Еффахоп 600

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕФФАХОП 600

Состав

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ефавиренцу 600 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, покрытие Opadry Yellow 03B52055: гипромелоза, железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулоподибной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью "ML 12" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Код АТХ J05А G03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ефавіренц являет собой ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази ВІЛ- 1. Ефавіренц является неконкурентным ингибитором ВІЛ- 1 обратной транскриптази и существенно не ингибуе ВІЛ- 2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полімерази(α, β, γ или δ).

Противовирусное действие. Свободная концентрация ефавиренцу, необходимая для 90-95 % ингибування дикого типа или стойких к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Стойкость. Эффективность ефавиренцу в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптази на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, которая наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей стойкости к ефавиренцу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин на позиции 100(L100I, с 17 до 22-кратной стойкости) и лизину на аспарагин на позиции 103(ДО103N, с 18 до 33-кратной стойкости). Потеря восприимчивости, которая превышает 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, что експресують К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптази.

К103N являет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптази в вирусных изолятах, полученных от пациентов, в которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования ефавиренцу в комбинации из индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась в 90 % пациентов, которые получают ефавиренц без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптази на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с низшей частотой и часто только в комбинации из K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптази, связанная со стойкостью к ефавиренцу, не залежалая от других противовирусных препаратов, которые применялись в комбинации из ефавиренцом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности ефавиренцу, невирапину и делавирдину на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трех ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази. Два из трех исследуемых делавирдинстийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность из ефавиренцом и содержали замещение К103N. Третий изолят, который имеет замещение в обратной транскриптази на позиции 236, не имел перекрестной резистентности из ефавиренцом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавиренцу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии(прыжок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались стойкостью к ефавиренцу, оказались также стойкими к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять с этих стойких до ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108(V108I) в обратной транскриптази. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии ефавиренцом три изолята остались чувствительными к ефавиренцу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между ефавиренцом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность в результате разных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между ефавиренцом и NRTIs имеет также низкую вероятность в результате разных участков связывания на мишени и разного механизма действия.

Фармакодинамічні эффекты

Контролируемых исследований применения ефавиренцу больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно пациентам с числом CD4- клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или раньше принимали ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, не проводилось.

Опыт клинического приложения в ходе контролируемых исследований комбинаций, которые включают диданозин или зальцитабин, ограниченный.

Два контролируемых исследования(006 и ACTG 364) длительностью приблизительно 1 год, во время каких ефавиренц применяли в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази та/або ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже границы количественного анализа и увеличения числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, через 24 недели. В этих исследованиях доза ефавиренцу представляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавиру представляла 1000 мг каждые 8 часы при применении в комбинации из ефавиренцом и 800 мг каждые 8 часы при применении без ефавиренцу. Доза нелфинавиру представляла 750 мг 3 разы на сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази каждые 12 часы.

Деть. На сегодня проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 дети в возрасте 3-16 лет, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность ефавиренцу в комбинации из нелфинавиром(20-30 мг/кг 3 разы на сутки) и одним или больше нуклеозидним ингибитором обратной транскриптази. Стартовая доза ефавиренцу была эквивалентна 600 мг(рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC =3D F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копии/мл в плазме крови после 48 недель, стоновив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) и 53 % (Д.І. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копии/мл в плазме крови. Среднее число CD 4-клитин увеличилось на 63±34,5 клетки/мм3 сравнительно с исходным уровнем. Длительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация ефавиренцу в плазме крови l, 6-9,1 мкМ достигалась через 5 часы после одноразового перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связано с приемом препарата увеличения максимальной концентрации(Сmах) и площади под кривой "концентрация-время"(AUC) отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, потому можно допустить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме крови(3-5 часы) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме достигались через 6-7 дни.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и AUC имели линейную зависимость от суточных дозирований 200 мг, 400 мг и 600 мг. В 35 пациентов, которые получали ефавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Cmax представляла 12,9 ± 3,7 мкМ(29 %) [среднее±стандартное отклонение(% коэффициент переменчивости(C.V.))], стойка Cmin представляла 5,6±3,2 мкМ(57 %), а AUC представляла 184±73 мкМ/час(40 %).

Влияние продуктов питания. Площадь под кривой "концентрация-время" и Cmax после однократного приема ефавиренцу в дозе 600 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДІ: 22-33 %) и 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки принимались вместе с едой с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом таблеток натощак.

Распределение. Ефавіренц имеет высокую способность связываться с белками плазмы, особенно с альбумином(приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов(N=3D9), которые получали ефавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 разы превышает концентрацию не связанных с белками(свободных) фракций ефавиренцу в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях при участии пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печенки человека наблюдалось, что ефавиренц превращается в гидроксилировал производные, которые образовались из гидроксилировал метаболитив преимущественно при участии системы цитохрома Р450 с дальнейшей глюкуронизациею. Эти метаболити является неактивными относительно ВІЛ- 1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм ефавиренцу, и что он ингибуе изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro ефавиренц не ингибував CYP2Е1 и ингибував СYР206 и CYP1А2 только при концентрациях, которые намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм ефавиренцу в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных за G516Т вариантом изоферменту CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом ефавиренцу.

Было выявлено, что ефавиренц индуктирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг на сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предусматривалось(на 22-42 % более низкий), и более короткий предельный период полувыведения - 40-55 часы(период полувыведения одноразовой дозы представляет 52-76 часы).

Выведение. Ефавіренц имеет относительно большой предельный период полувыведения, которое представляет от 52 до 76 часов после одноразовой дозы и 40-55 часы после многократных доз. В моче оказывается приблизительно 14-34% меченой изотопом дозы ефавиренцу и менее 1 % дозы ефавиренцу выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печенки(стадия C за шкалой Чайлд-П'ю) отмечалось больше в 2 разы периода полувыведения, которое свидетельствует о возможности намного большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. В 49 детей, которые получают дозу, эквивалентную 600 мг ефавиренцу(доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойка Cmax представляла 14,1 мкМ, стойка Cmin представляла 5,6 мкМ и AUC представляла 216 мкМ/часами Фармакокинетика ефавиренцу у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов разной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика ефавиренцу. Ограничены данные о том, что уроженцы стран Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к ефавиренцу, однако любой сниженной переносимости ефавиренцу у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетични исследования не проводились.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита людини- 1(ВІЛ- 1), у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, которые входят в состав препарата.

- Тяжелые нарушения функции печенки(стадия C за шкалой Чайлд-П'ю).

- Одновременный прием из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), поскольку конкурирование ефавиренцу за CYP3A4 может привести к притеснению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих для жизни нежелательных явлений(таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или притеснение дыхания).

- Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через возможное снижение концентрации в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавиренцу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ефавіренц есть in vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении ефавиренцу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Ефавіренц может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибування наблюдалось in vitro и общий эффект совместимого приложения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие ефавиренцу может повыситься в случае одновременного применения медицинских препаратов(например ритонавиру) или еды(например грейпфрутового сока), что ингибують активность CYP3A4 и CYP2B6. Составляющие, которые индуктируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации ефавиренцу в плазме крови.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказание к совместимому приложению:

Ефавіренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), потому что ингибування их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой(St.John's wort) (Hypericum perforatum)

Cупутнє применения ефавиренцу и зверобоя или препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказанное. Возможное уменьшение концентрации ефавиренцу в плазме крови при одновременном приложении со зверобоем, что связано с индукцией метаболизуючих энзимов препарата та/або транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобоя, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень ефавиренцу. Уровень ефавиренцу может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, будет нужная коррекция дозы ефавиренцу.

Индуктирующий эффект зверобоя может длиться менее всего 2 недели после прекращения его приложения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия ефавиренцу с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличающимися от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведено в таблице 1(усиление отмечено как "", уменьшение как "¯", без изменений как """ та 1 раз каждые 8 или 12 часы как "через каждые 8 часы" или "через каждые 12 часы"). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились при участии здоровых добровольцев.

Таблица 1

Взаимодействие между ефавиренцом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

а Если не отмечено иначе, то приводятся 90 % доверительные интервалы.

b 95 % доверительные интервалы.

Особенности применения

Нет достаточных клинических данных о применении ефавиренцу больным с выраженной стадией Вич-инфекции, а именно пациентам с количеством CD 4-клитин < 50 в 1 мм3, а также в случае неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между ефавиренцом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на сегодня нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы, если нет клинического эффекта от применения комбинированной терапии, которая содержит ефавиренц.

Препарат не следует применять как единственное средство для лечения Вич-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае применения других ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда ефавиренц применяют как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации из ефавиренцом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с ефавиренцом врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение ефавиренцу с фиксированной комбинацией ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендованное.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, которая включает ефавиренц, не предотвращает риска передачи ВИЧ через половые контакты или через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

В случае, если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов нужно возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и дальнейшими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется через повышенную вероятность возникновения мутантных вирусов, стойких к терапии.

Высыпание.

В ходе клинических исследований ефавиренцу сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства та/або кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. В меньше, чем 1 % пациента, который получал ефавиренц, сообщалось о случаях тяжелой сыпи с образованием пузырей, влажным лущением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стівенса-Джонсона наблюдались приблизительно в 0,1 % пациентов. Ефавіренц следует отменить при возникновении тяжелой сыпи с образованием пузырей, лущением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение ефавиренцом прекращено, также следует принять решение относительно прекращения лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, стойких к терапии.

Опыт применения ефавиренцу пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, ограничен. Прием ефавиренцу не рекомендуется для пациентов, которые раньше имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни(например синдром Стівенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Психические симптомы.

Побочные эффекты со стороны психики наблюдали у больных, которые получали ефавиренц. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, вероятнее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного приложения о суициде, бреду и психозоподибну поведении. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением ефавиренцу. Если эта связь будет установлена, необходимо определить, или преобладают риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, которые включали, однако не ограничивались такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, которые получают ефавиренц в дозе 600 мг на сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дни лечения и, как правило, проходят после первых двух-четырех недель. Пациентов следует поинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, вероятнее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психических симптомов.

Судороги.

У пациентов, какие прицймають ефавиренц, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, которые получают сопутствующие противосудорожные препараты с подавляющим метаболизмом в печенке, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. В ходе исследования врачебного взаимодействия концентрация карбамазепину в плазме снижалась при одновременном назначении из ефавиренцом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Заболевание печенки.

Существует небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печенки в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Необходимость контроля ферментов печенки также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печенки в анамнезе или других факторов риска.

Прием еды.

Назначение ефавиренцу во время приема еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать препарат натощак, преимущественно перед сном.

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) могут возникать зажигательная реакция на хронический или остаточный оппортунистичный патоген и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(обычно известна как Pneumocystis carinii). Любые зажигательные симптомы требуют оценки; в случае необходимости назначают лечение.

Ліподисторофії и нарушение метаболизма.

КАРТ ассоциирует с перераспределением жировой ткани(липодистрофиею) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определен.

Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетический.

Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциирует с индивидуальными факторами, такими как старший возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная длительность антиретровирусной терапии и ассоциируемые метаболические нарушения.

Клинический обзор должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Решение нужно принимать на основе измерения уровня липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Невзирая на то, что этиология должна считаться мультифакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высший индекс массы тела), о случаях остеонекроза было поставлено в известность преимущественно у пациентов с давней Вич-инфекцией та/або долговременным применением КАРТ. Пациентов следует поинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если в них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или сложности при ходьбе.

Специальные группы пациентов.

Заболевание печенки. Поскольку метаболизм ефавиренцу происходит преимущественно при участии системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что только ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печенки, следует с осторожностью назначать ефавиренц пациентам с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести. За пациентами нужно тщательным образом наблюдать относительно выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печенки.

Безопасность и эффективность ефавиренцу для пациентов с серьезными нарушениями функции печенки не установлены. Ефавіренц противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска относительно развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печенки. У пациентов из нарушения функции печенки в анамнезе, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота возникновения нарушений функции печенки во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается. За такими пациентами нужно наблюдаться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печенки или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы больше чем в 5 разы, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавиренцом и потенциальный риск серьезного токсичного поражения печенки. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, которые получают другие препараты, которые делают токсичное действие на печенку, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ефавиренцу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии в мочу выделяется менее 1 % дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавиренцу. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, потому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста. Определить отличия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу, потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор ефавиренцу для перорального приложения, которое не содержит лактозу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение в период беременности

Женщинам, которые принимают ефавиренц, нужно предотвращать беременности. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции(например пероральными или гормональными контрацептивами). Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема ефавиренцу. Ефавіренц нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ефавиренцу беременным женщинам не проводилось. Постмаркетинговые данные, взятые из журнала наблюдения за беременностями на фоне антиретровирусной терапии, говорят о том, что больше чем в 200 беременные, которые принимали ефарвиренц в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время первого триместру, не были отмечены любых изъянов развития плода. Ретроспективно в этот журнал были занесенные сведения о единичных случаях изъянов развития нервной трубки, однако связь с приемом препарата не была доказана. Исследования на животных установили, что ефавиренц вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект.

Применение в период кормления груддю

Исследование на крысах показало, что ефавиренц выделяется с грудным молоком, достигая концентраций, которые намного превышают концентрации в плазме крови матери. Неизвестно, или проникает ефавиренц в грудное молоко человека. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что вещество может проникать в грудное молоко, потому женщинам, которые принимают ефавиренц в период лактации, рекомендуется прекратить кормление груддю. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери в любом случае не должны кормить груддю, во избежание передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Специальные исследования из оценки возможного влияния ефавиренцу на способность руководить автомобилем и другими сложными механизмами не проводились. Ефавіренц может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациентов нужно проинструктировать о том, что в случае появления подобных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или работа со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить врач, который имеет опыт терапии Вич-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Преперат применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать препарат натощак. Установлен рост концентрации препарата в плазме крови при приеме с едой, которая может привести к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые. Рекомендованные дозы ефавиренцу в комбинации из нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптази вместе с ингибитором протеазы, или без него представляет 600 мг перорально 1 раз в сутки

Деть в возрасте от 3 до 17 лет. Рекомендованные дозы преперату в комбинации с ингибитором протеазы та/або нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптази для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет отмечены в таблице 2. Препарат в таблетках следует назначать только тем детям, которые могут проглотить таблетку.

Препарат не рекомендуется к применению детям в возрасте до 3 лет или масса тела которых менее 13 кг, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата данной возрастной группе пациентов.

Таблица 2

Дозирование для применения в педиатрии(1 раз в сутки)

* Применяют таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг, 200 мг и 600 мг.

Коррекция дозирования. Если препарат назначают вместе с вориконазолом, пидтримуючу дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 год; дозу препарата нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование препарата следует возобновить.

Рифампіцин. При сопутствующем введении препарата из рифампицином пациентам с массой тела от 50 кг рекомендуется повышение дозы преперату до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ефавиренцу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % дозы ефавиренцу, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавиренцу.

Заболевание печенки. Пациенты с заболеваниями печенки легкой и средней степени могут получать стандартную рекомендованную дозу ефавиренцу. Пациентов следует тщательным образом обследовать относительно нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Передозировка

У некоторых пациентов, которые случайно приняли 600 мг два раза на сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение. В случае передозировки ефавиренцу лечение должно состоять из общих пидтримуючих мероприятий, которые включают контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ефавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось во время клинических исследований применения ефавиренцу в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, представлены ниже. Частоту явлений определяют таким образом: очень частые(≥ 1/10); частые(≥ 1/100, < 1/10); нечастые(≥ 1/1000, < 1/100); жидкие(≥ 1/1000, < 1/1000); очень жидкие(< 1/1000).

Со стороны нервной системы: частые - патологические сновидения, расстройство внимания, головокружения, головная боль, бессонница, сонливость; нечастые - ощущение обеспокоенности, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутывание сознания, судороги, патологическое мышление, тремор.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут наблюдаться чаще, когда ефавиренц принимают вместе с едой, возможно, в результате повышенных концентраций ефавиренцу в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуют и тем пациентам, в которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробний прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Со стороны органов зрения : нечастые - расплывчатое виденье.

Со стороны органов слуха : нечастые - шум в ушах, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые - приливы.

Со стороны пищеварительного тракта: частые - боль в животе, диарея, тошнота, блюет; нечастые - острый панкреатит.

Со стороны кожи: очень частые - высыпание; частые - зуд; нечастые - экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Обычно наблюдаются макулопапулезни кожные высыпания легкой и средней степени, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии ефавиренцом. В большинстве пациентов сыпь исчезает при продолжении приема ефавиренцу в течение одного месяца. Возможное повторное назначение ефавиренцу пациентам, которые прекратили его прием через появление высыпаний.

При повторном назначении ефавиренцу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты.

Общие нарушения: частые - повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: частые - аллергия.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечастые - острый гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: нечастые - гинекомастия.

Со стороны психики: частые - обеспокоенность, депрессия; нечастые - склонность к состоянию аффекта, агрессия, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки самоубийства, суицидальне мышления.

Пациенты, которые имеют в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска относительно развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из отмеченных выше явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, бредовых идеях и психозоподибну поведении.

Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений(липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличения интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и нагромождение жира в спинно-шейном отделе(горб буйволицы).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз. В ходе клинических исследований сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДОМ или в тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Отклонение лабораторных показателей.

Печеночные ферменты: частые - повышение активности АСТ и АЛТ, повышения гама-глютамилтрансферази(ГГТ). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, которые принимают ефавиренц, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза: очень частые - бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови.

Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды: жидкие - повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВЩ и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от влияния таких факторов, как длительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем лечения.

Тест на канабиноиди. Ефавіренц не связывается с канабиноидними рецепторами, однако есть сообщение о хибнопозитивни результатах анализа мочи на канабиноиди у неинфицированных добровольцев, которые получали ефавиренц. Хибнопозитивні результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi - Level THC, что используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на канабиноиди, включая тесты, которые применяются для подтверждения позитивных результатов.

Постмаркетинговое наблюдение выявило дополнительные нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, которая включала ефавиренц, : бредовые идеи, печеночную недостаточность, невроз, фотоаллергический дерматит, психоз и самоубийство.

Деть. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичные таким у взрослых. У детей высыпания встречаются чаще, чем у взрослых(в ходе клинического исследования, которое включало 57 детей, которые получали ефавиренц в течение 48-недельного периода, сыпи наблюдались в 46 %), и чаще бывает тяжелой степени(тяжелая форма высыпаний наблюдалась в 5,3 % детей).

Назначение детям к началу терапии ефавиренцом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным. Симптомы со стороны нервной системы встречаются у детей менее часто и у большинства случаев - умеренной степени. Во время исследования 57 дети в 3,5 % пациентов наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности главным образом головокружение. Выраженные симптомы не были отмечены ни у одного ребенка, и ни одному пациенту не было прекращено применение препарата через развитие симптоматики со стороны нервной системы.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадьи, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Индия.