Ламихоп-Ет

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛАМІХОП-ЕТ

(LAMIHOPE-ET)

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ефавиренцу 600 мг, ламивудину 300 мг и тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, натрию лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, крахмал прежелатинизований, покрытие Opadry ІІ White 03К580000: гипромелоза, лактозы моногидрат, титану диоксид(Е 171), триацетин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулоподибной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого к кремовому цвету, гладки с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ефавіренц являет собой ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази ВІЛ- 1. Ефавіренц является неконкурентным ингибитором обратной транскриптази ВІЛ- 1 и существенно не ингибуе обратную транскриптазу ВІЛ- 2 или клеточные ДНК-полімерази(α, β, γ или δ).

Ламівудин - cильний селективный ингибитор ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2. In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичнисть к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламівудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Ламівудин, негативный энантиомер 2 '- дезокси- 3 '- тиацитидину, является аналогом дидезокси нуклеозиду.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это фумаратна соль пропрепарату тенофовиру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеотида монофосфата(нуклеотид). Потом тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовиру дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессуемых клеточных ферментов. Тенофовіру дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часы в активированном состоянии и 50 часы в состоянии спокойствия в мононуклеарных клетках периферийной крови. Тенофовіру дифосфат ингибуе обратную транскриптазу ВИЧ‑1 и ДНК полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом диоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовіру дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л также показал влияние на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты. Ламівудин и тенофовир фосфорилюються клеточными ферментами к ламивудину трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно. Ламівудину трифосфат и тенофовиру дифосфат конкурентно ингибують обратную транскриптазу ВІЛ- 1, в результате обрыва цепи ДНК. Оба вещества активные против ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2, а также против вируса гепатита.

Фармакокинетика.

Ефавіренц.

Абсорбция:

Биодоступность представляет от 40% к 45% без еды. Еда значительно увеличивает абсорбцию. Время пика концентрации в плазме(3-5 часы) не изменялся после приема нескольких дозирований, а стойкие концентрации в плазме были достигнуты в течение 2-7 дней.

После одноразового применения одной таблетки Ламіхоп-ЕТ у здоровых добровольцев среднее значение Сmax ефавиренцу было 2689(± 785) нг/мл, а соответствующее значение AUC 0-72 год было 64850(± 21728) нг.г/мл. Среднее значение Tmax ефавиренцу было 4,28(± 1,61) часы

Распределение:

Ефавіренц имеет высокую способность связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином(приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали ефавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0,26 % до 1,19 % (среднее 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 разы превышает концентрацию не связанных с белками(свободных) фракций ефавиренцу в плазме крови.

Метаболизм: исследование у человека и in vitro с использованием микросом печенки человека показали, что ефавиренц превращается в гидроксилировал производные, которые образовались из гидроксилировал метаболитив преимущественно с участием системы цитохрома Р450, со следующей глюкуронизациею. Эти метаболити является неактивными относительно ВІЛ- 1. На основании исследований in vitro было сделанное предположение о том, что CYP3A4 i CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм ефавиренцу, и что он ингибуе изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro ефавиренц не ингибував CYP2E1 и ингибував CYP206 и CYP1A2 только при концентрациях, которые намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм ефавиренцу в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных за вариантом G516T изоферменту CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключенное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом ефавиренцу. Было выявлено, что ефавиренц индуктирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма.

Выведение: ефавиренц имеет относительно большой предельный период полувыведения, которое представляет от 52 до 76 часов после применения одноразовой дозы и 40-55 часы после приема многократных доз. В моче оказывается приблизительно 14-34 % меченой изотопом дозы ефавиренцу, и менее 1 % дозы ефавиренцу выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика ефавиренцу у детей была такой, как фармакокинетика у взрослых. У пациентов пожилого возраста фармакокинетични исследования не проводили.

Пол и раса : фармакокинетични свойства ефавиренцу похожи у мужчин и женщин, а также среди изученных расовых групп.

Ламівудин.

Абсорбция:

Ламівудин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудину у взрослых при применении внутренне представляет 80-85 %. После приема Ламіхопу-ЕТ максимальные концентрации ламивудину представляют 1,5(1,3-1,8) мг/мл. Среднее время появления пика концентрации ламивудину представляет 0,75(0,50-2,00) часы. Степень абсорбции ламивудину и период полувыведения при приеме Ламіхопу-ЕТ во время еды аналогичные этим показателям при приеме Ламіхопу-ЕТ натощак, хотя скорость абсорбции(Сmax, Tmax) снижается. Учитывая эти данные, Ламіхоп-ЕТ можно применять независимо от приема еды.

Распределение:

В опытах относительно внутривенного введения ламивудину было показано, что средний объем распределения представляет 1,3 л/кг. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетичну кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы(менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Ламівудин проникает в центральную нервную систему(ЦНС) и достигает цереброспинальной жидкости(ЦСР). Среднее соотношение количества ЦСР/сыворотки ламивудину через 2-4 часы после перорального приема представляет приблизительно 0,12. Настоящая степень проникновения ламивудину к ЦНС и его связкам с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм:

Ламівудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая через невысокую степень метаболизма в печенке(5-10 %) и низкий уровень связывания с белками в плазме.

Выведение:

Период полувыведения ламивудину представляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг, выводится ламивудин главным образом почками(свыше 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведения ламивудину тормозится, потому при клиренсе креатинина, который равняется или менее 50 мл/хв, нужно снизить дозы ламивудину(см. "Способ применения и дозы").

Тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Абсорбция:

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарату, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовір превращается внутриклеточный в тенофовиру монофосфат и на активный компонент - тенофовиру дифосфат. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Биодоступность при пероральном приеме тенофовиру из дизопроксилфумаратом тенофовиру представляла приблизительно 25%. После введения многочисленных доз тенофовиру дизопроксилу фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам значения Cmax, AUC0‑∞ и Cmin тенофовиру представляли 326(36,6 %) нг/мл, 3,324(41,2 %) нг·год/мл и 64,4(39,4 %) нг/мл

медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовиру дизопроксилу фумарата с легкой едой не мало существенного влияния на фармакокинетику тенофовиру. Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Распределение:

После перорального введения тенофовиру дизопроксилу фумарата тенофовир попадает до много тканей, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печенке и в содержимом кишечнику(доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовиру с белком плазмы или сыворотки крови представляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм:

Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Выведение:

Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен приблизительно в 230 мл/год/кг(приблизительно 300 мл/хв). Почечный клиренс был оценен в приблизительно 160 мл/год/кг(около 210 мл/хв), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовиру представляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовиру есть попадание к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иону человека 1 и 3 и выведение к моче с помощью резистентного до много препаратов белка 4.

Клинические характеристики

Показание

Лечение Вич-инфекции.

Противопоказание

Гиперчувствительность к ефавиренцу, ламивудину, тенофовиру дизопроксилу фумарата или к любой составляющей препарата.

Тяжелые нарушения функции печенки(стадия С за шкалой Чайлда-П'ю).

Одновременный прием вместе с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, в связи с конкуренцией ефавиренцу за CYP3A4( может привести к торможению метаболизма этих лекарственных средств или повлечь серьезные но/тяжелые осложнения ли : сердечные аритмии, долговременный седативный эффект, притеснение дыхания), или алкалоидами Sekale Cornutum(например, ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином, метилерготамином).

Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), - через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавиренцу.

Одновременное лечение вориконазолом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Ламіхоп-ЕТ состоит из ламивудину, ефавиренцу и тенофовиру дизопроксилу фумарата, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут характерны также для Ламіхопу-ЕТ. Взаимодействия, что описаны ниже, не исчерпывают, но включают у себя главные классы препаратов, назначая которые рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия из ламивудином

Вероятность метаболического взаимодействия из ламивудином низкая через ограниченный метаболизм, низкую степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудину в неизмененном состоянии. Ламівудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия Ламіхопу-ЕТ при одновременном приложении с препаратами, главным путем выведения которых является активная канальцева секреция, преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов(например из триметопримом). Другие активные вещества(например: ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путем и потому не взаимодействуют из ламивудином. Активные вещества, которые выделяются главным образом путем активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не вступают в значительные взаимодействия из ламивудином.

Триметоприм

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазолу(160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) увеличивает на 40 % уровень ламивудину за счет триметоприму, что входит в состав ко-тримоксазолу. Но если у пациента нет почечной недостаточности, корректировка дозы не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Взаимодействие ламивудину с высшими дозами ко-тримоксазолу, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу, не изучалась.

Залцитабін

Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину при одновременном применении этих препаратов. Поэтому Ламіхоп-ЕТ не рекомендуется применять в сочетании из залцитабином.

Емтрицитабін

В случае совместимого применения ламивудин может тормозить внутриклеточную фосфориляцию емтрицитабину. Дополнительно механизм вирусной резистентности к ламивудину и емтрицитабину опосредствует через мутацию одного и того же гена вирусной обратной транскриптази(М184V), и потому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинации может быть ограниченной. Ламіхоп-ЕТ не рекомендуется применять в комбинации из емтрицитабином или препаратами фиксированной комбинации, в состав которых входит емтрицитабин.

Взаимодействия из ефавиренцом

Ефавіренц in - vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении ефавиренцу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Ефавіренц может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибування наблюдалось in vitro, а общий эффект совместимого приложения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие ефавиренцу может усилиться в случае одновременного применения медицинских препаратов(например ритонавиру) или употребления продуктов(например грейпфрутового сока), которые ингибують активность CYP3A4 и CYP2B6. Составляющие, которые индуктируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации ефавиренцу в плазме.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказание к совместимому приложению

Ефавіренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), потому что ингибування их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой(Hypericum perforatum)

Cупутнє применения ефавиренцу и зверобоя или препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказанное. Возможное уменьшение концентрации ефавиренцу в плазме при одновременном приложении со зверобоем, что связано с индукцией метаболических энзимов препарата та/або транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобоя, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень ефавиренцу. Уровень ефавиренцу может увеличиться после прекращения применения зверобоя, потому может нуждаться коррекция дозы ефавиренцу.

Индукционный эффект зверобоя может продолжаться по меньшей мере 2 недели после прекращения его приложения.

Взаимодействия из тенофовиру дизопроксилу фумаратом

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовиру, можно утверждать, что вероятность взаимодействий, которые опосредствуют CYP450, при участии тенофовиру и других лекарственных средств низкая.

Одновременное введение ламивудину, индинавиру, ефавиренцу, нельфинавиру или саквинавиру(усиленного ритонавиру) вместе с тенофовиру дизопроксилу фумаратом не приводило к взаимодействию, которое имеет клиническое значение.

Если тенофовиру дизопроксилу фумарат применяли из лопинавиром/ритонавиром, изменений в фармакокинетике лопинавиру и ритонавиру не наблюдалось. Значение AUC тенофовиру было увеличенным приблизительно на 30 %, если тенофовиру дизопроксилу фумарат применяли из лопинавиром/ритонавиром. Высшие концентрации тенофовиру могут усиливать неблагоприятные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.

Когда желудочно-резистентные капсулы диданозину принимали за 2 часы до или одновременно с тенофовиру дизопроксилу фумаратом, значение AUC диданозину было в среднем увеличено на 48 % и 60 % соответственно. Среднее увеличение значения AUC дидинозину представляло 44 %, если буферные таблетки принимались за 1 час до тенофовиру. В обоих случаях параметры фармакокинетики тенофовиру, который принимали с легкой едой, оставались неизмененными. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Если тенофовиру дизопроксилу фумарат применяли из атазанавиром, наблюдалось уменьшение концентраций атазанавиру(уменьшение на 25 % и 40 % AUC и Cmin соответственно сравнительно с атазанавиром в дозе 400 мг). Если ритонавир добавляли к атазанавиру, негативное влияние тенофовиру на Cmin атазанавиру было значительно уменьшенным, тогда как уменьшение значения AUC оставалось тем же(уменьшение на 25 % и 26 % AUC и Cmin соответственно сравнительно с атазанавиром/ритонавиром 300/100 мг). Одновременное введение атазанавиру/ритонавиру из тенофовиром увеличивало экспозицию к тенофовиру. Высшие концентрации тенофовиру могут усиливать неблагоприятные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.

Тенофовір выводится почками, как путем фильтрации, так и путем активной секреции через транспортеры органических ионов человека 1. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата с другими лекарственными препаратами, которые также активно выводятся через анионные транспортеры(например из цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовиру или лекарственного препарата, который применяется одновременно.

Действую тенофовиру дизопроксилу фумарата не оценивали у пациентов, которые получали нефротоксические лекарственные средства(например аминогликозиды, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин‑2). Следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата в случае одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств. Если одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, нужно проводить еженедельную проверку функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и метадона, рибавирину, рифампицину, адефовиру, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимату/етинилестрадиолу не вызывало ни одной фармакокинетичной взаимодействия.

Особенности применения

Нижеследующие специальные предостережения касаются отдельных составляющих препарата, а именно: ламивудину, ефавиренцу и тенофовиру дизопроксилу фумарата. Поскольку Ламіхоп-ЕТ является фиксированной комбинацией, не следует применять его вместе с другими препаратами, которые содержат такие же действующие вещества, : ефавиренц, ламивудин или тенофовиру дизопроксилу фумарат.

В случае, если необходимая коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудину, ефавиренцу и тенофовиру дизопроксилу фумарата. В таких случаях следует обращаться к информации относительно каждого из этих препаратов.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Ламіхоп-ЕТ, не предотвращает передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать принимать адекватные меры безопасности.

У пациентов, невзирая на применение Ламіхопу-ЕТ или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим надзором опытных врачей.

Ламіхоп-ЕТ не следует назначать с другими лекарственными средствами, которые содержат емтрицитабин и кладрибин. Не рекомендованное одновременное применение таблеток Ламіхоп-ЕТ вместе с диданозином, поскольку влияние диданозину значительно увеличивается после совместимого приложения из тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Одновременное приложение из вориконазолом.

Ефавіренц значительно снижает концентрации вориконазолу в плазме, а вориконазол значительно повышает концентрацию ефавиренцу в плазме. Поскольку таблетки Ламіхоп-ЕТ являются продуктом с фиксированной комбинацией, доза ефавиренцу не может быть изменена; поэтому не рекомендовано применять Ламіхоп-ЕТ вместе с вориконазолом.

Панкреатит. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, блюет или повышения уровня биохимических показателей нужно заподозрить панкреатит и прекратить прием Ламіхопу-ЕТ к исключению диагноза панкреатит.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечение. В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить. С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск имеют пациенты, коинфиковани гепатитом С, которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациентам с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными, или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным надзором. Такие педиатрические пациенты нуждаются полного обследования относительно возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на действующие рекомендации относительно применения антриретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений(липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этого на сегодня неизвестны. Механизм возникновения их изучен недостаточно. Есть предположение о взаимосвязи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеаз и между липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Существуют индивидуальные факторы повышенного риска липодистрофии, такие как пожилой возраст, и медикаментознозалежни факторы, такие как длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические расстройства. Во время клинического обследования следует оценивать физические признаки жирового перераспределения, определять уровень липидов сыворотки крови и уровень глюкозы крови. Лечение нарушения распределения липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром иммунного возобновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, которая может повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, которые вызваны микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления нужно немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного возобновления также сообщалось о возникновениях аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гійєна-Барре), которые могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печенки.

Ламіхоп-ЕТ можно применять пациентам с болезнями печенки, только если польза от применения преобладает риски, а следовательно за ними следует тщательным образом наблюдать во время лечения.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или Со следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения этих препаратов.

Если лечение Ламіхопом-ЕТ пациентов, коинфикованих вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные тесты и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения может повлечь обострение гепатита.

Больные с уже имеющимися печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков осложнения болезни печенки у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, поддаются повышенному риску развития тяжелых и потенциально небезбечних печеночных побочных реакций.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Влияние на кости. Могут происходить снижения минеральной плотности костной ткани хребта и изменения в костных биомаркерах. Ламіхоп-ЕТ можно применять подросткам в возрасте от 12 лет, если польза превышает риск. Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею. Если возникает подозрение на костные аномалии, то следует получить соответствующие консультации.

Сыпи. Очень часто наблюдаются легкие и умеренные сыпи в течение двух недель после начала применения Ламіхопу-ЕТ, в таком случае прекращение лечения не нужно. Сыпи обычно проходят в течение двух недель. Тяжелые формы сыпей или эритема, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, требуют немедленного прекращения лечения.

Центральная нервная система и психиатрические эффекты. Побочные реакции центральной нервной системы и психиатрические побочные эффекты очень распространены после начала лечения ефавиренцом. Эти симптомы обычно появляются в течение первой недели лечения и, как правило, проходят в течение 4 недель. Существует вероятность дополнительных побочных реакций, связанных с алкоголем и другими психоактивными веществами. Пациенты должны знать, что, если они отмечают симптомы, такие как тяжелая депрессия, психоз и суицидальни мысли, они должны немедленно проконсультироваться со своим врачом или обратиться за медицинской помощью, чтобы определить, или будет польза продолжения терапии преобладать риски.

Функция почек. Тенофовір, в первую очередь, выделяется почками через комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Таким образом, клиренс уменьшается у больных с нарушениями функции почек. Есть некоторые данные о безопасности и эффективности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов с нарушением функции почек(<80 мл/хв). Таким больным, Ламіхоп-ЕТ следует применять, только если потенциальная польза лечения преобладает потенциальные риски. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью период полувыведения увеличивается за счет уменьшения клиренсу. Снижение дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Лечение Ламіхопом-ЕТ не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/хв, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при применении комбинированной таблетки. Рекомендуется определять клиренс креатинина у всех пациентов к началу терапии и, если нужно, во время терапии Ламіхопом-ЕТ. Рекомендуется определять клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке у пациентов с риском нарушения почечной функции. У любого пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче, если уровень фосфата в сыворотке <1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина падает ниже 50 мл/мин. Следует также прекратить лечение Ламіхопом-ЕТ больных, в которых клиренс креатинина падает ниже 50 мл/хв или в которых уровень фосфата в сыворотке падает ниже 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л). Следует избегать одновременного применения Ламіхопу-ЕТ вместе с нефротоксическими лекарственными средствами(например аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином- 2). Если одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Оппортунистичные инфекции. У пациентов, которые получают антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов в лечении Вич-инфекции.

Летние пациенты. Летние пациенты более склонны к снижению почечной функции; поэтому следует проявлять осторожность при лечении летних пациентов препаратами, в составе которых есть тенофовиру дизопроксилу фумарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Применение комбинации действующих веществ в период беременности не исследовалось, но даны относительно применения действующих веществ как монопрепаратов.

Исследования ефавиренцу на животных выявили репродуктивную токсичность, в том числе тератогенные эффекты. Приходила информация о случаях дефектов нервной трубки у младенцев, рожденных женщинами, которые принимали ефавиренц во время беременности. Ефавіренц не следует применять во время первого триместру беременности.

Исследования на животных не выявили прямого или непрямого вредного влияния тенофовиру дизопроксилу фумарата на беременность, развитие плода, роды или постнатальный розвитоку. У людей безопасность применения тенофовиру во время беременности полностью не установлена. Однако были изучены достаточное количество случаев влияния в первом триместре, чтобы выявить малейшее двукратное увеличение риска общих врожденных дефектов.

Безопасность применения ламивудину при беременности для человека не установлена. Однако риски для плода нельзя исключить. На основании опытов, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя. Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которая может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази внутришнеутробно или во время родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также одиночные сообщения о задержке развития, судороги и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих явлений с влиянием нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази во время беременности или родов не установлена. Эти данные не касаются рекомендаций из применения антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Кормление груддю

Эксперты ВОЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых условиях не кормить груддю, во избежание передачи Вич-инфекции. Ламівудин екскретуеться в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые оказываются в сыворотке крови.

Неизвестно, или попадает ефавиренц и тенофовир в грудное молоко. Поскольку ламивудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, женщинам, которые лечатся Ламіхопом-ЕТ, не рекомендуется кормить детей груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Однако были сообщения о случаях головокружения во время лечения Ламіхопом-ЕТ. Ефавіренц также может вызывать нарушение концентрации внимания та/або сонливость. Если пациенты чувствуют эти симптомы, им следует избегать потенциально опасной деятельности, например управление автомобилем и эксплуатации оборудования.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, который имеет опыт лечения больных Вич-инфекцией.

Рекомендовано принимать таблетки Ламіхоп-ЕТ, запивая водой. Рекомендовано применять Ламіхоп-ЕТ натощак, поскольку еда может усиливать действие евафиренцу и вызывать побочные реакции. Во избежание нежелательных эффектов ефавиренцу на нервную систему, рекомендовано применение перед сном.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет, масса тела которых не менее 30 кг

Рекомендованная доза Ламіхопу-ЕТ - 1 таблетка 1 раз в день.

Коррекция дозы

В ситуациях, когда нужно или прекратить лечение одним из составляющих Ламіхопу-ЕТ, или уменьшить дозу, можно воспользоваться другими формами выпуска ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Почечная недостаточность

Ламіхоп-ЕТ не рекомендовано пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 50 мл/хв). Пациенты с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью нуждаются регулирования интервала приема ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, что невозможно при применении комбинированной таблетки, потому рекомендуется применять ефавиренц, ламивудин и тенофовиру дизопроксилу фумарат в других врачебных формах.

Печеночная недостаточность

Противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности. Если лечение Ламіхопом-ЕТ прекращается, следует тщательным образом контролировать состояние пациентов, коинфикованих ВИЧ и гепатитом В, поскольку возможное обострение гепатита. В случае прекращения лечения Ламіхопом-ЕТ следует принимать во внимание длительный период полувыведения ефавиренцу и внутриклеточный период полураспада тенофовиру и ламивудину.

Дозирование для больных пожилого возраста

Специальных данных нет, но рекомендуется обращать особенное внимание на эту группу больных в связи с возможным вековым снижением почечной функции или изменением гематологических показателей.

Деть

Ламіхоп-ЕТ не рекомендовано детям до 12 лет из-за отсутствия данных из безопасности и эффективности.

Передозировка

Даны относительно передозировки Ламіхопу-ЕТ ограничены. Специфических симптомов острой передозировки ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, кроме тех, что описанные в разделе "Побочные реакции", не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен находиться под надзором с целью выявления токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Есть сообщение, что у некоторых пациентов, которые принимали ефавиренц 600 мг два раза на день, были выраженные симптомы нарушения нервной системы. Зафиксирован один случай непроизвольного сокращения мышц. Можно применить активированный уголь, чтобы помочь удалению чрезмерного количества ефавиренцу. Специфического антидота не существует. Поскольку ефавиренц связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективным, чтобы удалить значительное количество его из крови.

Ламівудин поддается диализу, потому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Тенофовір удаляется с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Были сообщения о побочных эффектах во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается незъясованим, или связаны они с применением ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата или широкого спектра других лекарств, которые применяются при лечении болезней ВИЧ, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Ламіхоп-ЕТ содержит комбинацию ефавиренцу, ламивудину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими тремя составляющими. Увеличение токсичности в результате совместимого приема этих трех составляющих выявлено не было.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с перераспределением жировых отложений на теле(липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральних жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира в дорсоцервикальних участках("горб бизона").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции. Также были сообщения об аутоимунни нарушении(такие как болезнь Грейвса), которые могут возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или в связи с долговременной антиретровирусной терапией. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1 000, <1/100), редко(>1/10 000, <1/1 000), очень редко(<1/10 000).

Ефавіренц

Со стороны нервной системы.

Часто: патологические сновидения, расстройство внимания, головокружения, головная боль, бессонница, сонливость.

Нечасто: ощущение обеспокоенности, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутывание сознания, судороги, патологическое мышление.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут встречаться чаще, когда ефавиренц принимать вместе с едой, возможно в результате повышенных концентраций ефавиренцу в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, в которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: расплывчатое виденье.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: высыпание.

Часто: зуд.

Нечасто: экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Обычно наблюдаются макулопапулезни кожные сыпи легкой и средней степени тяжести, что возникают в течение первых двух недель после начала терапии ефавиренцом. В большинстве пациентов сыпи исчезают при продолжении приема ефавиренцу в течение одного месяца. Возможное повторное назначение ефавиренцу пациентам, которые прекратили его прием через появление сыпей. При повторном назначении ефавиренцу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты.

Общие нарушения.

Часто: повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергия.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: острый гепатит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: гинекомастия.

Со стороны психики.

Часто: обеспокоенность, депрессия.

Нечасто: склонность к состоянию аффекта, агрессия, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки самоубийства, суицидальне мышления.

Пациенты, которые имеют в анамнезе психиатрические расстройства, имеют повышенный риск серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления.

Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время применения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений(липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличения интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и нагромождение жира в спинно-шейном отделе("горб бизона").

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз. В клинических исследованиях есть сообщение о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДОМ или в тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Печеночные ферменты.

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферази(ACT) и аланинаминотрансферази(АЛТ), повышение гамма-глютамилтрансферази(ГГТ) Изолированное повышение ГГТ у пациентов, которые принимают ефавиренц, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза.

Очень часто: бессимптомное повышение концентраций амилазы в сыворотке крови.

Клиническое значение асимптоматичного повышения концентраций амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Ламівудин

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезия. Описанные случаи периферической нейропатии, хотя связь ее с лечением до конца не выяснена.

Со стороны дыхательной системы

Часто: кашель, назальные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, блюет, боль в верхней части живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснена. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов аспартатаминотрансферази(ACT) и аланинаминотрансферази(АЛТ).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и ее производных

Часто: сыпь, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Тенофовір

Метаболические нарушения: гипофосфатемия, гипокалиемия, лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, блюет, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышенный уровень трансаминазы, жировая дегенерация печенки, гепатит.

Со стороны кожи: высыпание, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз, мышечная слабость, остеомаляция(проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), миопатия.

Со стороны сечевидильной системы: повышенный креатинин, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярний некроз, проксимальная почечная тубулопатия(в том числе синдром Фанконі), нефрит(в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие нарушения: астения, утомляемость.

Такие побочные реакции, как гипофосфатемия, гипокалиемия, рабдомиолиз, мышечная слабость, могут возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что они причинно связаны с тенофовиру дизопроксилу фумаратом при отсутствии этого заболевания.

Такие побочные реакции, как остеомаляция(проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) и нефрит(в том числе острый интерстициальный нефрит), были установлены во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований и в программе расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Относительно возникновения таких побочных реакций, как панкреатит, лактатоацидоз, жировая дегенерация печенки, см. раздел "Описание отдельных побочных реакций" ниже.

Описание отдельных побочных реакций

ВІЛ- 1 и гепатит В.

Почечная недостаточность.

Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1.

Взаимодействие из диданозином. Одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60 % действии диданозину и увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатоацидозом, иногда с летальным следствием.

Липиды, липодистрофия и метаболические отклонения.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме пациентов(липодистрофия) ВИЧ, включая потерю периферийного и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейном участке("горб бизона") (см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или в случае длительного влияния комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения отмеченного явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Лактатоацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактатоацидоз, что обычно связан с жировой дегенерацией печенки, сообщалось при применении аналогов нуклеозидив. Лечение аналогами нуклеозиду нужно прекратить при условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферази(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В.

Обострение гепатита в течение лечения. В пределах исследований среди пациентов, которые раньше не принимали нуклеозиди, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в течение лечения с превышением верхнего предела нормы в 10 разы и превышением начального уровня в 2 разы наблюдалось в 2,6 % пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления и представляло 8 недели, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 копий/мл, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печенки(см. раздел "Особенности применения").

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Другие особенные популяции.

Пациенты пожилого возраста. Исследование влияния тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов возрастом свыше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную почечную функцию, потому во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом следует соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксилу фумарат может повлечь нефротоксичность, рекомендуется контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые принимают препарат(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадьи, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Индия.