Азалептол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АЗАЛЕПТОЛ

(AZALEPTOL)

Состав:

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапину 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг - однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, свитло-жовтого или свитло-жовтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру;

таблетки по 100 мг - однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с черточкой, свитло-жовтого или свитло-жовтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азалептол - это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.

Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что клозапин не индуктирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфину или амфетамину. Препарат делает только слабое блокирующее действие на допамину D1 -, D2 -, D3 - и D5- рецепторы, но проявляет высокую эффективность касательно D4- рецепторов, а также делает анти-альфа-адренергічну, антихолинергичну, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергични свойства. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и делает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективный относительно как производительной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недели после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось приблизительно в трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев - приблизительно в 60 % пациентов.

Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. Сравнительно со стандартными нейролептиками при применении клозапину значительно уменьшился риск суицидальной поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподибни побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровни пролактину, что дает возможность избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание Азалептолу после перорального приложения представляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема еды. При первом прохождении Азалептол испытывает умеренный метаболизм; биодоступность представляет 50-60 %.

Распределение

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часы(от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения представляет 1,6 литра/кг. Связывания клозапину с белками плазмы представляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм

Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформуеться. Фармакологическую активность имеет лишь один из его основных метаболитив - десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапину, но выражена значительно более слабо и менее длилась.

Выведение

Выведение клозапину имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часы(6-26 часы). После одноразовых доз 75 мг средний период полувыведения представлял 7,9 часы. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение по крайней мере 7 дни. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было выявлено в моче и калении. Приблизительно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитив с мочой и 30 % - с калом.

Линейность/нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата из 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды на сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация в плазме крови/время"(AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Невзирая на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особенной осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печенки, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применения препарата противопоказанное.

Клинические характеристики.

Показание.

Стойкая к терапии шизофрения

Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам за нижеозначенными определениями.

Резистентность к стандартным нейролептикам - это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующем дозировании и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков - это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые нежелательные эффекты неврологического характера(экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможным эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальних попыток

Азалептол показан для долговременного снижения риска рецидива суицидальной поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, которые развиваются в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами та/або появление функционально неприемлемого усиления выраженности проворных симптомов после применения нижеследующих мероприятий :

· отмена антихолинергичних препаратов, включая трициклични антидепрессанты;

· попытка уменьшить дозу допаминергичних антипаркинсоничних препаратов.

Противопоказание.

· Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;

· невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;

· токсичная или идиосинкратична гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе(за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза в результате химиотерапии, перенесенной раньше);

· агранулоцитоз в анамнезе, индуктируемый клозапином;

· нарушение функции костного мозга;

· эпилепсия, которая не поддается контролю;

· алкогольный или другие токсичные психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния;

· сосудистый коллапс та/або притеснение ЦНС любой этиологии;

· тяжелые нарушения со стороны почек или сердца(например миокардит);

· острые заболевания печенки, которые сопровождаются тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печенки, печеночная недостаточность;

· паралитическая непроходимость кишечнику;

· одновременное приложение с препаратами, которые, как известно, могут повлечь возникновение агранулоцитоза; не следует также одновременно применять депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамічні взаимодействия

Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, которые обнаруживают существенное пригничувальний влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять препарат с депо-нейролептиками длительного действия(какие имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов моноаминоксидази(МАО) на ЦНС, а также депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинив. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапину и этих веществ(в том числе метадону). Особенная осторожность нужна, когда Азалептол назначают в комбинации из бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, которое иногда может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыханию. Неизвестно, или можно предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Одновременное применение лития или других лекарственных средств, которые действуют на ЦНС, повышает риск злокачественного нейролептического синдрома.

Через возможность адитивних эффектов необходимо с особенной осторожностью применять одновременно препараты, которые имеют антихолинергичний, антигипертензивный эффекты или подавляют дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергічним свойствам Азалептол может ослаблять пресорний эффект норадреналина или других препаратов с подавляющим альфа-адренергичной действием и устранять пресорну действие адреналина.

Препарат может снижать судорожный порог, который предопределяет необходимость в коррекции дозирования противоэпилептических препаратов. Редко приходили сообщения о тяжелых эпилептических нападениях, включая первые эпизоды судорожных нападений и отдельные случаи делирия после одновременного применения препарата Азалептол и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть предопределены фармакодинамичной взаимодействием, механизм которого на сегодняшний день не установлен.

Препарат может повышать плазменные концентрации веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы(например, варфарину и дигоксину) за счет их вытеснения из плазменных белковых комплексов. При необходимости следует откорректировать дозирование веществ, которые связываются с белками.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат одновременно с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Фармакокінетичні взаимодействия

Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это возводит к минимуму риск метаболических взаимодействий в результате влияния на отдельную изоформу. Невзирая на это, необходим тщательный мониторинг уровней клозапину в плазме крови у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, которым присущая афинность к одного или нескольким из этих ферментов.

Одновременное применение веществ, которые влияют на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапину в плазме крови та/або одновременно введенных веществ.

Теоретически, клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трицикличних антидепрессантов, фенотиазинив и антиаритмичных средств класса 1с, что, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения отмеченных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не приходило сообщений о клинически значимых взаимодействиях.

Комбинация препарата Азалептол с веществами, которые влияют на активность изоферментов CYP450, может обусловить снижение или рост уровней клозапину в плазме крови :

Ингибиторы

· Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин(ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин(ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин(1A2), перазин(1A2), ципрофлоксацин(1A2) или пероральные контрацептивы(1A2, 3A4, 2C19), с высокими дозами препарата Азалептол ассоциируется с повышением уровня клозапину в плазме крови и ростом частоты нежелательных эффектов.

· Приходили сообщения о повышении уровней клозапину в плазме крови у пациентов, которые принимали препарат в комбинации из флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2; повышение до
10 разы) или с другими селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(ІЗЗС), такими как пароксетин(ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин(ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин(ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам(возможно, слабый ингибитор CYP1A2 из, возможно, самым низким среди всех ІЗЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Однако, были полученные сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопраму и клозапину. Повышение концентрации клозапину также наблюдалось у пациентов, которые принимали это лекарственное средство в комбинации из венлафаксином.

· Азольні антимикотични средства и ингибиторы протеаз являются мощными ингибиторами/индукторами CYP3A4. Можно также ожидать, что эти препараты будут вызывать клинически значимые взаимодействия из клозапином. Однако на сегодняшний день сообщения о таких взаимодействиях не приходили.

Субстраты

· Кофеин(субстрат CYP1A2) может повышать уровни клозапину в плазме крови. Уровни клозапину в плазме крови снижаются приблизительно на 50% после пяти дней без приема кофеина. Об этом следует помнить, если изменяется количество чашек кофе или чая, которые выпиваются ежедневно. Значительный рост уровней клозапину и N- десметилклозапину наблюдался после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацину. Также сообщалось о взаимодействиях из норфлоксацином и еноксацином.

Индукторы

· Лекарственные средства, которые индуктируют P450 CYP3A4(например, карбамазепин и рифампицин), могут снижать уровни клозапину в плазме крови. Прекращение одновременного приема карбамазепину приводило к росту уровней клозапину в плазме крови.

· Установлено, что одновременное применение фенитоину предопределяет снижение уровней клозапину в плазме крови, которая приводит к уменьшению эффективности ранее эффективной дозы препарата Азалептол.

· Тютюнопаління индуктирует CYP1A2. Резкий отказ от курения у рьяных курильщиков, таким образом, может привести к росту уровней клозапину в плазме крови, и к увеличению частоты нежелательных эффектов.

· Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействиях с ингибиторами протонной помпы(повышение концентраций клозапину после приема омепразолу и пантопразолу или комбинации ланзопразолу и пароксетину).

Особенности применения.

Потенциально тяжелыми нежелательными эффектами лечения препаратом Азалептол являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, который наблюдается с частотой 3 % и 0,7 % соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.

Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, в которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютной килькисти нейтрофилов. Поэтому нижеозначенные меры предосторожностей являются обязательными.

Следовательно, препарат Азалептол можно применять только пациентам с шизофренией или пациентам с психотическими расстройствами, которые развиваются в период болезни Паркинсона, пациентам, которые продемонстрировали отсутствие ответа или неадекватную реакцию на другие нейролептики или в которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты(в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков.

Препарат Азалептол также можно применять пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которым, учитывая историю болезни или текущую клиническую картину, угрожает долгосрочный риск рецидива суицидальной поведения.

Через риски, связанные с применением препарата Азалептол, его назначение возможное, если:

- пациенты на выходном уровни имеют нормальное количество лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3(3,5х109/л) и нормальную лейкоцитарную формулу и

- вычисление общего количества лейкоцитов у пациентов и, если возможно, абсолютного количества нейтрофилов(АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недели лечение и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен длиться в течение всего лечения и 4 недели после полного прекращения лечения препаратом Азалептол.

Пациентам с лекарственно индуктируемой дискразией крови в анамнезе ни в коем случае не следует назначать препарат Азалептол(см. "Противопоказание").

Врачи, которые назначают этот препарат, должны четко придерживаться рекомендаций относительно мер безопасности.

Во время проведения каждой консультации пациенту, который получает Азалептол, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особенное внимание необходимо уделить жалобам, которые касаются гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, которые присматривают за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дни до начала лечения Азалептолом необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы удостовериться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5х109/л [3500/мм3] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0х109/л [2000/мм3]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов нужно контролировать еженедельно в течение первых 18 недели, в дальнейшем - не меньше однажды на месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен длиться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Азалептол. Во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, в которых терапия Азалептолом, которая длилась свыше 18 недель, была прервана больше чем на 3 дни, но меньше чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недели. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще, чем один раз на 4 недели. Если же терапия Азалептолом была прекращена на 4 недели или больше, в течение следующих 18 недели лечение необходим еженедельный контроль, а доза препарата нужно видтитрувати повторно.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если в первые 18 недели лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5х109/л(3500/мм3) и 3,0х109/л(3000/мм3) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х109/л(2000/мм3) и 1,5х109/л(1500/мм3), анализы гематологических показателей нужно проводить по меньшей мере 2 разы на неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижаются до 3,0х109/л(3000/мм3) и 2,5х109/л(2500/мм3), абсолютное количество нейтрофилов - до 1,5х109/л(1500/мм3) и 1,0х109/л(1000/мм3).

Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов сравнительно с начальным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. "Значительное снижение" определяется как однократное снижение количества лейкоцитов до 3,0х109/литр(3000/мм3) или больше, или общее снижение до 3,0х109/л(3000/мм3) или больше в течение трех недель.

Немедленное прекращение лечения препаратом Азалептол является обязательным, если количество лейкоцитов является меньше, чем 3000/мм3(3,0х109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3(1,5х109/л) после 18 недель. В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, которые указывают на наличие инфекции. После прекращения применения препарата Азалептол анализ гематологических показателей нужно проводить к их возобновлению.

Если потом отмены препарата Азалептол наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм3(2,0х109/л) или абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм3(1,0х109/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.

Если возможно, пациента следует госпитализировать к специализированному гематологическому отделению; могут быть показаны защитная изоляция и применение GM - CSF(гранулоцитарно-макрофагального колониестимулюючего фактора) или G - CSF(гранулоцитарного колониестимулюючего фактора). Лечение колониестимулюючим фактором рекомендуется прекращать после увеличения количеству нейтрофилов до уровня, который превышает 1,0х109/л(1000/мм3).

В случае развития инфекции необходимо немедленно начать антибактериальную терапию через риск септического шока.

Пациентам, в которых применение препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН(см. выше), не следует повторно назначать этот препарат. Рекомендуется подтвердить результаты общего анализа крови, проведя это обследование два дня подряд. Однако препарат Азалептол следует отменить уже по получении результатов первого анализа крови.

Рецепты, назначенные врачом, для получения препарата Азалептол следует заметить как "ПАК"(полный анализ крови).

Препарат Азалептол необходимо отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0х109/л(3000/мм3; см. "Побочные реакции"); терапию можно обновить только после уменьшения количеству эозинофилов к значению ниже 1,0х109/л(1000/мм3).

В случае тромбоцитопении(см. "Побочные реакции") препарат Азалептол следует отменить, если количество тромбоцитов снижается ниже 50 × 109/л(50 000/мм3).

Кардиотоксичность

Начальная доза для пациентов с сердечными заболеваниями должна быть низкой(12,5 мг одноразово в первый день). Увеличивать дозу следует медленно и постепенно(см. "Способ применения и дозы"). Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями(см. "Противопоказание"). Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе следует направить на консультацию к специалисту относительно дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ(см. "Противопоказание"). Такие пациенты могут принимать препарат Азалептол, только если ожидаемая польза значительно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ к лечению.

Во время проведения лечения препаратом Азалептол может развиться ортостатическая гипотензия из/без синкопе. В редких случаях(приблизительно в 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца та/або дыхания с возможным летальным последствием. Такие реакции развиваются наймовирнише при одновременном применении бензодиазепину или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Следовательно, в начале лечения препаратом Азалептол необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении пациента, лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечение пациентов с болезнью Паркинсона.

Тахикардия, которая возникает в покое и сопровождается аритмией, одышка или симптомы сердечной недостаточности могут изредка наблюдаться в первые два месяца лечения, и очень редко - после этого(смотрите "Побочные реакции"). Если возникают эти симптомы, особенно в период повышения дозы, следует как можно быстрее провести диагностику, чтобы исключить миокардит. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в добавление к вышеуказанным симптомам, включают симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Иногда инфаркт миокарда был летальным.

Однако имеются у пациента раньше тяжелые заболевания сердца значительно усложняют оценивание причинно-следственной связи.

При подозрении на миокардит или кардиомиопатию применения препарата Азалептол нужно немедленно отменить, а пациент должен сразу обратиться к кардиологу.

Аналогичные признаки и симптомы могут также розвитися на более поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В таких случаях показанное проведение дальнейших обследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применения препарата Азалептол необходимо отменить. Пациентам, которые перенесли клозапин, - индуктируемый миокардит или кардиомиопатию, не следует возобновлять прием этого препарата.

В некоторых случаях миокардита(приблизительно 14 %) и перикардита/перикардиального потовыделения также сообщалось об эозинофилии; неизвестно, однако, или есть эозинофилия надежным предсказателем развития кардита.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапину вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение почти в 3 разы риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других нейролептиков и для других категорий пациентов. Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Эпилепсия

Препарат Азалептол может снижать судорожный порог. Пациенты, которые имеют в анамнезе эпилепсию, нуждаются тщательного мониторинга состояния на фоне терапии препаратом Азалептол, учитывая сообщение о связанных с приемом препарата судорожные нападения(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких случаях дозу следует уменьшить и, если необходимо, начать лечение противоэпилептическими средствами.

Пациентам, которые имеют в анамнезе нападения судорог, лечения следует начинать с одноразового приема
12,5 мг в первый день, а увеличение дозы должно быть медленным и осуществляться постепенно(см. "Способ применения и дозы").

Повышение температуры тела

Во время лечения препаратом Азалептол у пациентов может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38°C с пиком заболеваемости в первые три недели лечения. Это повышение температуры тела в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. В некоторых случаях оно может ассоциироваться с увеличением или с уменьшением количеству лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательным образом обследовать, чтобы исключить возможность инфекции или развитие агранулоцитоза. Причиной высокой температуры может быть развитие злокачественного нейролептического синдрома(ЗНС). Если диагностировано ЗНС, лечение препаратом Азалептол следует немедленно прекратить и начать необходимые терапевтические меры.

Препарат Азалептол может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, в результате чего растет риск тромбоэмболии; поэтому таким пациентам необходимо избегать снижения двигательной активности.

Антихолінергічні эффекты

Препарату Азалептол присущие антихолинергични свойства, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг состояния пациента необходим при увеличении предстательной железы и закритокутовой глаукомы. Вероятно, через свои антихолинергични свойства препарат Азалептол может вызывать нарушение перистальтики кишечнику разной тяжести : от запора к каловой пробке, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишок. Редко эти случаи могут быть летальными(см. "Побочные реакции").

Особенного внимания нуждаются пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие препараты, которые могут стать причиной запора(особенно препараты с антихолинергичними свойствами, например: разные нейролептики, антидепрессанты и протипаркинсонични средства), поскольку у этих пациентов возможное ухудшение состояния. Чрезвычайно важным является определение и лечение запора.

С особенной осторожностью необходимо назначать препарат одновременно с другими бензодиазепинами(или другими препаратами центрального действия; см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/ цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной запятой, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи из Азалептолом, хотя в большинстве пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме потом отмены Азалептолу. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азалептолу на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был раньше, не исследовалась. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют антипсихотические средства атипизма, следует тщательным образом контролировать уровень глюкозы у пациентов с факторами риска возникновения сахарного диабета(такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. У пациентов, которые применяют Азалептол и в которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, возможное нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях удается нормализовать уровень глюкозы в крови потом отмены атипичных нейролептиков; в иных случаях гипергликемия требует дальнейшего лечения даже после прекращения приема нейролептиков.

Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азалептолу.

Дисліпідемія

Нежелательные явления, связанные с изменением массы тела, наблюдались у пациентов, которые получали атипичные антипсихотические средства, в том числе Азалептол. Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается в случае применения препарата Азалептол. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.

Особенные группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печенки стабильного хода могут получать Азалептол, но нуждаются регулярного исследования показателей функции печенки в процессе терапии. У пациентов, в которых во время лечения препаратом Азалептол развиваются симптомы возможного нарушения функции печенки, такие как тошнота, блюет та/або анорексия, нужно провести исследование функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым или если развиваются симптомы желтухи, лечения препаратом Азалептол следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Азалептол следует тщательным образом контролировать печеночную функцию.

Расстройства со стороны почек

Начальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести должна быть низкой(12,5 мг один раз на сутки в первый день лечения) (см. "Способ применения и дозы").

Применение пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется из самой низкой дозы препарата(см. "Способ применения и дозы").

Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированные случаи тахикардии, которая может быть стойкой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергичних эффектам препарата Азалептол, таких как задержка мочи и запор.

Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией

Даны, полученные в ходе двух больших наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, которые получают лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального следствия сравнительно с теми пациентами, которые не получают лечения. Как факторы риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания(например пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы точно оценить величину риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.

Повышенный риск летального следствия отмечался среди пациентов пожилого возраста(≥60 годы), которые страдали на связанные с деменцией психотические/поведенческие расстройства и принимали атипичные нейролептики, сравнительно с теми, кто принимал плацебо. Анализ результатов 17 плацебо-контролируемые исследования показал, что риск смертности в этой популяции пациентов был у 1,6-1,7 раза выше, чем в тех, кто принимал плацебо. Факторы риска повышенной смертности в случае применения нейролептиков включают: седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания(например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевания легких(например, пневмония с аспирацией или без нее).

Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Симптомы "эффекта рикошета" / отмены

Если есть необходимость во внезапном прекращении применения препарата(например, через развитие лейкопении), за пациентом следует тщательным образом наблюдать относительно повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергичной активности, таких как профузне потовыделение, головная боль, тошнота, блюет и диарея.

Азалептол содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдались токсичные эффекты. Клинические данные относительно применения препарата беременным женщинам отсутствуют. Контролируемые исследования при участии людей не проводились, потому безопасность препарата для беременных женщин не установлена.

При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода из другого нейролептика на Азалептол возможное возобновление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.

Нетератогенные эффекты

Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов(в том числе препарату Азалептол) в течение третьего триместру беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы та/або симптомы отмены препарата. Сообщалось о случаях возбуждения, необычном повышении или снижении мышечного тонуса, тремору, сонливости, расстройств со стороны дыхания или расстройств питания. Эти осложнения могут отличаться за тяжестью; в некоторых случаях симптомы проходят сами, в иных случаях новорожденные нуждаются лечения в отделении интенсивной терапии и удлинения срока госпитализации.

Нейролептики, в том числе препарат Азалептол, не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Если во время беременности необходимо прекратить лечение препаратом, не следует резко отменять препарат.

Кормление груддю

Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, которые получают лечение препаратом Азалептол, не должны кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Азалептол влияет на скорость реакций пациента и его способность руководить транспортными средствами или работать с инструментами или механизмами.

Препарат Азалептол делает седативное действие и может снижать судорожный порог. Поэтому пациентам следует воздерживаться от таких действий, как управление транспортными средствами или пользование механизмами, особенно в течение первых недель лечения.

Способ применения и дозы.

Дозы препарата подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо лишь тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов представляет ≥ 3500/мм3(3,5 x 109/л), а абсолютное количество нейтрофилов(АКН) ≥ 2000/мм3(2,0 x 109/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, которые вступают в фармакодинамичну и фармакокинетичну взаимодействую с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепини или селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину.

Рекомендовано нижеозначенное дозирование.

Стойкая к терапии шизофрения

Начальная доза

В 1-й день назначают 12,5 мг(половина таблетки 25 мг) 1 или 2 разы, та1 или 2 таблетки 25 мг на
2-й день. При условии доброй переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого в случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами 2 разы на неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

В большинстве пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300-450 мг/сутки, которые следует распределить на несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие могут требовать до 600 мг/сутки.

Общую суточную дозу можно распределить на неравные дозы, наибольшую из них нужно принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут быть нужны высшие дозы; в таких случаях целесообразным является постепенное увеличение дозы(то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) к достижению 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций(в частности пароксизмов) возможно при дозах, которые превышают 450 мг/сутки.

Підтримуюча доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью низших доз препарата. Для этого рекомендовано постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения препаратом Азалептол рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата(например, через лейкопению) следует пристально наблюдать за пациентом через возможное обострение психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергичним рикошетным эффектом(например, усиленное потовыделение, головная боль, тошнота, блюет и диарея).

Возобновление терапии

Если после последнего приема препарата Азалептол миновало больше 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг(половина 25 мг таблетки) 2 или 2 разы в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для начального лечения. Однако если у больного в начальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но потом дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход из предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол

Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, если возможно, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не раньше чем через 24 часов после полного прекращения приема другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальних попыток

Рекомендации из дозирования и способа применения такие же, как и при лечении стойкой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки(половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 разы на неделю до 50 мг - дозы, которую следует достигать до конца 2-й недели. Общую суточную дозу следует преимущественно принимать одноразово вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, представляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг/сутки не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг на неделю.

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутывание сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Когда полная ремиссия психотической симптоматики длится в течение по крайней мере 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на проворном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азалептолу можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделя до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или за два приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю(лучше - за 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитозу. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро возобновиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата(в 1-й день - 12,5 мг одноразово) с дальнейшим повышением дозы не более чем на 25 мг на сутки.

Применение пациентам с серцево-судиними нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата(в 1-й день - 12,5 мг 1 раз в сутки) с дальнейшим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза препарата должна представлять в 1-й день - 12,5 мг 1 раз в сутки с дальнейшим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пацієтам с печеночной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и регулярно мониторувати показатели функции печенки.

Деть.

Безопасность и эффективность лечения препаратом Азалептол для детей не установлены, потому препарат не следует применять детям.

Передозировка.

Тяжелая передозировка, случайная или осуществленная с суицидальними намерениями, представляет серьезную опасность для пациента.

Известно, что в случае острой умышленной или случайной передозировки препаратом Азалептол смертность представляет приблизительно 12 %. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, которые превышают 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной приемом свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно в тех, кто раньше не применял Азалептол, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, которые угрожали жизни, и в одном случае - к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или запятой, но без летального следствия.

Симптомы.

Сонливость, летаргия, запятая, арефлексия, спутывание сознания, галлюцинации, возбуждения, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышения рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, притеснение или нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.

Лечение.

Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические мероприятия: немедленное и повторное промывание желудка та/або дальнейшее введение активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторна интенсивная терапия(ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ или гемодиализ при наличии олигурии или анурии(хотя это существенно не ускорит скорость выведения через высокое связывание препарата с белками).

При антихолинергичному эффекте применяют парасимпатомиметични агенты физостигмину(проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.

При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказанные.

При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие симпатомиметики беты противопоказаны(возможное увеличение вазодилатации).

В случае судорог применяют диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Через возможность развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать в течение по меньшей мере
5 дни.

Побочные реакции.

По большей части профиль нежелательных явлений при применении клозапину является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Через этот риск назначение препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психозу, который наблюдается в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, которые получают клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных нежелательных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, лейкопения.

Нечасто: агранулоцитоз.

Редко: лимфопения.

Очень редко: тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.

Гранулоцитопения та/або агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептолом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит потом отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза(приблизительно 70 %) наблюдаются в течение первых 18 недели терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептолу. Для того нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Могут возникать лейкоцитоз та/або эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.

Нарушение обмена веществ

Часто - очень часто: увеличение массы тела(4 - 31 %), которое может быть существенным.

Редко: нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета.

Очень редко: тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная запятая, даже у тех пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушение психики

Часто: дизартрия.

Нечасто: дисфемия.

Редко: обеспокоенность, возбуждение.

Очень редко: обсесивно-компульсивні расстройства.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость и седативный эффект(39 - 46 %), головокружение(19 - 27 %).

Часто: головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические нападения, судороги, миоклонични посмикування.

Редко: спутывание сознания, делирий.

Азалептол может вызывать изменения показателей ЕEГ, включая комплексы спайка и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонични судороги или генерализованы нападения. С большей достоверностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и в случае необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепину через его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным следствием. Назначая других противосудорожные препараты, следует рассмотреть возможность фармакокинетичной взаимодействия. Экстрапирамидные симптомы являются легче и наблюдаются реже, чем после применения традиционных нейролептиков. Острая дистония не подтверждена как нежелательный эффект терапии препаратом Азалептол.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, которые получали лечение препаратом вместе с другими нейролептиками. При приеме Азалептолу ослаблялись симптомы поздней дискинезии, которые развивались на фоне приема других нейролептиков.

Нечасто приходили сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, которые получали монотерапию препаратом Азалептол или принимали этот препарат в комбинации с литием или другими препаратами центрального действия. В таких случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома являются ригидность, гипертермия, изменения со стороны психики и лабильность вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения

Часто: затмение зрения.

Со стороны сердца

Очень часто: тахикардия(особенно в первые недели лечения препаратом Азалептол; 25 %).

Очень редко: остановка сердца.

Часто могут наблюдаться изменения ЭКГ(снижение сегмента ST, приглаживание и инверсия Т-хвилі, нарушения проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите(с перикардиальным потовыделением или без такого), кардиомиопатии и миокардите(с эозинофилией или без такого); некоторые из которых оказались летальными. Клинические симптомы могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Поэтому следует иметь в виду диагноз миокардита у пациентов, которые принимают препарат Азалептол, и в которых в состоянии спокойствия развилась тахикардия, которая сопровождается аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; если диагноз подтверждается, лечение препаратом следует прекратить.

Очень редко приходят сообщения о случаях кардиомиопатии. Если диагностирована кардиомиопатия, препарат Азалептол необходимо отменить.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе.

Редко: тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, которые сопровождались некрозом органов(например, кишечника); коллапс кровообращения в результате выраженной артериальной гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально тяжелыми последствиями остановки сердца или дыхания.

Частота и степень тяжести гипотензии зависит от скорости и количества повышенной дозы.

Со стороны дыхательной системы

Редко: аспирация еды(попадание в дыхательные пути) при глотании(в результате дисфагии).

Очень редко: притеснение или остановки дыхания. Сообщалось о пневмонии и инфекциях нижних дыхательных путей, с возможным летальным последствием, на фоне лечения препаратом Азалептол.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: запор(14 - 25 %), гиперсаливация(31 - 48 %).

Часто: тошнота, блюет, анорексия, сухость в рту.

Редко: дисфагия.

Очень редко: увеличение слюнной железы, непроходимость кишечнику, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала.

Со стороны печенки, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Часто: повышение печеночных ферментов.

Редко: гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.

Очень редко: фульминантний некроз печенки.

В случае, если развивается желтуха, применение препарата следует прекратить.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи, задержка мочи.

Очень редко: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Очень редко: приапизм, импотенция, изменения эякуляции, дисменорея.

Общие нарушения

Часто: уставшая, повышение температуры тела, нарушения регуляции потовыделения и температуры тела.

Лабораторные показатели

Редко: повышение уровня креатинфосфокинази.

Очень редко: гипонатриемия.

Очень редко приходили сообщения о желудочковой тахикардии, остановке сердца и удлинении интервала QT, что могли ассоциироваться с желудочковой тахикардией "пируетного" типа; в этих случаях невозможно сделать окончательные выводы о наличии причинно-следственной связи с применением этого лекарственного средства.

Летальные случаи при лечении

Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, которые применяют стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неопределенной этиологии, но также она может наступить у пациентов, которые не получают лечения.

Такие случаи внезапной смерти имели место и среди пациентов, которые принимали препарат, даже среди пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах препарата на сердечно-сосудистую систему(изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия, миокардит).

Перечень нежелательных побочных эффектов на основе спонтанных сообщений, полученных в писляреестрацийний период(частота неизвестна)

Со стороны иммунной системы

Отек Квінке, лейкоцитокластичний васкулит

Нарушение обмена веществ

Псевдофеохромоцитома

Со стороны нервной системы

Холінергічний синдром; изменения ЕЕГ, плевротонус(синдром "Пизанской башни").

Со стороны сердца

Инфаркт миокарда, который может приводить к летальному следствию; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея; дискомфорт в животі/печія/диспепсія, колит.

Со стороны печенки, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печенки; нарушение функций печенки, которая ассоциируется с опасными для жизни последствиями, такими как печеночная недостаточность, необходимость трансплантации печенки и даже смерть.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нарушение пигментации

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечная слабость, мышечные спазмы, миальгия, системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Ретроградная эякуляция.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 5 блистеры в пачке из картона.

По 50 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель

ПрАТ "Технолог".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Стара прорезная, дом 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЗАЛЕПТОЛ

(AZALEPTOL)

Состав

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг − однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру;

таблетки по 100 мг − однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошенные, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азалептол - это антипсихотическое средство, которое отличается вот классических антипсихотических препаратов.

Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1 -, D2 -, D3 - и D5 - рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D4- рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Вон также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности в пациентов с шизофренией, резистентных к лечению вторыми лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно в третьей части пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев − примерно в 60 % пациентов.

Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении клозапина значительно снизился риск суицидального поведения в пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие вот стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или свиты не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание Азалептола после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят вот приема пищи. При первом прохождении Азалептол подвергается умеренному метаболизму; биодоступность составляет 50-60 %.

Распределение

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа(вот 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет
1,6 литра/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет свиты 95 %.

Биотрансформация/метаболизм

Перед выведением клозапин свиты полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из эго основных метаболитов − десметил-клозапин. Эго действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов
( 6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было обнаружено в моче и кале. Примерно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочей и 30 % - с калом.

Линейность/нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг к
75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдалось линейное дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация в плазме крови/время"(AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

Клинические характеристики

Показания

Устойчивая к терапии шизофрения

Азалептол следует назначат только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам по нижеуказанным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам − это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков − это состояние, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера(экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азалептол показан для длительного снижения черточка рецидива суицидального поведения в пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого черточка на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после принятия следующих мэр:

- отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;

- попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к клозапину или к дорогому второму компоненту препарата;

- невозможность регулярно контролировать показатели крови в пациента;

- токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе(за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);

- агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;

- нарушение функции костного мозга;

- эпилепсия, не поддающаяся контролю;

- алкогольный или другие токсические психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния;

- сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;

- тяжелые нарушения со стороны почек или сердца(например миокардит);

- острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

- паралитическая непроходимость кишечника;

- одновременное применение с препаратами, которые, как известно, могут вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с депо-нейролептиками.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять препарат с депо-нейролептиками длительного действия(которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО на ЦНС, а также депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапина и этих веществ(в том числе метадона). Особая осторожность нужна, когда Азалептол назначают в сочетании с бензодиазепинами или вторыми психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который иногда может быть тяжелым и приводит к остановке сердца или дыхания. Неизвестно, можно предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Одновременное применение лития или вторых лекарственных средств, действующих на ЦНС, повышает риск злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослабят пресорный эффект норадреналина или вторых препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Препарат может снижать судорожный порог, что вызывает необходимость в коррекции дозы противоэпилептических препаратов. Редко поступали сообщения о тяжелых эпилептических припадках, включая первые эпизоды судорожных припадков и отдельные случаи делирия после одновременного применения препарата Азалептол и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого на сегодняшний день не установлен.

Препарат может повышать плазменные концентрации веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы(например, варфарина и дигоксина) за счет их вытеснения с плазменных белковых комплексов. При необходимости следует откорректировать дозу веществ, которые связываются с белками.

Рекомендуется с осторожностью назначат препарат одновременно с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Фармакокинетические взаимодействия
Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий в результате воздействия на отдельную изоформу. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг уровня клозапина в плазме крови в пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обладающих сродством к одному или нескольким из этих ферментов.

Одновременное применение веществ, влияющих на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапина в плазме крови и/или одновременно введенных веществ.
Теоретически, клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств класса 1с, которые, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения указанных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не поступало сообщений о клинически значимых взаимодействиях.

Комбинация препарата Азалептол с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, может вызвать снижение или рост уровней клозапина в плазме крови:

Ингибиторы

· Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин(ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин(ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин(1A2), перазин(1A2), ципрофлоксацин(1A2) или пероральные контрацептивы(1A2, 3A4, 2C19 ), с высокими дозами препарата Азалептол ассоциируется с повышением уровня клозапина в плазме крови и ростом частоты нежелательных эффектов.

· Поступали сообщения о повышении уровней клозапина в плазме крови в пациентов, принимавших препарат в комбинации с флувоксамином(ингибитор CYP3A4 и CYP1A2, повышение до 10 раз) или со вторыми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина(ИОЗС), такими как пароксетин(ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин(ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин(ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам(возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с, возможно, самым низким среди всех ИОЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Однако, были получены сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышение концентрации клозапина также наблюдалось в пациентов, принимавших этот препарат в комбинации с венлафаксином.

· Азольные антимикотические средства и ингибиторы протеаз являются мощными ингибиторами / индукторами CYP3A4. Можно ожидать, что эти препараты будут приводит клинически значимым взаимодействиям с клозапином. Однако на сегодняшний день сообщений о таких взаимодействиях не поступали.

Субстраты

· Кофеин(субстрат CYP1A2) может повышать уровень клозапина в плазме крови. Уровни клозапина в плазме крови снижаются примерно на 50 % после пяти дней без приема кофеина. Об этом следует помнить, если меняется количество чашек кофе или чая, которые выпиваются ежедневно. Значительный рост уровней клозапина и N- десметилклозапина наблюдалось после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацина. Также сообщалось о взаимодействии с норфлоксацином и эноксацином.

Индукторы

· Лекарственные средства, которые индуцируют P450 CYP3A4(например, карбамазепин и рифампицин), могут снижать уровень клозапина в плазме крови. Прекращение одновременного приема карбамазепина приводило к росту уровней клозапина в плазме крови.

· Установлено, что одновременное применение фенитоина приводит к снижению уровней клозапина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффективности ранее эффективной дозы препарата Азалептол.

· Табакокуурение индуцирует CYP1A2. Резкий отказ вот курения в заядлых курильщиков, таким образом, может привести к росту уровней клозапина в плазме крови, и к увеличению частоты нежелательных эффектов.

· Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы(повышение концентраций клозапина после приема омепразола и пантопразола или комбинации ланзопразола и пароксетина).

Особенности применения

Потенциально тяжелыми побочными эффектами лечения препаратом Азалептол является гранулоцитопения и агранулоцитоз, что наблюдается с частотой 3 % и 0,7 % соответственно. Агранулоцитоз может представят угрозу для жизни.

Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности в пациентов, в которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными.

Поэтому препарат Азалептол можно применять только пациентам с шизофренией или пациентам с психотическими расстройствами, которые развиваются в период болезни Паркинсона, пациентам, которые продемонстрировали отсутствие ответа или неадекватную реакцию на другие нейролептики или в которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты(в частности поздняя дискинезия) при приеме вторых нейролептиков.

Препарат Азалептол можно применять пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которым, учитывая историю болезни или текущую клиническую картину, грозит долгосрочный риск рецидива суицидального поведения.

Из-за рисков, связанных с применением препарата Азалептол, эго назначение возможно, если:

- пациенты на исходном уровне имеют нормальное количество лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500 / мм 3 (3,5х109 / л) и нормальную лейкоцитарную формулу и

- вычисления общего количества лейкоцитов в пациентов и, если возможно, абсолютного количества нейтрофилов(АКН) можно проводит еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и 4 недели после полного прекращения лечения препаратом Азалептол.

Пациентам с лекарственно индуцированной дискразией крови в анамнезе ни в коем случае не следует назначат препарат Азалептол(см. "Противопоказания").

Врачи, которые назначают этот препарат, должны четко придерживаться рекомендаций по мэрам безопасности.

Во время проведения каждой консультации пациенту, который получает Азалептол, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачем в случае, если в пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также вторым признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления каких-либо из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

За 10 дней к началу лечения Азалептолjv необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5х109/л [3500/мм3] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0х109/л [2000/мм3]). количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов нужно контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем - не реже одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Азалептол. во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или вторых гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови .

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, в которых терапия Азалептолом, длившаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей вот нормы, последующий контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапию Азалептолом было приостановлено на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно оттитровать повторно.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

Если в первые 18 недель лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5х109/л
( 3500/мм3) и 3,0х109/л(3000/мм3) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х109/л(2000/мм3) и 1,5х109/л(1500/мм3), анализы гематологических показателей нужно проводит минимум 2 раза в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижается до 3,0х109/л(3000/мм3) и 2,5х109/л(2500/мм3), абсолютное количество нейтрофилов - до 1,5х109/л(1500/мм3) и 1,0х109/л(1000/мм3).

Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. "Значительное снижение" определяется как однократное снижение количества лейкоцитов в 3,0х109/л(3000/мм3) или более, или общее снижение до 3,0х109/л
( 3000/мм3) или более в течение трех недель.

Немедленное прекращение лечения препаратомАзалептол является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3(3,0х109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3(1,5х109/л) после
18 недель. В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитивать ежедневно, а пациенты должны находится под тщательным наблюдением по развитию гриппоподобных симптомов или вторых симптомов, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата Азалептол анализ гематологических показателей нужно проводит к их восстановления.

Если после отмены препарата Азалептол наблюдается снижение количества лейкоцитов к уровня нижет 2000/мм3(2,0х109/л) или абсолютного числа нейтрофилов нижет 1000/мм3
( 1,0х109/л), лечение необходимо проводит под руководством опытного гематолога.

Если возможно, пациента следует госпитализировать в специализированное гематологическое отделение; могут быть показаны защитная изоляция и применение GM - CSF(гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора) или G - CSF(гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Лечение колониестимулирующиим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов к уровня, превышающего 1,0х109/л(1000/мм3).

В случае развития инфекции необходимо немедленно начать антибактериальную терапию из-за черточка септического шока.

Пациентам, в которых применение препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН(см. выше), не следует повторно назначат этот препарат. Рекомендуется подтвердить результаты общего анализа крови, проводя это обследование два дня подряд. Однако препарат Азалептол следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.

Рецепты, назначенные врачем, для получения препарата Азалептол следует пометить как "ПАК"(полный анализ крови).

Препарат Азалептол необходимо отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0х109/л
( 3000/мм3; см. "Побочные реакции"); терапию можно возобновить только после уменьшения количества эозинофилов к значения нижет 1,0х109/л(1000/мм3).

В случае тромбоцитопении(см. "Побочные реакции") препарат Азалептол следует отменить, если количество тромбоцитов снижается нижет 50×109/л(50000/мм3).

Кардиотоксичность

Начальная доза для пациентов с сердечными заболеваниями должна быть низкой(12,5 мг однократно в первый день). Увеличивать дозу следует медленно и постепенно(см. "Способ применения и дозы"). Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно- сосудистыми заболеваниями
( см. "Противопоказания"). Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе следует направит на консультацию к специалисту по дальнейшего обследования, которое должно включат ЭКГ
( см. "Противопоказания"). Такие пациенты могут принимать препарат Азалептол, только если ожидаемая польза значительно превышает черточки. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ к лечения.

При проведении лечения препаратом Азалептол может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях(примерно в 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном применении бензодиазепина или дорогого второго психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Таким образом, в начале лечения препаратом Азалептол необходимо проводит тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо проводит в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Тахикардия, возникающая в покое и сопровождающаяся аритмией, одышка или симптомы сердечной недостаточности могут изредка наблюдаться в первые два месяца лечения, и очень редко - после этого(смотрите "Побочные реакции"). Если возникают эти симптомы, особенно в период повышения дозы, следует как можно скорее провести диагностику, чтобы исключить миокардит. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Иногда инфаркт миокарда был летальным.

Однако имеющиеся в пациента ранее тяжелые заболевания сердца значительно усложняют оценки причинно-следственной связи.

При подозрении на миокардит или кардиомиопати. применениt препарата Азалептол нужно немедленно отменить, а пациент должен сразу обратиться к кардиологу.

Аналогичные признаки и симптомы могут также развиться на более поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В таких случаях показано проведение дальнейших исследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение препарата Азалептол необходимо отменить. Пациентам, перенесшим клозапин- индуцированный миокардит или кардиомиопатию, не следует возобновлять прием этого препарата.

В некоторых случаях миокардита(примерно 14 %) и перикардита/перикардиального выпота также сообщалось об эозинофилия; неизвестно, однако, является эозинофилия надежным предсказателем развития кардита.

Удлинение интервала QT

Как и при применении вторых антипсихотических препаратов, рекомендуется проявят осторожность при применении препарата в пациентов с известными сердечно- сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинение интервала QT.

Как и при применении вторых антипсихотических препаратов, рекомендуется проявят осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение свиты в 3 раза черточка возникновения цереброваскулярных нежелательных представлен наблюдалось при применении некоторых атипичных нейролептиков в пациентов с деменцией. Механизм возникновения этих представлен неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения вторых нейролептиков и для вторых категорий пациентов. Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами черточка развития инсульта.

Эпилепсия

Препарат Азалептол может снижать судорожный порог. Пациенты, имеющие в анамнезе эпилепсию, нуждаются в тщательном мониторинге состояния на фоне терапии препаратом Азалептол, учитывая сообщения о связанных с приемом препарата судорожных припадков(см. "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких случаях дозу следует уменьшить и, если необходимо, начать лечение противоэпилептическими средствами.
Пациентам, имеющим в анамнезе приступы судорог, лечение следует начинать с однократного приема 12,5 мг в первый день, а увеличение дозы должно быть медленным и осуществляться постепенно(см. "Способ применения и дозы").

Повышение температуры тела

Во время лечения препаратом Азалептол в пациентов может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38 °C с пиком заболеваемости в первые три недели лечения. Это повышение температуры тела в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. В некоторых случаях оный может ассоциироваться с увеличением или с уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции или развития агранулоцитоза. Причиной высокой температуры может быть развитие злокачественного нейролептического синдрома(ЗНС). Если диагностировано ЗНС, лечение препаратом Азалептол следует немедленно прекратить и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Препарат Азалептол может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, в результате чего возрастает риск тромбоэмболии; поэтому таким пациентам необходимо избегать снижения двигательной активности.

Антихолинергические эффекты

Препарату Азалептол присущи антихолинергические свойства, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг состояния пациента необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств препарат Азалептол может вызвать нарушение перистальтики кишечника различной тяжести: вот запора к каловой пробке, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными(см. "Побочные реакции").

Особого внимания требуют пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие препараты, которые могут пол причиной запора(особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например: различные нейролептики, антидепрессанты и противопаркинсонические средства), поскольку в этих пациентов возможно ухудшение состояния. Чрезвычайно важным является определение и лечения запора.

С особой осторожностью следует назначат препарат одновременно со вторыми бензодиазепинами(или вторыми препаратами центрального действия, см. "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно- сосудистых/ цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включат гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия
Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, иногда приводившие к кетоацидоза или гиперосмолярной коме, даже в пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемию или сахарный диабета. Не было установлено причинной связи с Азалептолом, хотя в большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азалептола. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азалептола на метаболизм глюкозы в пациентов с сахарным диабетом, который был раньше, не исследовалось. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в пациентов с факторами черточка возникновения сахарного диабета(такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводит тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. В пациентов, которые применяют Азалептол и в которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, возможно нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях удается нормализовать уровень глюкозы в крови после отмены атипичных нейролептиков; во вторых случаях гипергликемия требует дальнейшего лечения даже после прекращения приема нейролептиков.

Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены Азалептола.

Дислипидемия
Нежелательные явления, связанные с изменением массы тела, наблюдались в пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Азалептол. Рекомендовано проводит клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении препарата Азалептол. Рекомендовано проводит клинический мониторинг массы тела.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азалептол, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. В пациентов, в которых во время лечения препаратом Азалептол развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, нужно провести исследования функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значащийся является клинически значимым или если развиваются симптомы желтухи, лечения препаратом Азалептол следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Азалептол следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Со стороны почек

Начальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести должна быть низкой(12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения) (см. "Способ применения и дозы").

Применение пациентам в возрасте вот 60 течение

Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы препарата(см. "Способ применения и дозы").

Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте вот 60 течение, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Азалептол, таких как задержание мочи и запор.

Пациенты в возрасте вот 60 течение с деменцией

Данные, полученные в ходе двух больших наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с темы пациентами, которые не получают лечения. В качестве факторов черточка в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания(например пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы точно оценить величину черточка; причина повышенного черточка остается на сегодня неизвестной.

Повышенный риск летального исхода отмечался среди пациентов пожилого возраста(≥60 течение), страдающих на связанные с деменцией психотические/поведенческие расстройства и принимали атипичные нейролептики, по сравнению с темы, кто принимал плацебо. Анализ результатов
17 плацебо- контролируемых исследований показал, что риск смертности в этой популяции пациентов был в 1,6-1,7 раза выше, чем в тех, кто принимал плацебо. Факторы черточка повышенной смертности при применении нейролептиков включают: седативный эффект, сердечно- сосудистые заболевания(например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевания легких(например, пневмония с аспирацией или без нее).

Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, в пациентов в возрасте вот 60 течение.

Симптомы "Эффекта рикошета"/отмены

Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата(например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать по поводу повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея .

Азалептол содержит лактозы моногидрат . Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы - галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты. Клинические данные по применению препарата беременным женщинам отсутствуют. Контролируемые исследования с участием людей не проводились, поэтому безопасность препарата для беременных женщин не установлена.
При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначат только в случае, когда ожидаемая польза вот лечения превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода со второго нейролептика на Азалептол возможно восстановление нормальной менструальной функции. Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.

Нетератогенни эффекты

Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов(в том числе препарата Азалептол) в течение третьего триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата. Сообщалось о случаях возбуждения, необычного повышения или снижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Эти осложнения могут отличаться по тяжести; в некоторых случаях симптомы проходят сами, во вторых случаях новорожденные нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии и продления срока госпитализации.
Нейролептики, в том числе препарат Азалептол, не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Если во время беременности необходимо прекратить лечение препаратом, не следует резко отменять препарат.

Кормление грудью

Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, которые получают лечения Азалептол, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Препарат Азалептол влияет на скорость реакции пациента и эго способность управлять транспортными средствами или работать с инструментами или механизмами.

Препарат Азалептол оказывает седативное действие и может снижать судорожный порог. Поэтому пациентам следует воздерживаться вот таких действий, как управление транспортными средствами или пользования механизмами, особенно в первые недели лечения.

Способ применения и дозы

Дозы препарата подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо только тогда, когда в пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм3(3,5 x 109/л), а абсолютное количество нейтрофилов(АКН) ≥ 2000/мм3(2,0 x 109/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значащийся.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано следующее дозирование.

Устойчива к терапии шизофрения

Начальная доза

В 1-й день назначат 12,5 мг(половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг на
2-й день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг/сутки к достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

В большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе
300-450 мг/сутки, которую следует разделить на несколько приемов. В некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг/сутки.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них нужно принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы(т.е. прирост дозы не должен превышать 100 мг) к достижения 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций(в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводит в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения Азалептолом рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата(например, через лейкопению) следует внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет- эффектом(например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Восстановление терапии

Если после последнего приема препарата Азалептол прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг(половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хороший, повышение дозы к достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для первоначального лечения. Однако если в больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол

Как правило, Азалептол не следует назначат в комбинации со вторыми нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение вторым нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема второго нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способа применению такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки(половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза за неделю до 50 мг − дозы, которую следует достигать к концу 2-ой недели. Общую суточную дозу следует преимущественно принимать однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет вот 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение не менее одной недели в дозе 50 мг/сутки не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней мере 2 недели, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидива психотических симптомов, дозу Азалептола можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделя к максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше − за
2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро восстановиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата(в 1-й день − 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно- сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата(в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациетны с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения Азалептолом для детей не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Передозировка

Тяжелае передозировка, случайная или совершенная с суицидальными намерениями, представляет серьезную опасность для пациента.

Известно, что в случае острой умышленной или случайной передозировки препаратом Азалептол смертность составляет примерно 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако в нескольких взрослых пациентов, преимущественно в тех, кто ранее не применял Азалептол, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае - к смерти. В детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативного эффекта или коме, но без летального исхода.

Симптомы.

Сонливость, летаргия, запятая, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги повышенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.

Леченпие.

Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ врядли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия(ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ или гемодиализ при наличии олигурии или анурии(хотя это существенно не ускорит скорость вывода из-за высокой связывания препарата с белками).

При антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметични агенты физостигмина(проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.
При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости вот симптомов хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие симпатомиметики беты противопоказаны(возможно увеличение вазодилатации).

У случае судорог применяют диазепам или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможности развития задержания реакций за пациентом следует наблюдать в течение не менее
5 дней.

Побочные реакции

В основном профиль нежелательных представлен при применении клозапина является предсказуемым благодаря эго фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого черточка назначения препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению вторыми лекарственными средствами, и психоза, что наблюдается при терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, которые получают клозапин, врач должен знать о два редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, лейкопения.

Нечасто: агранулоцитоз.

Редко: лимфопения.

Очень редко : тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептолом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, вон может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза(около 70 %) наблюдаются в течение первых 18 недель терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептола. Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.

Нарушение обмена веществ

Часто - очень часто: увеличение массы тела(4-31 %), что может быть существенным.

Редко: нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже в тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемию или сахарный диабет.

Очень редко : тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная запятая, даже в тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемию или сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики

Часто: дизартрия.

Нечасто: дисфемия.

Редко: беспокойство, возбуждение.

Очень редко : обсессивно- компульсивные расстройства.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость и седативный эффект(39-46 %), головокружение(19-27 %).

Часто: головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания.

Редко: спутанность сознания, делирий.

Азалептол может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости вот дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и в пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначит противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина через эго потенциал подавят функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. Назначая другие противосудорожные препараты, следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Экстрапирамидные симптомы являются легкими и наблюдаются реже, чем после применения традиционных нейролептиков. Острая дистония не подтверждена как нежелательный эффект терапии препаратом Азалептол.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии в пациентов, получавших лечение препаратом вместе со вторыми нейролептиками. При приеме Азалептола ослаблялись симптомы поздней дискинезии, развивались на фоне приема вторых нейролептиков.

Нечасто поступали сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме в пациентов, получавших монотерапию препаратом Азалептол или принимавших этот препарат в комбинации с литием или вторыми препаратами центрального действия. В таких случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома является ригидность, гипертермия, изменения со стороны психики и лабильность вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения.

Со стороны сердца

Очень часто: тахикардия(особенно в первые недели лечения Азалептол, 25 %).

Очень редко : остановка сердца.

Часто могут наблюдаться изменения ЭКГ(снижение сегмента ST, сглаживание и инверсия Т- волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит
( с перикардиальным выпотом или без такового), кардиомиопатию и миокардит(с эозинофилией или без такового); некоторые из которых оказались летальными. Клинические симптомы могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Поэтому следует иметь у вида диагноз миокардита в пациентов, принимающих препарат Азалептол, и в которых в состоянии покоя развилась тахикардия, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; если диагноз подтверждается, лечение следует прекратить.

Очень редко поступают сообщения о случаях кардиомиопатии. Если диагностировано кардиомиопатию, препарат Азалептол необходимо отменить.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе.

Редко: тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, сопровождавшиеся некрозом органов(например, кишечника) коллапс кровообращения вследствие выраженной артериальной гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально тяжелыми последствиями остановки сердца или дыхания.

Частота и степень тяжести гипотензии зависит вот скорости и количества повышенной дозы.

Со стороны дыхательной системы

Редко: аспирация пищи(попадание в дыхательные пути) при глотании(вследствие дисфагии).
Очень редко : угнетение или остановки дыхания. Сообщалось о пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей с возможным летальным исходом, на фоне лечения препаратом Азалептол.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: запор(14-25 %), гиперсаливация(31-48 %).

Часто: тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту.

Редко: дисфагия.

Очень редко : увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержание стула.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Часто: повышение печеночных ферментов.

Редко: гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.

Очень редко : фульминантный некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение препарата следует прекратить.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко : кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи, задержание мочи.

Очень редко : интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Очень редко : приапизм, импотенция, изменения эякуляции, дисменорея.

Общие нарушения

Часто: усталость, повышение температуры тела, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела.

Лабораторные показатели

Редко: повышение уровня КФК.

Очень редко : гипонатриемия.

Очень редко поступали сообщения о желудочковой тахикардии, остановке сердца и удлинении интервала QT, что могли ассоциироваться с желудочковой тахикардией "пируэтного" типа; в этих случаях невозможно сделать окончательные выводы о наличии причинно-следственной связи с применением этого препарата.

Летальные случаи при лечении

Известно, что в пациентов с психическими заболеваниями, которые применяют стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неопределенной этиологии, но также оная может наступит в пациентов, не получающих лечения.

Такие случаи внезапной смерти имели место и среди пациентов, принимавших препарат, даже среди пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах препарата на сердечно-сосудистую систему(изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия, миокардит).

Противоречат нежелательных побочных эффектов на основе спонтанных сообщений, полученных в послерегистрационный период(частота неизвестна)

Со стороны иммунной системы

Отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит

Нарушение обмена веществ

Псевдофеохромоцитома
Со стороны нервной системы

Холинергический синдром изменения ЭЭГ, плевротонус(синдром "Пизанской башни").

Со стороны сердца

Инфаркт миокарда, что может приводит к летальному исходу; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея дискомфорт в животе/изжога/диспепсия, колит.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Печеночный стеатоз; печеночный некроз гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функции печени, что ассоциируется с опасными для жизни последствиями, такими как печеночная недостаточность, необходимость трансплантации печени и даже смерть.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нарушение пигментации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечная слабость, мышечные спазмы, миалгия, системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Ретроградная эякуляция.

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 5 блистеров в пачке из картона.

По 50 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЧАО "Технолог".

Месторасположение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., огород Умань, улица Старая прорезная, дом 8.