Левинорин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВІНОРИН

(LEVINORIN)

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл содержит 100 мг леветирацетаму;

вспомогательные вещества: натрию цитрат; кислота лимонная моногидрат; метилпарагидроксибензоат(Е 218), глицерин, калию ацесульфам, мальтит жидкий, малиновый сироп, вода очищена.

Лікарcька форма. Раствор оральный.

Основные физико- химические свойства: прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A X14.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамiка.

Действующее вещество леветирацетам является производной пиролидону(S- энантиомер α-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамиду), химически не родственной с существующими антиэпилептическими действующими веществами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетаму остается до конца не выясненным, но он отличается от механизмов действия имеющихся на сегодня антиэпилептических лекарственных средств. Эксперименты іn vitro и in vivo позволяют допустить, что леветирацетам не изменяет базовые клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследование in vitro показывают, что леветирацетам влияет на межнейронные уровни Са2+ путем частичного притеснения потоков Са2+ N- типа и снижения высвобождения Са2+ из межнейронных резервов. В придачу он частично изменяет направление редукций в ГАМК- и глицинопосередкованих потоках, индуктируемых цинком и β-карболинами. Дальше в исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам связывается со специфическим участком в мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания - синаптичний везикулярний протеин 2А, что, как считается, задействованный в слиянии везикул и экзоцитозе нейромедиаторов. Леветирацетам и связанные с ним аналоги демонстрируют ранговый порядок афинности привязки к синаптичного везикулярного протеина 2А, что коррелирует с эффективностью их противосудорожной защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Это позволяет допустить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптичним везикулярним протеином 2А играет роль в антиэпилептическом механизме действия лекарственного средства.

Фармакодинамічні эффекты

Леветирацетам индуктирует защиту от судорог в широком ряду животных моделей парциальных и первичных генерализуемых судорог, не имея при этом проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит является неактивным. У человека активность при парциальном и генерализуемом эпилептических состояниях(эпилептиформный разряд/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетаму.

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия при лечении парциальных нападений со вторичным генерализованием или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца с эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетаму была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доз 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг/день, которые применяли за 2 приемы, при длительности лечения до 18 месяцев. В возведенном анализе процент пациентов, которые достигли 50% или большее снижение из базального уровня частоты возникновения парциальных нападений на неделю при стабильной дозе(12/14 недели), складывал 27,7%, 31,6% и 41,3% для пациентов, которые принимали 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг леветирацетаму соответственно, и 12,6% пациентов, которые принимали плацебо.

Педиатрическая популяция

У педиатрических пациентов(от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетаму была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 198 пациентов, при длительности лечения 14 недели. В этом исследовании пациенты получали фиксированную дозу леветирацетаму в размере 60 мг/кг/день(за 2 приемы).

У 44,6% пациентов, которые принимали леветирацетам, и у 19,6% пациентов, которые принимали плацебо, было достигнуто 50% или большее снижение из базального уровня частоты возникновения парциальных нападений на неделю. При продолженном долгосрочном лечении в 11,4% не возникало судорог на протяжении по крайней мере 6 месяцы, а в 7,2% не возникало судорог на протяжении по крайней мере в 1 году.

У педиатрических пациентов(от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетаму была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 116 пациентов, при длительности лечения 5 дни. В этом исследовании пациентам назначали дневную дозу 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг раствору для орального приложения на основе их схемы титрования по возрасту. В этом исследовании была использованная доза 20 мг/кг/день, которую титровали до 40 мг/кг/день для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев, и доза 25 мг/кг/день, которую титровали до 50 мг/кг/день для детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет. Общую дневную дозу применяли за 2 приемы.

Первичной категорией эффективности был коэффициент респондентов процент пациентов с ≥50% снижением из базального уровню средней дневной частоты парциальных нападений, который оценивали с помощью замаскированного центрального датчика для считывания, используя 48-часовую ЕЕГ. Анализ эффективности состоял из 109 пациентов, которые имели по крайней мере 24 часы видео ЕЕГ на протяжении базального периода и периода оценки. 43,6% пациентов, которых лечили леветирацетамом, и 19,6% пациентов, которые принимали плацебо, считали респондентами. Результаты являются последовательными в каждой возрастной группе. При продолженном долгосрочном лечении в 8,6% не возникало судорог на протяжении по крайней мере 6 месяцы, а в 7,8% не возникало судорог на протяжении по крайней мере в 1 году.

Монотерапия при лечении парциальных нападений со вторичным генерализованием или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Эффективность леветирацетаму как монотерапии была установлена в двойном слепом исследовании с параллельными группами для доказательства отсутствия преимущества компаратора - карбамазепину с контролируемым высвобождением(КВ) ̶ над исследуемым препаратом в 576 пациентов в возрасте от 16 лет с недавно выявленной эпилепсией. Пациенты имели непровоцируемые парциальные нападения или лишь генерализованы тоніко-клонічні судороги. Пациентов рандомизировали для получения карбамазепину из КВ 400-1200 мг/день или леветирацетаму 1000-3000 мг/день, лечение длилось до 121 недели в зависимости от ответа.

Отсутствие судорог на протяжении шести месяцев достигалось у 73% пациентов, которых лечили леветирацетамом, и 72,8% пациентов, которых лечили карбамазепином из КВ; откорректированная абсолютная разница между группами лечения была 0,2%(95% ДІ : ̶ 7,8 8,2). Больше чем в половины субъектов судороги не возникали на протяжении 12 месяцев(56,6% и 58,5% субъектов из групп леветирацетаму и карбамазепину из КВ соответственно).

В исследовании, которое отображало клиническую практику, сопутствующее антиэпилептическое средство могло быть отменено у ограниченного количества пациентов, которые отвечали на адъювантную терапию с применением леветирацетаму(36 взрослые пациенты из 69).

Адъювантная терапия при лечении миоклоничних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклоничной эпилепсией

Эффективность леветирацетаму была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недели у пациентов в возрасте от 12 лет, которые страдали на идиопатическую генерализуемую эпилепсию с миоклоничними судорогами при разных синдромах. У большинства пациентов была ювенильная миоклонична эпилепсия.

В этом исследовании дозу леветирацетаму 3000 мг/день был распределен на 2 приемы. У 58,3% пациентов из группы леветирацетаму и 23,3% пациентов из группы плацебо наблюдалось по крайней мере 50% снижение количества дней миоклоничних судорог на неделю. При продолженном долгосрочном лечении в 28,6% не возникало судорог на протяжении по крайней мере 6 месяцы, а в 21,0% не возникало судорог на протяжении по крайней мере в 1 году.

Адъювантная терапия при лечении первичных генерализуемых тоніко-клонічних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализуемой эпилепсией

Эффективность леветирацетаму была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало взрослых, и детей, которые страдали на идиопатическую генерализуемую эпилепсию с первичными генерализуемыми тоніко-клонічними(ПГТК) судорогами при разных синдромах(ювенильная миоклонична эпилепсия, ювенильная абсансна эпилепсия, детская абсансна эпилепсия или эпилепсия с большим эпилептическим нападением при пробуждении). В этом исследовании дозу леветирацетаму 3000 мг/день для взрослых или 60 мг/кг/день для детей применяли за 2 приемы.

У 72,2% пациентов из группы леветирацетаму и 45,2% пациентов из группы плацебо наблюдалось 50% или большее снижение частоты возникновения ПГТК судорог на неделю. При продолженном долгосрочном лечении в 47,4% не возникало судорог на протяжении по крайней мере 6 месяцы, а в 31,5% не возникало судорог на протяжении по крайней мере в 1 году.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является высокорастворимым соединением с высокой проникающей способностью. Фармакокінетичний профиль линеен с низкой индивидуальной вариабельнистю. После повторного приложения клиренс не изменяется. Нет доказательств вариабельности в зависимости от пола, расы или циркадного ритма. Фармакокінетичний профиль является сравнимым у здоровых волонтеров и пациентов с эпилепсией.

В звʼязку с полной и линейной абсорбцией плазменные уровни можно предусмотреть из пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости в замеченные за плазменным уровнем леветирацетаму.

У взрослых и детей показана значительная корреляция между концентрациями в слюне и плазме(коэффициент концентраций в слюне/плазме отличался от 1 до 1,7 при применении пероральных таблеток и через 4 часы после приема раствора для перорального приложения).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После перорального применения леветирацетам быстро абсорбируется. Абсолютная пероральная биодоступность приближается к 100%. Пиковые концентрации в плазме(Cmax) достигаются через 1,3 часы после применения. Равновесное состояние достигается через два дня при применении дважды на день.

Пиковые концентрации(Cmax) в целом представляют 31 и 43 мкг/мл после применения однократной дозы 1000 мг и повторной дневной дозы 1000 мг дважды на день соответственно.

Абсорбция не зависит от дозы и не изменяется при потреблении еды.

Распределение

Данных о распределении в тканях человека нет.

Ни леветирацетам, ни его первичные метаболит не привязываются в значительной степени к протеинам плазмы(<10%). Объем распределения леветирацетаму составляет приблизительно 0,5-0,7 л/кг, это значение близко к значению общего объема воды в организме.

Биотрансформация

У человека леветирацетам метаболизуеться незначительным образом. Основной метаболический путь(24% дозы) - ферментный гидролиз ацетамидной группы. Производство первичного метаболиту, ucb L057, не поддерживается лизоформами печеночного цитохрома Р450. Гидролиз ацетамидной группы поддавался измерению в большом количестве тканей, в частности в клетках крови. Метаболіт ucb L057 является фармакологически неактивным.

Также идентифицировали два второстепенных метаболити. Один был получен путем гидроксилирования пиролидонового кольца(1,6% дозы), а другой - путем открытия пирролидонового кольца(0,9% дозы).

Другие неидентифицированные компоненты складывали только 0,6% дозы.

Не наблюдалось взаимопревращения энантиомеров in vivo для леветирацетаму или его первичного метаболиту.

In vitro было показано, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибують активность основных человеческих изоформ печеночного цитохрома Р450(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферази(UGT1A1 и UGT1A6]) и епоксидгидроксилази. До того, леветирацетам не влияет на глюкуронидизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам не влиял или влиял незначительным образом на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабо выраженную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные взаимодействия in vitro и даны in vivo относительно пероральных контрацептивов, дигоксину и варфарину указывают на то, что in vivo не ожидается значительной индукции ферментов. Следовательно, взаимодействие леветирацетаму с другими веществами, является маловероятной.

Элиминация

Период полувыведения из плазмы у взрослых был 7±1 год и не изменялся в зависимости от дозы, способа применения или количества приема. Средний общий клиренс был 0,96 мл/хв/кг.

Основной путь выведения - с мочой, которая складывает 95% дозы(приблизительно 93% дозы выделялось на протяжении 48 часов). Выделение с калом представляло лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выделение леветирацетаму и его первичного метаболиту с мочой равнялось 66% и 24% дозы соответственно на протяжении первых 48 часы.

Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 представляет 4,2 мл/хв/кг соответственно, а это указывает на то, что леветирацетам выделяется путем клубочковой фильтрации со следующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выделяется с помощью активной канальцевой секреции в придачу к клубочковой фильтрации.

Элиминация леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые люди

У летних пациентов период полувыведения увеличивается приблизительно на 40%(от 10 до 11 часов). Это связано со снижением почечной функции в этой популяции.

Почечная недостаточность

Мнимый клиренс леветирацетаму и его первичного метаболиту коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать поддерживающую дневную дозу леветирацетаму на основе клиренса креатинина у пациентов с умеренной и серьезной почечной недостаточностью.

В ануричних взрослых субъектов с заболеванием почек в конечной стадии период полувыведения складывал приблизительно 25 и 3,1 часы во время интердиализного и интрадиализного периодов соответственно.

Фракционное удаление леветирацетаму представляло 51% во время типичного 4-часового процесса диализа.

Печеночная недостаточность

У субъектов со слабо выраженной и умеренной печеночной недостаточностью относительной модификации клиренса леветирацетаму не было. В большинстве субъектов с серьезной печеночной недостаточностью клиренс леветирацетаму снижался больше чем на 50% через сопутствующую почечную недостаточность.

Педиатрическая популяция

Деть в возрасте от 4 до 12 лет

После однократной пероральной дозы(20 мг/кг) у детей с эпилепсией(от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетаму был 6,0 часы Мнимый клиренс, откорректированный для массы тела, был приблизительно на 30% выше, чем у взрослых-эпилептиков.

После повторного применения пероральной дозы(от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией(от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро абсорбировался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 год после применения. Для пиковых концентраций в плазме и области под кривой AUC наблюдались линейные и дозопропорцийни увеличение. Период полувыведения был приблизительно 5 часы. Мнимый клиренс представлял 1,1 мл/хв/кг.

Деть от 1 месяца до 4 лет

После применения однократной дозы(20 мг/кг) 100 мг/мл перорального раствора у детей с эпилепсией(от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро абсорбировался, а пиковые концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час после применения. Фармакокінетичні результаты указывали, что период полувыведения был короче(5,3 год), чем у взрослых
( 7,2 год), а мнимый клиренс был быстрее(1,5 мл/хв/кг), чем у взрослых(0,96 мл/хв/кг).

В популяционном фармакокинетичному анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела значительно коррелировала с мнимым клиренсом(клиренс повышался при повышении массы тела) и мнимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был выражен у младенцев младшего возраста и снижался с увеличением возраста, а приблизительно в 4 годы становился незначительным.

В обоих популяционных фармакокинетичних анализах наблюдалось приблизительно 20% повышение мнимого клиренса леветирацетаму, когда его применяли одновременно с ферментиндукуючим антиепелептичними препаратами.

Клинические характеристики

Показание

Левінорин показан как монотерапия для лечения парциальных нападений со вторичным генерализованием или без нее у взрослых и детей в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Левінорин показан как адъювантная терапия:

- при лечении парциальных нападений со вторичным генерализованием или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца с эпилепсией;

- при лечении миоклоничних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклоничной эпилепсией;

- при лечении первичных генерализуемых тоніко-клонічних судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализуемой эпилепсией.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу, к другим производным пиролидону или любого из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные клинических исследований, проведенных у взрослых, указывают, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации антиэпилептических лекарственных средств(фенитоину, карбамазепину, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджину, габапентину и примидону), и эти антиэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Также нет доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у педиатрических пациентов, которые получают до 60 мг/кг/день леветирацетаму. Ретроспективное оценивание фармакокинетичной взаимодействия у детей с эпилепсией(от 4 до 17 лет) подтвердило, что адъювантная терапия с пероральным применением леветирацетаму не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно примененных карбамазепину и вальпроату. Однако данные позволяют допустить более высокий на 20% клиренс леветирацетаму у детей, которые принимают антиэпилептические лекарственные средства - индукторы ферментов. Корректировки дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид(500 мг четыре раза на сутки), блокатор секреции почечных канальцив, выявил ингибування почечного клиренса первичного метаболиту, а не леветирацетаму. Однако, концентрация этого метаболиту остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также могли бы снижать почечный клиренс метаболиту. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовалась. Влияние леветирацетаму на другие лекарственные средства, которые активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные средства, сульфонамид неизвестен.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетаму и метотрексату снижает клиренс метотрексату, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации метотрексату в крови к потенциально токсичным уровням. Уровни метотрексату и леветирацетаму в крови следует тщательным образом контролировать у пациентов, которые одновременно принимают эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетичной взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг на сутки не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов(етинилестрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры(лютеинизирующий гормон и прогестерон) оставался без изменений. Леветирацетам 2000 мг на сутки не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарину; протромбиновий время оставалось без изменений. Одновременный прием дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарину не влиял на фармакокинетику леветирацетаму.

Антациды

Доступных данных относительно влияния антацидов на абсорбцию леветирацетаму нет.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетаму в случае приема осмотического слабительного макроголу одновременно с пероральной формулой леветирацетаму. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетаму.

Еда и алкоголь

Пределы абсорбции леветирацетаму не изменялись под воздействием еды, но показатель абсорбции незначительно изменялся.

Доступных данных относительно взаимодействия леветирацетаму с алкоголем нет.

Особенности применения

Прекращение приема

Согласно текущей клинической практике, если необходимо прекратить прием леветирацетаму, рекомендуется делать это постепенно(например для взрослых и подростков весом свыше 50 кг: снижение по 500 мг дважды на день каждые два ̶ четыре недели;для детей в возрасте от 6 месяцев и весом менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг дважды на день каждые две недели; для младенцев(до 6 месяцев) : снижение дозы не должно превышать 7 мг/кг дважды на день каждые две недели).

Почечная недостаточность

Применение леветирацетаму пациентам с почечной недостаточностью требует корректировки дозы. У пациентов с серьезно ухудшенной печеночной функцией перед назначением дозы рекомендуется оценивать почечную функцию.

Острое поражение почек

Применение леветирацетаму редко ассоциировалось с острым поражением почек, которое длилось от нескольких дней до несколько месяцев.

Анализ крови

Сообщалось о редких случаях снижения количества клеток крови(нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения), что ассоциировались с приемом леветирацетаму. Обычно такие случаи наблюдались в начале лечения леветирацетамом. Рекомендуется проводить общий анализ крови пициентам, которые чувствуют слабость, лихорадку, имеют рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

Суицид

Сообщалось о суициде, попытках суицида, суицидальне мышления и поведении. У пациентов, которых лечили антиэпилептическими средствами(в частности леветирацетамом) цель-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний антиэпилептических лекарственных средств показал повышенный риск возникновения суицидальних мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков депрессии та/або суицидального мышления и поведения и назначать надлежащее лечение. Пациентам(но лицам, которые о них заботятся) советуют обращаться к врачу в случае появления признаков депрессии та/або суицидального мышления или поведения.

Деть

Имеются данни свидетельствуют об отсутствии влияния на рост и половое дозревание. Однако долгосрочное влияние на способность к учебе, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое дозревание у детей остается неизвестным.

Безопасность и эффективность леветирацетаму недостаточно оценена у детей с эпилепсией в возрасте до 1 года. В клинических исследованиях препарат применяли лишь 35 младенцам младший до 1 года с парциальным нападением, из которых только 13 были в возрасте до 6 месяцев.

Левінорин содержит метилпарагидроксибензоат(Е 218), что может вызывать аллергические реакции(вероятно поздние).

Левінорин содержит мальтитний сироп. Пациенты с редкой наследственной интолерантнистю к фруктозе не должны принимать это средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Пострегистрационные данные из нескольких проспективных реестров беременных охватывают задокументированные результаты свыше 1000 женщин, которым применяли леветирацетам как монотерапию во время первого триместру беременности. В целом эти данные не указывают на существенное повышение риска значительных врожденных пороков. Лечение несколькими антиэпилептическими лекарственными средствами связано с высшим риском врожденных пороков, чем монотерапия, потому следует предоставлять преимущество монотерапии. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность.

Левінорин не рекомендуется для применения беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют контрацепцию, если в этом нет клинической необходимости.

Как и в случае с другими антиэпилептическими лекарственными средствами, физиологичные изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетаму. Во время беременности наблюдалось снижение концентраций леветирацетаму в плазме. Это снижение является выраженнее во время третьего триместру(к 60% базальной концентрации к беременности). Следует обеспечить надлежащую клиническую заботу о беременных женщинах, которых лечат леветирацетамом. Прекращение применения антиэпилептической терапии может иметь своим следствием обострение заболевания, которое может быть вредным для матери и плода.

Грудное выкармливание

Леветирацетам выделяется в человеческое грудное молоко. Поэтому кормление груддю не рекомендуется. Если лечение леветирацетамом нужно во время грудного выкармливания, следует взвесить пользу/риск лечения, учитывая важность кормления груддю.

Фертильность

В исследованиях у животных влияния на фертильность не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность руководить автотранспортными средствами и механизмами не проводилось.

У некоторых пациентов может возникать сонливость или другие симптомы, со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Пациентам следует воздержаться от управления автотранспортными средствами и управления механизмами, пока не будет установлено, что их способность выполнять такую работу не ухудшилась.

Способ применения и дозы

Дозы

Монотерапия для взрослых и детей в возрасте от 16 лет

Рекомендованная начальная доза - 250 мг дважды на день, которую через две недели повышают до начальной терапевтической дозы 500 мг дважды на день. Потом дозу можно повысить еще на 250 мг дважды на день залежнои от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг дважды на день.

Дополнительная терапия для взрослых(≥18 годы) и детей(12-17 годы) весом 50 кг и больше

Начальная терапевтическая доза - 500 мг дважды на день. Эту дозу можно применять с первого дня лечения. В зависимости от клинического ответа и толерантности дневную дозу можно повысить до 1500 мг дважды на день. Изменять дозу можно, повышая или понижая ее на 500 мг дважды на день каждые два ̶ четыре недели.

Специальные популяции

Летние пациенты от 65 лет

Рекомендуется корректировать дозу для летних пациентов с ухудшенной почечной функцией.

Почечная недостаточность

Следует индивидуально подбирать дневную дозу в соответствии с почечной функцией.

Для взрослых пациентов см. следующую таблицу; дозу корректируют, как указано в таблице ниже. Для пользования этой таблицей следует оценить клиренс креатинина пациента(КЛкр) в мл/мин. для Для взрослых и детей весом 50 кг и больше, КЛкр в мл/хв.можна определить по значению креатинину сыворотки(мг/дл), с помощью такой формулы:

Потом КЛкр корректируют за площадью поверхности тела(ППТ) таким образом:

Корректировка дозы для взрослых и детей весом свыше 50 кг с ухудшенной почечной функцией.

( 1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендованная погрузочная доза 750 мг.

( 2) После диализа рекомендуется дополнительная доза 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетаму необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетаму связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

Для детей клиренс креатинина в мл/хв/1,73 м2 можно высчитать, исходя из значения креатинина сыворотки(мг/дл), с помощью такой формулы(формула Шварца) :

ks=3D0,45 у доношенных детей в возрасте до 1 года; ks =3D 0,55 у детей в возрасте до 13 лет и девушек в возрасте от 13 лет ; ks=3D0,7 у ребят в возрасте от 13 лет.

Корректировка дозы для младенцев, детей и подростков весом менее 50 кг с ухудшенной почечной функцией.

( 1) Леветирацетам раствор для перорального приложения, используется при назначении доз менее 250 мг и для пациентов, которые не могут глотать таблетку.

( 2) В первый день лечения леветирацетамом рекомендованная погрузочная доза 10,5 мг/кг(0,105 мл/кг).

( 3) В первый день лечения леветирацетамом рекомендованная загрузочная доза 15 мг/кг(0,15 мл/кг)

( 4) После диализа рекомендуется дополнительная доза 3,5 ̶ 7 мг/кг(0,035 - 0,07 мл/кг).

( 5) После диализа рекомендуется дополнительная доза 5 ̶ 10 мг/кг(0,05-0,10 мл/кг.)

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабо выраженной или умеренной печеночной недостаточностью корректировать дозу не нужно. У пациентов с серьезной печеночной недостаточностью клиренс креатинина может приуменьшать почечную недостаточность. Поэтому при клиренсе креатинина <60 мл/хв/1,73 м2 рекомендованное снижение ежедневной поддерживающей дозы на 50%.

Монотерапия

Безопасность и эффективность леветирацетаму как монотерапии для детей в возрасте до 16 лет не установлена.

Данных нет.

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 месяцев, весом менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза - 10 мг/кг дважды на день.

В зависимости от клинического ответа и толерантности дозу можно повышать до 30 мг/кг дважды на день. Повышение или снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг дважды на день каждые две недели. Следует применять самую низкую эффективную дозу.

Дозирование для детей весом 50 кг и выше такое же, как для взрослых.

Рекомендации относительно доз для детей в возрасте от 6 месяцев.

( 1) Деть весом 25 кг и меньше должны начинать лечения из 100 мг/мл леветирацетаму в виде раствора для перорального приложения.

( 2) Доза для детей весом 50 кг и больше такаж, как для взрослых.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза - 7 мг/кг дважды на день.

В зависимости от клинического ответа и толерантности дозу можно повышать до 21 мг/кг дважды на день. Піідвищення или снижение дозы не должно превышать 7 мг/кг дважды на день каждые две недели.

Следует применять самую низкую эффективную дозу.

Лечение младенцев следует начинать с 100 мг/мл леветирацетаму в виде раствора для перорального приложения.

Рекомендации относительно доз для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев:

Флакон 300 мл с шприцем для 10 мл перорального приложения(что содержит до 1000 мг леветирацетаму) с ценой подилки 0,25 мл(отвечает 25 мг).

Эту форму следует назначать детям в возрасте от 4 лет и взрослым.

Способ применения

Раствор для перорального приложения можно разбавить водой в стакане или детской бутылке и принимать с едой или без нее. Градуированный шприц для перорального приложения, адаптер для шприца и инструкции для использования в листку-вкладции добавляются.

Дневную дозу применяют, разделив ее на две одинаковых части.

Деть.

Врач должен назначать наиболее подходящую врачебную форму и концентрацию в соответствии с возрастом, весом и дозой.

Для детей в возрасте до 6 лет следует назначать леветирацетам в форме раствора для перорального приложения. Имеющиеся дозовые концентрации таблеток леветирацетаму не подходят для начального лечения детей весом менее 25 кг, пациентов, не способных глотать таблетку или для применения доз менее 250 мг. Во всех вышеописанных случаях следует пользоваться леветирацетамом в форме раствора для перорального приложения.

Передозировка

Симптомы

При передозировке леветирацетаму наблюдались сонливость, возбуждение, агрессивность, подавленный уровень сознания, дыхательная недостаточность и запятая.

Лечение

После острой передозировки можно провести промывание желудка или вызывать блюет. Не существует специфического антидота для леветирацетаму. Лечение передозировки должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность выведения леветирацетаму складывает 60%, для первичного метаболиту ̶ 74 %.

Побочные реакции

Профиль побочных явлений, нижеприведенный, основывается на анализе результатов возведенных плацебо-контролируемых клинических испытаний за всеми исследованными показаниями, с общим количеством 3,416 пациенты, которых лечили леветирацетамом. Эти данные касаются применения леветирацетаму в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также в потом регистрационный период. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетаму в целом одинаков в разных возрастных группах(взрослые и педиатрические пациенты) и при всех утвержденных показаниях.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение клинических исследований у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца) и о которых известно из постмаркетингового опыта, нижеприведены в таблице в соответствии с органами и системами и за частотой. Частота определяется таким образом: очень частые(≥ 1/10); частые(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечастые(от ≥ 1/1000 к < 100); одиночные(от ≥ 1/ 10 000 к < 1/1000) и редкие(< 1/10 000).

* Распространенность у пациентов из Японии значительно более высокая, в сравнении с другими.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии после приема леветирацетаму, которые возникали обычно в начале лечения(от нескольких дней до несколько месяцев), и проходили после прекращения лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии является выше в случае одновременного применения топирамату и леветирацетаму. В нескольких случаях аллопеции возвращения к нормальному состоянию наблюдалось после прекращения приема леветирацетаму.

В некоторых случаях панцитопении была установленная супрессия костного мозга.

Деть

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в целом 190 пациенты проходили лечение леветирацетамом в пределах плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 60 из этих пациентов проходили лечение с применением леветирацетаму в пределах плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте от 4 до 16 лет всего 645 лица проходили лечение леветирацетамом в пределах плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 223 из этих пациентов проходили лечение с применением леветирацетаму в пределах плацебо-контролируемых исследований. В обеих отмеченных возрастных группах к этим данным добавлялись данные постмаркетингового периода применения леветирацетаму.

Кроме этого, 101 младенец в возрасте до 12 месяцев были привлечены к писляреестрацийного исследованию из изучения безопасности. Никакие новые проблемы безопасности леветирацетаму не были выявлены относительно младенцев в возрасте до 12 месяцев, больных эпилепсией.

Профиль нежелательных явлений, связанных из леветирацетамом, в целом является таким же в разных группах. Результаты, связанные с беспечностью для детей во время плацебо-контролируемых клинических исследований, были сравнимыми с профилем беспечности леветирацетаму для взрослых, за исключением нежелательных реакций, связанных с поведением, а также нежелательных реакций со стороны психики, которые были более распространенными у детей, чем у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет наблюдались блюют(11,2%), возбужденность(3,4%), изменения настроения(2,1%), аффективная лабильность(1,7%), агрессия(8,2%), отклонение в поведении(5,6%) и апатичность(3,9%) чаще, чем в других возрастных группах. Детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет наблюдались раздражительность(11,7%) и нарушение координации движений(3,3%) чаще, чем в других возрастных группах.

В пределах двойного слепого плацебо-контролируемого исследования направленного на изучение беспечности препарата для детей, проводилась оценка влияния леветирацетаму на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей от 4 до 16 лет с нападениями парциальных судорог.

Леветирацетам не отличался(не обнаруживал меньшую эффективность) от плацебо относительно изменений в сравнении с исходными показателями по шкале "Внимание и память - Лейтер Р", суммарного балла скрининга памяти в популяции за протоколом. Поведенческая и эмоциональная функция ухудшались у пациентов, которые принимали леветирацетам, что проявлялось в агрессивном поведении. Однако, у индивидуумов, которые принимали леветирацетам в пределах долговременного исследования с открытой этикеткой с отслеживанием отдаленных результатов, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческой и эмоциональной функции; в частности, показатели агрессивного поведения не были хуже исходных показателей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях по получении разрешения на лекарственное средство. Медикам просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью отечественной системы предоставления отчетов.

Рабдоміоліз
Пациенты должны находиться под регулярным контролем врача. Если появляются такие симптомы как боль в мышцах, слабость, повышение уровня креатинкинази(креатинфосфокинази), повышения уровня миоглобина в крови и моче применения этого препарата нужно прекратить и принять соответствующие меры.

Срок пригодности. 2 годы.

После первого открытия - 7 месяцы.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в защищенном от действия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Картонная коробка, которая содержит 1 флакон по 300 мл и оральный шприц.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Выпуск серий :

Салютас Фарма ГмбХ/

Salutas Pharma GmbН.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Отто-Вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Германия/

Otto-Von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.