Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINE)

Склад

діюча речовина: ламівудин;

1 мл розчину містить ламівудину 10 мг;

допоміжні речовини: сахароза, пропіленгліколь, кислота лимонна безводна, натрію цитрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), ароматизатор полуничний, ароматизатор банановий, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина безбарвного або світло-жовтого кольору з фруктовим запахом.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Ламівудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину - пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно стійких до зидовудину штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до ламівудину у стійких до зидовудину штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro препарат проявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ламівудин добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, його біодоступність при пероральному застосуванні у дорослих становить 80-85 %. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг/добу у 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл. Застосування ламівудину під час їди подовжує tmax і знижує Cmax (до 47 %). Однак це не впливає на загальний рівень абсорбованого ламівудину (розрахованого на підставі фармакокінетичної кривої концентрація-час), тому препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Середній об'єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення -
5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв'язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину у спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Метаболізм. Вірогідність метаболічної взаємодії ламівудину є малою з огляду на низький рівень (5-10 %) печінкового метаболізму та низький рівень зв'язування з білками плазми крові.

Виведення. Cередній системний кліренс ламівудину - приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) - шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок, чи віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька через обмежений метаболізм, незначне зв'язування з білками крові та майже повне виведення ламівудину нирками у незміненому стані.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування (55-65 %) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий і знижувався, досягаючи рівня, як у дорослих (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження показали, що одноразове застосування рекомендованої добової дози ламівудину, як таблеток, так і розчину для перорального застосування, має такі ж показники AUC0-24, як і дворазове застосування - в середньому 7,1-13,7.

Клінічні характеристики

Показання

Ламівудин у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами призначений для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ламівудину або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв'язування з білками плазми крові, а також практично повне виведення його нирками у незміненому стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної ниркової секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспортування органічних катіонів, наприклад з триметопримом. Інші препарати (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином.

Препарати, що виводяться переважно шляхом активного транспортування органічних аніонів або шляхом гломерулярної фільтрації, мають малу імовірність взаємодії з ламівудином.

Зидовудин. Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному застосуванні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Альфа-інтерферон. При одночасному застосуванні з альфа-інтерфероном ламівудин не вступає з ним у фармакокінетичну взаємодію. Не спостерігалося клінічно значущих побічних взаємодій при одночасному застосуванні ламівудину з імуносупресантами (наприклад циклоспорином А), хоча спеціальних досліджень не проводили.

Триметоприм. Одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу в дозі 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) збільшує концентрацію ламівудину у плазмі крові приблизно на 40 %. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування ламівудину і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Залцитабін. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну, тому ламівудин не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Емтрицитабін. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання емтрицитабіну, тому ламівудин не рекомендується застосовувати одночасно з емтрицитабіном.

Кладрибін. Ламівудин in vitro сприяє внутрішньоклітинній проліферації кладрибіну, призводячи до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі сумісного клінічного застосування. Деякі клінічні повідомлення також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном. Тому сумісне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендовано.

Особливості застосування

Ламівудин не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи ламівудин, не зменшує ризику передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров'ю, тому вони мусять застосовувати відповідні запобіжні заходи.

У пацієнтів, які лікуються ламівудином або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу, тому дози для них слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: повідомляли про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та абакавіром, так само як і з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та диданозином у режимі дозування 1 раз на добу.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали ламівудин. Однак не до кінця встановлено, пов'язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування ламівудином слід припинити до моменту, коли діагноз панкреатиту буде виключений.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомляли про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптова втрата маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (диспное та тахіпное). Тому слід бути обережними, призначаючи ламівудин пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування ламівудином необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції: було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Часто повідомляли про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитися під клінічним та лабораторним наглядом для виявлення можливого виникнення мітохондріальних дисфункцій.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках («горб буйвола») та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози в крові спостерігаються у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує імовірність виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані про те, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де мають значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів проводиться відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, спричинивши тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Це може бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У період імунного відновлення також спостерігалося виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним - вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки: пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід керуватися відповідною інструкцією для медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та потребують медичного нагляду. У разі появи ознак погіршення стану печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти з вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту у разі припинення лікування ламівудином, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих із декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Остеонекроз: хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушень.

Ламівудин не можна застосовувати з іншими препаратами, що містять ламівудин або емприцитабін.

Кожна доза ламівудину у формі розчину орального (150 мг =3D 15 мл) містить близько 3 г сахарози, про що необхідно пам'ятати хворим на діабет.

Препарат містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, які можуть спричинити алергічні реакції, можливо, сповільненого типу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомляли про незначне минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази до народження. Клінічне значення підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний зв'язок цих проявів із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Експерти системи охорони здоров'я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1-8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, матерям, які застосовують ламівудин, не рекомендується годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-якого негативного впливу. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів ламівудину.

Спосіб застосування та дози

Лікування ламівудином призначає спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Препарат застосовувати незалежно від прийому їжі.

Дорослі та діти з масою тіла не менше 30 кг.

Рекомендованою дозою ламівудину є 300 мг (30 мл) на добу. Можна призначити 150 мг 2 рази на добу або 300 мг 1 раз на добу.

Діти віком від 3 місяців та з масою тіла до 30 кг.

Рекомендованою дозою ламівудину є 4 мг/кг маси тіла 2 рази на добу або 8 мг/кг маси тіла 1 раз на добу. Максимальна доза не повинна перевищувати 300 мг (30 мл) на добу.

Немовлята до 3 місяців.

Дані про застосування обмежені.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У хворих із помірною і тяжкою нирковою недостатністю концентрація ламівудину у плазмі крові підвищується внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшити.

Дорослі та діти з масою тіла не менше 30 кг

Діти віком від 3 місяців та з масою тіла до 30 кг

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності у корекції дози у цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв'язку з віковими змінами, наприклад зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Діти.

Застосовувати для лікування дітей віком від 3 місяців.

Передозування

Симптоми. Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримувальної терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Побічні реакції

Повідомляли про певну побічну дію під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням ламівудину як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез'ясованим, чи пов'язана побічна дія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин і харчування: гіперлактатемія, лактоацидоз, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, парестезії. Описано випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у верхній половині живота, діарея, панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ). Загострення гепатиту, що первинно діагностоване за підвищенням рівня АЛТ і виникало впродовж лікування, а також після відміни ламівудину. У більшості випадків показники з часом знижуються, дуже рідко спостерігався летальний наслідок.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканин: артралгія, підвищення рівня КФК, м'язові розлади, включаючи міалгії, судоми, рабдоміоліз.

Інші: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомляли про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або у разі довготривалої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки.

Після відкриття зберігати не більше 1 місяця.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 240 мл у банці зі скла. По 1 банці разом з шприцом місткістю 10 мл у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАМИВУДИН

(LAMIVUDINE)

Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 мл раствора содержит ламивудина 10 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, натрия цитрат, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, кислота хлористоводородная разбавленная, натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, бесцветная или светло-желтого цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудина - угнетение обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, он также активен относительно устойчивых к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.

Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина относительно угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудину устойчивых к зидовудину штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом 12 часов) составляет 1-1,9 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды удлиняет tmax и снижает Cmax (до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой концентрация-время), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения составляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения - 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2-4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Метаболизм. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала, учитывая низкий уровень (5-10 %) печёночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение. Средний системный клиренс ламивудина - приблизительно 0,32 л/кг в час, выводится он главным образом почками (> 70 %) путем активной тубулярной секреции, в незначительной мере (< 10 %) - путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненное время полувыведения из клетки (от 16 до 19 часов) в сравнении с периодом полувыведения ламивудина (5-7 часов).

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это последствием болезни почек или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая из-за ограниченного метаболизма, незначительного связывания с белками крови и почти полного выведения ламивудина почками в неизменном состоянии.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом подобна таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального применения (55-65 %) была ниже и более вариабельна у детей до 12 лет. Системный клиренс у детей до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня, как у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что одноразовое применение рекомендованной суточной дозы ламивудина как таблеток, так и раствора для перорального применения, имеет такие же показатели AUC0-24, как и двухразовое применение - в среднем 7,1-13,7.

Клинические характеристики

Показания

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками плазмы крови, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится главным образом путем активной почечной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых являються активная почечная секреция при помощи системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. Другие препараты (например ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся в основном путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют небольшую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Зидовудин. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (28 %) при одновременном применении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).

Альфа-интерферон. При одновременном применении с альфа-интерфероном ламивудин не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдались клинически значимые побочные взаимодействия при одновременном применении ламивудина с иммуносупрессантами (например циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола дозой 160 мг/ 800 мг (ко-тримоксазол) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Результаты одновременного применения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоза не изучали.

Залцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Эмтрицитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина, поэтому ламивудин не рекомендуется применять одновременно с эмтрицитабином.

Кладрибин. Ламивудин in vitro способствует внутриклеточной пролиферации кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае совместного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому совместное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Особенности применения

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, которые лечатся ламивудином или каким-либо другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекций. Поэтому необходимо тщательное наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса, поэтому дозы для них следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщали о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, также как и с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимающих ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны ли они с применением препарата или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином должно быть прекращено до момента, когда диагноз панкреатита будет исключен.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщали о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия и внезапная потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (диспноэ и тахипноэ). Поэтому следует быть осторожными при назначении ламивудина пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы риска заболевания печени. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данное время неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергся влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением для выявления возможного возникновения митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальной области («горб буйвола») и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует вероятность возникновения одного или более специфичных побочных симптомов, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные о том, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеют значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на данный момент неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, вызвав тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализированные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В период иммунного восстановления также наблюдалось возникновение аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным - они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, которым применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует руководствоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты с вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин или эмприцитабин.

Каждая доза ламивудина в форме раствора орального (150 мг =3D 15 мл) содержит около 3 г сахарозы, о чем необходимо помнить больным диабетом.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергические реакции, возможно, замедленного типа.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщали о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, которые подвергались влиянию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы до рождения. Клиническое значение повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям о применении антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме (1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, применяющим ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудина.

Способ применения и дозы

Лечение ламивудином назначает специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат применять независимо от приема пищи.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.

Рекомендуемой дозой ламивудина является 300 мг (30 мл) в сутки. Можно назначать 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки.

Дети от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг.

Рекомендуемой дозой ламивудина является 4 мг/кг массы тела 2 раза в сутки или 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Максимальная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) в сутки.

Младенцы до 3 месяцев.

Данные по применению ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью концентрация ламивудина в плазме крови повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшить.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Дети от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных данных нет, однако рекомендуется оказывать особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Дети.

Применять для лечения детей от 3 месяцев.

Передозировка

Симптомы. Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции

Сообщали об определенном побочном действии во время лечения ВИЧ-инфекции с применением ламивудина как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В большинстве случаев оставалось невыясненным, связано ли побочное действие с применением препарата, или оно является следствием самого заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлактатемия, лактоацидоз, перераспределение/ аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота этого возникновения зависит от многих факторов, включая конкретну антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). Обострение гепатита, которое первично диагностировано по повышению уровня АЛТ и возникало на протяжении лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко наблюдался летальный исход.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: артралгия, повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгии, судороги, рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, горячка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

После вскрытия хранить не более 1 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 240 мл в банке из стекла. По 1 банке вместе со шприцом вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.