Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINE)

Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 мл раствора содержит ламивудину 10 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, натрию цитрат, метилпарагидроксибензоат(Е 218), пропилпарагидроксибензоат(Е 216), ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, кислота хлористоводородная разведена, натрию гидроксид, вода очищена.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость бесцветного или свитло-жовтого цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Ламівудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудину - притеснение обратной транскриптази ВИЧ. Трифосфат ламивудину является селективным ингибитором репликации ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2 in vitro, он также активный относительно стойких к зидовудину штаммам ВИЧ. Ламівудин в комбинации из зидовудином уменьшает количество ВІЛ- 1 и увеличивает количество CD4- клеток, а также значительно снижает риск прогресса заболевания и летальности от него.

Продемонстрирован синергизм ламивудину и зидовудину относительно притеснения репликации ВИЧ в культуре клеток. Выявлено, что при возникновении резистентности к ламивудину в стойких к зидовудину штаммам вируса может возобновиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, который свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламівудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном приложении у взрослых представляет 80-85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе(4 мг/кг/сутки в 2 приемы с интервалом 12 часы) представляет 1-1,9 мкг/мл. Применение ламивудину во время еды продлевает tmax и снижает Cmax(до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудину(рассчитанного на основании фармакокинетичной кривой концентрация-время), потому препарат можно принимать независимо от употребления еды.

Распределение. Средний объем распределения представляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения -
5-7 часы. Ламівудин имеет линейный фармакокинетичний профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудину в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2-4 часы после перорального применения соотношения концентрации ламивудину в спинномозговой жидкости и плазме представляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Метаболизм. Достоверность метаболического взаимодействия ламивудину является малой учитывая низкий уровень(5-10 %) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение. Cередній системный клиренс ламивудину - приблизительно 0,32 л/кг на час, выводится он главным образом почками(> 70 %) путем активной тубулярной секреции, незначительной мерой(< 10 %) - путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудину трифосфат, имеет продленное время полувыведения из клетки(от 16 до 19 часов) сравнительно с периодом полувыведения ламивудину(5-7 часы).

Элиминация ламивудину нарушается при снижении функции почек независимо от того, или есть это следствием болезни почек, или вековым явлением. В таких случаях необходимая коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудину с другими препаратами низкая через ограниченный метаболизм, незначительное связывание с белками крови и почти полное выведение ламивудину почками в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика ламивудину у детей в целом подобна такой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального приложения(55-65 %) была ниже и более вариабельная у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей в возрасте до 12 лет был более высок и снижался, достигая уровня, как у взрослых(см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследования показали, что одноразовое применение рекомендованной суточной дозы ламивудину, как таблеток, так и раствора для перорального приложения, имеет такие же показатели AUC0 - 24, как и двукратное приложение - в среднем 7,1-13,7.

Клинические характеристики

Показание

Ламівудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения Вич-инфекции.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками плазмы крови, а также практически полное выведение его почками в неизмененном состоянии.

Ламівудин выводится главным образом путем активной почечной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например из триметопримом. Другие препараты(например ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, потому они не взаимодействуют из ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия из ламивудином.

Зидовудин. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудину(28 %) при одновременном применении зидовудину и ламивудину, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину(см. раздел "Фармакологические свойства", "Фармакокинетика").

Альфа-интерферон. При одновременном приложении с альфа-интерфероном ламивудин не вступает с ним в фармакокинетичну взаимодействую. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении ламивудину из имуносупресантами(например циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприму/сульфаметоксазолу в дозе 160 мг/800 мг(ко-тримоксазол) увеличивает концентрацию ламивудину в плазме крови приблизительно на 40 %. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудину не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Результаты одновременного применения ламивудину и высоких доз ко-тримоксазолу для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмозу не изучались.

Залцитабін. Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину, потому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании из залцитабином.

Емтрицитабін. Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование емтрицитабину, потому ламивудин не рекомендуется применять одновременно с емтрицитабином.

Кладрибін. Ламівудин in vitro способствует внутриклеточной пролиферации кладрибину, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибину в случае совместимого клинического приложения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому совместимое применение ламивудину из кладрибином не рекомендовано.

Особенности применения

Ламівудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не уменьшает риску передаче Вич-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, потому они должны применять соответствующие меры предосторожностей.

У пациентов, которые лечатся ламивудином или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистичных инфекций и других осложнений Вич-инфекции. Поэтому нужен тщательный надзор врача, который имеет опыт лечения пациентов из ВІЛ-асоційованими инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудину в плазме крови в результате снижения клиренса, потому дозы для них следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тройная терапия аналогами нуклеозидив : сообщали о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместимом назначении ламивудину из тенофовиру дизопроксилу фумаратом и абакавиром, равно как и из тенофовиру дизопроксилу фумаратом и диданозином в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны одиночные случаи панкреатита у пациентов, которые принимали ламивудин. Однако не до конца установлено, связанные они с применением препарата или является следствием Вич-инфекции. При появлении первых клинических(боль в животе, тошнота, блюет) или лабораторных симптомов, которые указывают на развитие панкреатита, лечения ламивудином следует прекратить к моменту, когда диагноз панкреатита будет исключен.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия из стеатозом: при лечении Вич-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидив или их комбинации, включая ламивудин, сообщали о случаях лактоацидозу и тяжелой гепатомегалии из стеатозом, иногда с летальным следствием. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут быть свидетельством развития лактоацидозу, являются общая слабость, анорексия и внезапная потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы(диспноэ и тахипноэ). Поэтому следует быть осторожными, назначая ламивудин пациентам, особенно тем, у кого имеющиеся факторы риска заболевания печенки. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидозу или гепатотоксичности(что могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Среди косвенных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщали о поздних неврологических нарушениях(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным надзором для выявления возможного возникновения митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений : перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличения жировых отложений в дорсоцервикальних участках("горб буйволицы") и их уменьшения на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптази нуклеозидив, существует вероятность возникновения одного или больше специфические побочные симптомы, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные о том, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиетиологичний характер, где имеют значение, например, состояние ВИЧ-болезни, век пациента, длительность антиретровирусной терапии.

Долговременные последствия вышеупомянутых косвенных действий на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного возобновления : у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, повлекши тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В период иммунного возобновления также наблюдалось возникновение аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гійєна-Барре), хотя их начало является более вариабельным - они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печенки : пациенты с хроническим гепатитом В или С, которым применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печенки. В случае совместимого приложения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует руководствоваться соответствующей инструкцией для медицинского применения этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются медицинского надзора. В случае появления признаков ухудшения состояния печенки у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции")

Пациенты с вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятное обострение гепатита в случае прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печенки. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печенки и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламівудин нельзя применять с другими препаратами, которые содержат ламивудин или емприцитабин.

Каждая доза ламивудину в форме раствора орального(150 мг =3D 15 мл) содержит около 3 г сахарозы, о чем необходимо помнить больным диабетом.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут повлечь аллергические реакции, возможно, замедленного типа.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Данные о безопасности применения ламивудину в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает сквозь плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери преобладает возможный риск для плода. Даны, полученные в опытах на кролях, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщали о незначительном преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которая может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази к рождению. Клиническое значение повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также одиночные сообщения о задержке развития, судороги и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази в период беременности или родов не установлена. Эти данные не касаются рекомендаций относительно применения антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления груддю своих младенцев с целью избежания передачи им Вич-инфекции. После перорального применения ламивудин екскретуеться в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме(1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые применяют ламивудин, не рекомендуется кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствующие, фармакология ламивудину не дает оснований ожидать любого негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента руководить автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудину.

Способ применения и дозы

Лечение ламивудином назначает специалист, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Препарат применять независимо от приема еды.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.

Рекомендованной дозой ламивудину являются 300 мг(30 мл) на сутки. Можно назначить 150 мг 2 разы на сутки или 300 мг 1 раз в сутки.

Деть в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг.

Рекомендованной дозой ламивудину является 4 мг/кг массы тела 2 разы на сутки или 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Максимальная доза не должна превышать 300 мг(30 мл) на сутки.

Младенцы до 3 месяцев.

Даны о применениях ограниченных.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью концентрация ламивудину в плазме крови повышается в результате снижения клиренса. Поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв следует уменьшить.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Деть в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Даны, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печенки. Поэтому необходимости у коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особенное внимание этой группе больных в связи с вековыми изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Деть.

Применять для лечения детей в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка

Симптомы. Даны о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

Лечение. В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализуеться, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции

Сообщали об определенном косвенном действии во время лечения Вич-инфекции с применением ламивудину как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во многих случаях осталось незъясованим, или связанное косвенное действие с применением препарата, или она является следствием самого заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания : гиперлактатемия, лактоацидоз, перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота этого возникновения зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, боль в верхней половине живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : преходящее повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ). Обострение гепатита, что первично диагностировано за повышением уровня АЛТ и возникало на протяжении лечения, а также потом отмены ламивудину. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко наблюдалось летальное следствие.

Со стороны кожи и подкожных тканей : высыпание, зуд, аллопеция.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: артралгия, повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгии, судороги, рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

При применении нуклеозидних аналогов сообщали о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщали о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или в случае долговременной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

После открытия хранить не больше 1 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 240 мл в банке из стекла. По 1 банке вместе с шприцем вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ПрАТ "Технолог".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Стара прорезная, дом 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАМИВУДИН

(LAMIVUDINE)

Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 мл раствора содержит ламивудина 10 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, натрия цитрат, метилпарагидроксибензоат(Е 218), пропилпарагидроксибензоат(Е 216), ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, кислота хлористоводородная разбавленная, натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, бесцветная или светло-желтого цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудина - угнетение обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ- 1 и ВИЧ- 2 in vitro, вон также активен относительно устойчивых к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4- клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности вот него.

Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина относительно угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудину устойчивых к зидовудину штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно- макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует об эго широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом 12 часов) составляет 1-1,9 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды удлиняет tmax и снижает Cmax (до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой концентрация-время), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения составляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения - 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2-4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Метаболизм. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина имела, учитывая низкий уровень(5-10 %) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение. Средний системный клиренс ламивудина - приблизительно 0,32 л/кг во время, выводится вон главным образом почками(> 70 %) путем активной тубулярной секреции, в незначительной мере(< 10 %) - путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненное время полувыведения из клетки(вот 16 до 19 часов) в сравнении с периодом полувыведения ламивудина(5-7 часов).

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо вот того, является это ли последствием болезни почек или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина со вторыми препаратами низкая из-за ограниченного метаболизма, незначительного связывания с белками крови и свиты полного выведения ламивудина почками в неизменном состоянии.

Фармакокинетика ламивудина в детей в целом подобна таковой во взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального применения(55-65 %) была нижет и более вариабельна в детей до 12 течение. Системный клиренс в детей до 12 течение был выше и снижался, достигая уровня, как во взрослых(см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследования показали, что одноразовое применение рекомендованной суточной дозы ламивудина как таблеток, так и раствора для перорального применения, имеет такие же показатели AUC0 - 24, как и двухразовое применение - в среднем 7,1-13,7.

Клинические характеристики

Показания

Ламивудин в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ламивудину или к вторым компонентам препарата.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень эго связывания с белками плазмы крови, а также практически полное выведение эго почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится главным образом путем активной почечной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых являются активная почечная секреция при помощи системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. Другие препараты(например ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся в основном путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют небольшую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Зидовудин. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина(28 %) при одновременном применении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина(см. раздел "Фармакологические свойства", "Фармакокинетика").

Альфа-интерферон. При одновременном применении с альфа-интерфероном ламивудин не вступает с им в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдались клинически значимые побочные взаимодействия при одновременном применении ламивудина с иммуносупрессантами(например циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола дозой 160 мг/ 800 мг(ко-тримоксазол) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Однако если в пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Результаты одновременного применения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоза не изучали.

Залцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Эмтрицитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина, поэтому ламивудин не рекомендуется применять одновременно с эмтрицитабином.

Кладрибин. Ламивудин in vitro способствует внутриклеточной пролиферации кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае совместного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому совместное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Особенности применения

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

В пациентов, которые лечатся ламивудином или каким-либо вторым антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и вторых осложнений ВИЧ-инфекций. Поэтому необходимо тщательное наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ- ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность : в пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса, поэтому дозы для них следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщали о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, также как и с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита в пациентов, принимающих ламивудин. Однако не к конца установлено, связаны они ли с применением препарата или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических(боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином должно быть прекращено к момента, когда диагноз панкреатита будет исключен.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщали о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались в женщин. Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия и внезапная потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы(диспноэ и тахипноэ). Поэтому следует быть осторожными при назначении ламивудина пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы черточка заболевания печени. Если в пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности(которые могут включат гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции : было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВИЧ- отрицательных младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данное время неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ- отрицательным статусом, который подвергся влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находится под клиническим и лабораторным наблюдением для выявления возможного возникновения митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генезис, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальной области("горб буйволицы") и их уменьшение на конечностях и лицо, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови наблюдаются в некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует вероятность возникновения одного или более специфичных побочных симптомов, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные о том, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеют значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на данный момент неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: в ВИЧ- инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, вызвав тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализированные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержания исследовать и при необходимости начать их лечение. В период иммунного восстановления также наблюдалось возникновение аутоиммунных нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным - они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени : пациенты с хроническим гепатитом В или С, которым применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения со вторыми антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует руководствоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находится под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения состояния печени в таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции")

Пациенты с вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что в пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия в больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому в пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом в пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламивудин нельзя применять со вторыми препаратами, содержащими ламивудин или эмприцитабин.

Каждая доза ламивудина в форме раствора орального(150 мг =3D 15 мл) содержит около 3 г сахарозы, о чем необходимо помнить больным диабетом.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергические реакции, возможно, замедленного типа.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности в человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщали о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, которые подвергались влиянию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы к рождения. Клиническое значение повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорогах и вторых неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлен с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям о применении антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ в беременных.

Эксперты системы охраны здоровья рекомендуют ВИЧ- инфицированным женщинам отказаться вот кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых вон был в плазме(1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, применяющим ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не дает основан ожидать какого-либо негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента управлять автомобилем и вторыми механизмами следует учитывать эго клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудина.

Способ применения и дозы

Лечение ламивудином назначает специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат применять независимо вот приема пищи.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.

Рекомендуемой дозой ламивудина является 300 мг(30 мл) в сутки. Можно назначат 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки.

Дети вот 3 месяцев и с массой тела до 30 кг.

Рекомендуемой дозой ламивудина является 4 мг/кг массы тела 2 раза в сутки или 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Максимальная доза не должна превышать 300 мг(30 мл) в сутки.

Младенцы до 3 месяцев.

Данные по применению ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью концентрация ламивудина в плазме крови повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшить.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Дети вот 3 месяцев и с массой тела до 30 кг

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных данных нет, однако рекомендуется оказывать особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Дети.

Применять для лечения детей вот 3 месяцев.

Передозировка

Симптомы. Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических представлен или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции

Сообщали об определенном побочном действии во время лечения ВИЧ-инфекции с применением ламивудина как самостоятельно, так и в сочетании со вторыми антиретровирусными препаратами. В большинстве случаев оставалось невыясненным, связано побочное ли действие с применением препарата, или оный является следствием самого заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлактатемия, лактоацидоз, перераспределение/ аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота этого возникновения зависит вот многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : преходящее повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ). Обострение гепатита, которое первично диагностировано по повышению уровня АЛТ и возникало на протяжении лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко наблюдался летальный исход.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно- мышечной и соединительной тканей: артралгия, повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгии, судороги, рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, горячка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

В ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом в пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок годности. 2 года.

После вскрытия хранить не более 1 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 240 мл в банке из стекла. По 1 банке вместе со шприцем вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО "Технолог".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., огород Умань, улица Старая прорезная, дом 8.