаболизуеться экстенсивно в организме человека. Основным метаболическим путем(24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболиту ucb L057 не поддерживается изоформами цитохрому печенки Р450. Гидролиз ацетамидной группы был измеряемым в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболіт ucb L057 является фармакологически неактивным.

Были также идентифицированы два вторичные метаболити. Один из них был получен путем гидроксилирования пиролидонового кольца(1,6% дозы), а второй - путем открытия пиролидонового кольца(0,9% дозы). Другие неидентифицированные компоненты представляли только 0,6% дозы.

Енантіометричне превращения не было подтверждено in vivo ни для леветирацетаму, ни для его первичного метаболиту.

In vitro леветирацетам и его первичные метаболит не выявили ингибування основных изоформ цитохрома печенки человека Р450(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферази(UGT1A1 и UGT1A6) и активности эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам выявил незначительное влияние или отсутствие влияния на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительное индуктирование CYP2B6 и CYP3A4. Даны о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo указывают на то, что in vivo не ожидается значительного индуктирования ферментов. Таким образом, взаимодействие леветирацетаму с другими веществами является маловероятным.

Выведение

Период полувыведения из плазмы у взрослых представлял 7±1 год и не изменялся в зависимости от дозы, пути применения или от количества приемов. Средний общий клиренс представлял
0,96 мл/хв/кг.

В среднем 95% дозы выводилось с мочой(близко 93% дозы выводилось в течение 48 часов). Выведение с опорожнениями представляло лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его первичного метаболиту представляло 66% и 24% дозы соответственно в течение 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 представляет 0,6 и 4,2 мл/хв/кг соответственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится из организма путем клубочковой фильтрации со следующей канальцевой реабсорбцией, и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции, кроме клубочковой фильтрации.

Выведение леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов преклонных лет период полувыведения увеличивается приблизительно на 40%(от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов.

Нарушение функции почек

Видимый клиренс из организма как леветирацетаму, так и его первичного метаболиту, коррелирует с клиренсом креатинина. Таким образом, рекомендовано корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетаму, исходя из клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени.

В состоянии анурии на терминальной стадии заболевания у взрослых период полувыведения представлял около 25 и 3,1 часы во время диализа и между сеансами диализа соответственно.

Фракционное выведение леветирацетаму представляло 51% в течение типичной 4-часовой процедуры диализа.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки слабой и средней степени не наблюдалось релевантных изменений в клиренсе леветирацетаму. В большинстве индивидуумов с нарушением функции печенки тяжелой степени клиренс леветирацетаму снижался больше чем на 50% в связи с одновременным нарушением функции почек.

Деть(от 4 до 12 лет)

После приема одноразовой дозы препарата перорально(20 мг/кг) детьми, больными эпилепсией(в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетаму представлял 6 часы Видимый клиренс, откорректированный в соответствии с массой тела, был приблизительно на 30% выше, чем у взрослых, больных эпилепсией.

После многократного приема препарата перорально(от 20 до 60 мг/кг/сутки) детьми, больными эпилепсией(в возрасте от 4 до 12 лет), леветирацетам быстро абсорбировался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 год после приема препарата. Линейное увеличение и увеличение пропорционально дозе наблюдалось в пиковых концентрацях в плазме и в площади под кривой AUC. Период полувыведения представлял приблизительно 5 часы. Видимый клиренс из организма представлял 1,1 мл/хв/кг.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия(препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, в которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных нападений со вторичным генерализованием или без такой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклоничних судорог у взрослых и подростков от 12 лет, больных ювенильной миоклоничну эпилепсией;

- первичных генерализуемых тоніко-клонічних нападений у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализуемой эпилепсией.

Противопоказание

Гиперчувствительность к леветирацетаму, к другим производным пиролидону или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические лекарственные средства

Домаркетингові данные клинических исследований, проведенных при участии взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на уровень концентрации в сыворотке имеющихся противоэпилептических средств(фенитоину, карбамазепину, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджину, габапептину и примидону) и на то, что противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Также нет очевидных доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, которые принимают леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сутки.

Ретроспективная оценка фармакокинетики взаимодействия препаратов у детей, больных эпилепсией(от 4 до 17 лет), подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом для перорального приложения не влияла на концентрацию в сыворотке в стабильном состоянии в случае одновременного применения карбамазепину и вальпроату. Однако данные дают возможность предусматривать, что клиренс леветирацетаму будет на 20% выше у детей, которые принимают фермент - индуктирующие противоэпилептические лекарственные средства. Корректировки дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид(500 мг четыре раза на сутки), блокируя секрецию почечных канальцив, подавляет почечный клиренс первичного метаболиту леветирацетаму, но не самого леветирацетаму. Невзирая на это концентрация этого метаболиту остается низкой.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетаму и метотрексату снижает клиренс метотрексату, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации метотрексату в крови к потенциально токсичным уровням. Уровни метотрексату и леветирацетаму в крови следует тщательным образом контролировать у пациентов, которые одновременно принимают эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетичной взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг на сутки не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов(етинилестрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры(лютеинизирующий гормон и прогестерон) оставались без изменений. Леветирацетам 2000 мг на сутки не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарину; протромбиновий время не изменялось. Одновременный прием дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарину не влиял на фармакокинетику леветирацетаму.

Антациды

Доступных данных относительно влияния антацидов на абсорбцию леветирацетаму нет.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетаму в случае приема осмотического слабительного макроголу одновременно с пероральной формой леветирацетаму. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетаму.

Еда и алкоголь

Пределы абсорбции леветирацетаму не изменялись под воздействием еды, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема во время еды.

Доступных данных относительно взаимодействия леветирацетаму с алкоголем нет.

Особенности применения

Прекращение приема

В соответствии с современной клинической практикой, в случае необходимости прекращения приема леветирацетаму рекомендовано делать это постепенно(например для взрослых и подростков весом больше 50 кг: снижение на 500 мг дважды на сутки каждые два ̶ четыре недели; для детей весом до 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг дважды на сутки каждые две недели).

Почечная недостаточность

В случае назначения леветирацетаму пациентам с нарушением функции почек может быть необходимая корректировка дозы. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендовано проводить оценку состояния функции почек перед назначением дозы.

Острое поражение почек

Применение леветирацетаму редко ассоциировалось с острым поражением почек, которое длилось от нескольких дней до несколько месяцев.

Анализ крови

Сообщалось о редких случаях снижения количества клеток крови(нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения), что ассоциировались с приемом леветирацетаму. Обычно такие случаи наблюдались в начале лечения леветирацетамом. Рекомендуется проводить общий анализ крови пициентам, которые чувствуют слабость, лихорадку, имеют рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

Суицид

Сообщалось о случаях суицида, попытки суицида, суицидальний настроении и поведении, которые наблюдались у пациентов, которые проходили лечение с применением противоэпилептических препаратов(включая леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств выявил некоторое увеличение риска суицидального настроения и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Таким образом, у пациентов следует проводить мониторинг на выявление признаков депрессии та/або суицидального настроения и поведения и назначать им соответствующее лечение. Пациентам(а также, лицам, которые присматривают за пациентами) следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу в случае возникновения признаков депрессии та/або суицидального настроения или поведения.

Деть

Врачебная форма в виде у таблеток не приспособлена для приема младенцами и детьми до 6 лет.

Имеются даны относительно детей не свидетельствуют о влиянии на рост и половое дозревание. Однако, потенциальное влияние на умственные способности, рост, эндокринную систему, половое дозревание в случае приема препарата детьми остается неизвестным.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Постмаркетинговые данные нескольких проспективных регестрив беременных охватывают результаты больше 1000 женщин, которые применяли монотерапию леветирацетамом в течение первого триместру беременности. В целом, эти данные не указывают на значительное увеличение риска урожденных изъянов развития. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, которые испытали влияние монотерапии леветирацетамом. Терапия с применением нескольких противоэпилептических лекарственных средств связана с высшим риском урожденных изъянов развития, чем монотерапия, потому следует оказать предпочтение монотерапии. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Леветирацетам можно применять в течение беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу. В период беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетаму в плазме. Это снижение является выраженнее в течение третьего триместру беременности(к 60% исходной концентрации к беременности). Необходимо обеспечивать соответствующее клиническое ведение беременной женщины, которая проходит лечение с применением леветирацетаму. Прекращение лечения противоэпилептическими средствами может привести к обострению заболевания, которое может быть вредным для матери и для плода.

Период лактации

Леветирацетам выделяется в грудное молоко человека. Таким образом, кормление груддю не рекомендовано. Если лечение с применением леветирацетаму является необходимым в период лактации, следует провести оценку важности кормления груддю.

Фертильность

Во время исследований на животных влияния на фертильность выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводилось. У некоторых пациентов может наблюдаться сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Пациентам рекомендовано избегать управления автомобилем или работы с механизмами до тех пор, пока их состояние не стабилизируется.

Способ применения и дозы

Способ применения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, необходимо принимать перорально, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема еды. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу распределяют на 2 приемы.

Дозирование

Монотерапия для взрослых и подростков от 16 лет

Рекомендованная начальная доза представляет 250 мг дважды на сутки, которые следует повысить до начальной терапевтической дозы 500 мг дважды на сутки через две недели. Дозу можно в дальнейшем повышать на
250 мг дважды на сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза представляет 1500 мг дважды на сутки.

Дополнительная терапия для взрослых(≥ 18 годы) и подростков(от 12 до 17 лет), которые имеют вес
50 кг или больше

Начальная терапевтическая доза представляет 500 мг дважды на сутки. Из этой дозы можно начинать на первый день лечения. В зависимости от клинического ответа и переносимости ежедневную дозу можно увеличить до 1500 мг дважды на сутки. Дозу можно изменять, увеличивая или уменьшая на 500 мг дважды на сутки каждые 2 - 4 недели.

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 до 17 лет и весом до 50 кг

Начальная терапевтическая доза представляет 10 мг/кг дважды на сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости, дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды на сутки. Увеличение или уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг дважды на сутки каждые две недели. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу.

Доза для детей весом 50 кг или больше является такой же, как для взрослых.

Детям весом 25 кг или меньше преимущественно следует назначать леветирацетам в виде раствора для перорального приложения в дозе 100 мг/мл.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор Кеппра® следует применять для дозирования препарата до 250 мг, для доз, не кратные 250 мг, когда рекомендованное дозирование невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетку.

Следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с массой тела 25 кг должна представлять 250 мг дважды на сутки, максимальная доза - 750 мг дважды на сутки.

Детям с массой тела больше 50 кг дозирования назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев.

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно(например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и больше - уменьшать дозу 500 мг 2 разы на сутки каждые 2 − 4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг -зменшувати разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 разы на сутки каждые 2 недели).

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет)

Пациентам пожилого возраста с отклонениями в функции почек рекомендованная корректировка дозы.

Нарушение функции почек

Ежедневную дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых дозу корректируют, как отмечено в таблице ниже. Для применения этой таблицы дозирования необходимо высчитать клиренс креатинина(CLcr) у пациента в мл/мин. Для взрослых и подростков весом 50 кг или больше CLcr в мл/мин. можно высчитать, исходя из определения уровня креатинина в сыворотке(мл/дл), за такой формулой:

Потом CLcr корректируется в соответствии с площадью поверхности тела(ППТ) таким образом:

Корректировка дозы для взрослых и подростков весом 50 кг и больше, которые имеют нарушение функции почек

( 1) Рекомендованная доза насыщения 750 мг на первый день лечения леветирацетамом.

( 2) После диализа рекомендованная дополнительная доза от 250 до 500 мг.

ks =3D 0,55 у детей до 13 лет и у дивчаток- подростков в возрасте от 13 лет;

ks =3D 0,7 у ребят-подростков в возрасте от 13 лет.

Корректировка дозы для детей весом до 50 кг с нарушением функции почек

( 1) Для дозирования до 250 мг, для доз, не кратные 250 мг, когда рекомендованное дозирование невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, следует применять оральный раствор

( 2) Доза насыщения 15 мг/кг(0,15 мл/кг) рекомендованная на первый день лечения леветирацетамом.

( 3) После диализа рекомендованная дополнительная доза от 5 до 10 мг/кг(от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки от слабого к средней степени нет необходимости в корректировке дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печенки клиренс креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функции почек. Таким образом, рекомендованное снижение ежедневной поддерживающей дозы на 50%, когда клиренс креатинина представляет < 60 мл/хв/1,73 м2.

Деть

Врачебная форма в виде таблеток не адаптирована для детей до 6 лет. Для таких пациентов следует назначать леветирацетам в виде раствора для перорального приложения. Кроме того, препарат в таблетках не подходит для применения доз ниже 250 мг. В таких случаях, следует назначать раствор леветирацетаму для перорального приложения.

Монотерапия

Беспечность и эффективность леветирацетаму как монотерапии для детей в возрасте до 16 лет монотерапии не установлены.

Доступных данных нет.

Деть.

Препарат в виде таблеток пригоден для применения детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка

Симптомы

Сонливость, возбужденность, агрессия, подавленность сознания; подавленность дыхательной функции и запятая.

Лечение

После острой передозировки можно промыть желудок, вызывать блюет. Специфического антидота для леветирацетаму нет. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность выведения леветирацетаму представляет 60%, для первичного метаболиту ̶ 74%.

Побочные реакции

Профиль нежелательных эффектов, нижеприведенный, базируется на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований с изучением всех показаний, в которых в целом участвовали 3416 пациенты, которые принимали леветирацетам. Эти данные дополнены результаттами соответствующих расширенных исследований с открытой этикеткой, а также данными, отриманними в постмаркетинговый период. Нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось, были такими: назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль беспечности леветирацетаму в целом не отличается в разных возрастных группах(взрослые и дети) тапри разных показаниях.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение клинических исследований(взрослые, и деть в возрасте от 1 месяца) и о которых известно из данных постмаркетингового периода, нижеприведены в таблице в соответствии с органами и системами и за частотой. Частота определяется таким образом: очень частые(≥ 1/10); частые(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечастые(от ≥ 1/1000 к < 100); одиночные(от ≥ 1/ 10000 к < 1/1000) и редкие(< 1/10000).

* Распространенность у пациентов из Японии значительно более высокая, в сравнении с другими.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии после приема леветирацетаму, которые возникали обычно в начале лечения(от нескольких дней до несколько месяцев), и проходили после прекращения лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии является выше в случае одновременного применения топирамату и леветирацетаму. В нескольких случаях аллопеции возвращения к нормальному состоянию наблюдалось после прекращения приема леветирацетаму.

В некоторых случаях панцитопении была установленная супрессия костного мозга.

Деть

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в целом 190 пациенты получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Среди пациентов в возрасте от 4 до 16 лет всего 645 лица проходили лечение леветирацетамом в пределах плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 223 из этих пациентов проходили лечение леветирацетамом в пределах плацебо-контролируемых исследований. К этим данным добавлялись данные постмаркетингового периода применения леветирацетаму.

Кроме того, в ходе писляреестрацийного исследования безопасности лечения препаратом получало 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных из безопасности применения леветирацетаму младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль нежелательных явлений, связанных из леветирацетамом, в целом в разных группах. Результаты, связанные с беспечностью для детей во время плацебо-контролируемых клинических исследований, были сравнимыми с профилем беспечности леветирацетаму для взрослых, за исключением нежелательных реакций, связанных с поведением, а также нежелательных реакций со стороны психики, которые были более распространенными у детей, чем у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет наблюдались блюют(11,2%), возбужденность(3,4%), изменения настроения(2,1%), аффективную лабильность(1,7%), агрессия(8,2%), отклонение в поведении(5,6%) и апатичность(3,9%) чаще, чем в других возрастных группах.

У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность(очень часто, 11,7 %) и нарушение координации(часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле из безопасности.

В пределах двойного слепого плацебо-контролируемого исследования направленного на изучение беспечности препарата для детей, проводилась оценка влияния леветирацетаму на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей от 4 до 16 лет с нападениями парциальных судорог. Леветирацетам не отличался(не обнаруживал меньшую эффективность) от плацебо относительно изменений в сравнении с исходными показателями по шкале "Внимание и память - Лейтер Р", суммарного балла скрининга памяти в популяции за протоколом. Поведенческая и эмоциональная функция ухудшалась у пациентов, которые принимали леветирацетам, что проявлялось в агрессивном поведении. Однако, у пациентов, которые принимали леветирацетам в пределах долговременного исследования с открытой этикеткой с отслеживанием отдаленных результатов, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческой и эмоциональной функции; в частности, показатели агрессивного поведения не были хуже исходных показателей.

Рабдоміоліз

Пациенты должны находиться под регулярным контролем врача. Если появляются такие симптомы, как боль в мышцах, слабость, повышение уровня креатинкинази(креатинфосфокиназа), повышения уровня миоглобина в крови и моче, применение этого препарата нужно прекратить и принять соответствующие меры.

Отчетность относительно побочных реакций

Отчетность относительно подозреваемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это дает возможность продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок пригодности. 2 годы

Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 250 мг и 1000 мг

По 10 таблетки в блистере по 3 блистеры в картонной коробке.

Таблетки по 500 мг

По 10 таблетки в блистере по 3 или 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лек Фармацевтическая компания д.д./

Lek Pharmaceuticals d.d.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения/

Verovskova 57, Ljubljana 1526, Slovenia.